免疫检查点抗体副作用所引发的思考(免疫治疗的副作用有吗？)

免疫检查点抗体副作用所引发的思考

2016年08月18日讯 免疫检查点抑制剂药物的成功上市，改变了实体瘤治疗的格局，展现出了巨大的前景。殊不知，免疫检查点抑制剂药物伴随的副作用会引发一系列问题。下面将为您梳理一下免疫检查点抗体治疗毒性作用与肿瘤治疗的错综复杂关系。

自从治疗转移性黑色素瘤的抗CTLA-4单抗药物ipilimumab被批准上市后，其他一系列药物，尤其是靶向PD-1/PD-L1通路，在治疗不同类型的肿瘤中均显示出较好的临床效果。此类药物可以重新激活免疫系统，但同时会导致新的免疫毒性作用，即免疫相关的副作用（irAEs）。irAEs涉及许多器官组织，处理方法完全不同于其他细胞毒性药物，irAEs需要肾上腺皮质素或者肿瘤坏死因子TNFα抗体等免疫抑制剂处理。

这些副作用的出现也引发了几个关键问题的思考。

药物剂量和irAEs的相关性：目前有三项试验研究了irAEs与ipilimumab剂量的关系。在3-10mg/kg时，irAEs发生的风险率与剂量无显着关系；针对PD-1/PD-L1的抗体药，目前仅有一项研究，采用不同剂量的pembrolizumab治疗非小细胞肺癌时，与irAEs的发生没有明显的相关。

irAEs与疗效的相关性：目前采用ipilimumab治疗黑色素瘤时临床疗效不一致。其中一项研究结果发现：总体治疗应答率比较高的患者都出现了高级别的irAEs；但当采用标准剂量的ipilimumab时，85%的患者都出现了irAEs，而比较未出现irAEs和出现不同级别irAEs的患者疗效时，在无临床效果或总生存期方面无显着差异。皮肤类irAEs则与PD-1治疗黑色素瘤的结果具有一定的关系，治疗进展较好的患者都出现了不同类型的皮肤irAEs。

经过自身免疫疾病治疗的患者使用免疫检查点抑制剂的安全性：采用免疫检查点抑制剂进行治疗可能会出现严重的自体免疫病。目前已有大量的报道指出采用ipilimumab治疗转移性黑色素瘤时会产生不同类型的自体免疫疾病，如类风湿性关节炎、牛皮癣等。而针对pembrolizumab进行治疗是否会产生自体免疫疾病暂没有足够的数据报道。

类固醇控制irAEs对肿瘤生长产生的影响：尽管目前没有数据支持类固醇由于其可能存在的免疫抑制效应进而会对抗肿瘤效果产生影响。系列研究表明采用CTLA-4阻断剂进行转移性黑色素瘤治疗时，应用类固醇进行控制irAEs不会对总生存期产生影响。而PD-1/PD-L1或CSF-1R抑制剂方面则没有足够的数据报道。

免疫检查点抑制剂的使用通常会伴随着短期的免疫相关的副作用，大部分的irAEs都可以在数周得到缓解，这些副作用所引发的问题改变了传统抗肿瘤药物的发展。采用免疫检查点抑制剂进行治疗主要是开关效应，而非剂量效应。同时，也没有确定最大耐受剂量。更重要的是，这些免疫疗法的挑战主要是确定最小的激活剂量，在更好的控制肿瘤生长的同时使相关副作用最小化。

免疫治疗的副作用有吗？

有，包括CAR-T在内的免疫疗法基本上属于临床试验阶段，相关治疗技术还在发展之中，仍然有许多改进的空间，比如：在治疗实体肿瘤时，如何克服肿瘤免疫抑制微环境、如何解决脱靶毒性等，这些都是亟待解决的问题。“

在临床上，CAR-T治疗失败的患者也有，却没有人报道他们。”杨建民说，“踏实看病，不要总想搞个大新闻。”毕竟对于绝大多数缺乏相应免疫学知识的患者来说，在临床单位的宣传攻势面前，是无法判断细胞治疗的优缺点和疗效的。

我国仍然缺少与“免疫疗法”相关的法律法规，这也在一定程度上造成了市场乱象。很多单位只是照葫芦画瓢地开展免疫治疗技术。开展免疫治疗必须严守两道标准：一是安全，二是有效。”杨建民表示，“国家应尽快出台符合国情的硬性标准，帮助中国分子生物医药工作者们在现有CAR-T的基础上再提高疗效，做得更好。

扩展资料

在众多免疫治疗方法中，CAR-T是最为先进的治疗方法，无论在国内还是国外都受到了“热捧”。2014年CAR-T成为癌症研究领域最大焦点，甚至有专家认为，随着CAR-T技术的日益进步，一场真正的医疗革命即将上演。

CAR-T即嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。“这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。CAR-T是基因修改T细胞的治疗方案，换句话说就是把病人的免疫T细胞在体外通过生物技术改造，令其识别肿瘤细胞表面的抗原，然后把这些细胞输回给病人，达到识别、杀死癌细胞的治疗效果。

参考资料来源：人民网-“免疫疗法”到底靠不靠谱？

打封闭抗体针的副作用

　　封闭抗体如果是阴性就需要进行治疗。封闭抗体治疗的方法有很多种，常见的方法是打封闭抗体针或者是免疫治疗，有很多女性都会通过打封闭抗体针的方式来治疗。那么打封闭抗体针的副作用有哪些?

打封闭抗体针的副作用 　　封闭抗体保证孕妇肚子里的胎儿免受身体免疫系统的攻击，能够稳定的待在母体里。但如果母体本身缺少封闭抗体，就可能出现反复流产和胎停。那么打封闭抗体针又会出现什么样的危害呢?

　　首先打封闭抗体针之后也并不能保证百分之百的就不会出现胎停流产，因人而异，有的孕妇打完之后就顺利的生下了宝宝，有的打完也还是有流产的风险，有一些封闭抗体阴性的女性也可以顺利的怀孕生产。也就是说并没有科学依据和临床医学证明患者接受过该治疗之后就可以降低流产率。

　　并且封闭抗体针剂是用激素和麻药调配的，如果大量使用会造成女性内分泌混乱，影响内分泌激素分泌，出现月经失调，痛经。如果长期下去的会还有出现骨质疏松，甚至损伤肾脏。所以如果一定要接受封闭抗体的治疗，一定要谨遵医嘱，根据医生的指导正确接受治疗，生一个健康的宝宝。

　　宝妈们对于封闭抗体可能不会陌生，但是刚如果听到医生说需要进行封闭抗体治疗的女性可能就会搞不清楚状况了，现在就让我们一起了解一下打封闭抗体针的作用吧!

　　封闭抗体是针对女性多次出现自然流产或无故胎停的一种治疗方案。通过打封闭抗体针来提高体内封闭抗体的水平，使孕妇能顺利的保住胎儿，并且平安的生下来。封闭抗体与我们身体的病毒抗体是相反的，一个稳住胎儿一个是抵抗外来病毒。

　　封闭抗体其实也就是保护胎儿的一个东西，让胎儿能安全稳定的待在妈妈的肚子里。然而如果孕妇本身没有这种抗体也就是封闭抗体呈阴性，母体身体的免疫系统就会认为胎儿是外来物质，产生免疫排斥反应，从而导致反复的流产或胎儿停止发育。所以如果有多次的出现流产停产的女性可以到医院向医生询问是否适合或有无必要进行治疗，早治疗早好孕。

打封闭抗体针的成功率 　　封闭抗体应该说是因人而异，有的人封闭抗体呈阴性，不接受治疗也能够生下宝宝。根据每个人的情况不一样，打封闭抗体的成功率是多少，受什么因素影响呢?

　　首先我们要清楚受封闭抗体造成的流产或胎停一般是在怀孕的头三个月，如果是在三个月后流产那么就需要去检查具体的流产原因，并不是说就是封闭抗体的原因。如果封闭抗体呈阴性，不接受治疗，也能正常生育，不过成功率较低，只占百分之十到百分之十五。

　　所以说如果确定是因为封闭抗体水平不够，免疫性的问题而造成的流产，没有任何其他原因的自然流产，那么就应该考虑接受封闭抗体的治疗。有资料表明，接受封闭抗体转阳治疗以后，宝妈生育的成功率能够提高到75~80%左右，大大增加生育的成功率。但是也不是说保证能够成生育成功，所以女性朋友们还是应该按具体情况来看待。

　　打封闭抗体针有什么注意事项呢?为了能够怀上宝宝，并让宝宝健康顺利的诞生，在接受封闭抗体治疗前我们需要做什么准备，需要注意一些什么呢?

　　男方在抽血时应是空腹状态，男方抽血一次可以供女方治疗十次为两个疗程，一周两次，5次为一个疗程。一个疗程后2周女就可以再次去做相关的复查，注意要空腹，如果检查结果呈阳性，就应该尽快怀孕，最好在半年内怀上。怀孕之后也要积极去做相关检查，了解下是否需要继续治疗或者什么其他安胎措施，好确保宝宝的安全诞生。女方如果有发热，或者患有急性疾病的情况下不宜进行治疗，如果有服用抗生素，激素类药物或者经期也不能进行治疗，根据自身的情况和时间安排可以推迟下一次的治疗时间。

肿瘤免疫治疗的单克隆抗体类免疫检查点抑制

1. Anti-CTLA-4单抗
细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）又名CD152，是由CTLA-4基因编码的一种跨膜蛋白，表达于活化的CD4和CD8 T细胞。CTLA-4和CD28均为免疫球蛋白超家族成员，具有高度同源性，二者与相同的配体B7-2（CD86）和B7-1（CD80）结合。与CD28功能相反，CTLA-4与其配体B7分子结合后后产生抑制性信号，抑制T细胞激活，是免疫系统一个至关重要的 “刹车”。CTLA-4是使肿瘤细胞免受T细胞攻击的一个重要机制。因此阻断CTLA-4的免疫效应可刺激免疫细胞活化，大量增殖，从而诱导或增强抗肿瘤免疫反应。
目前两种靶向CTLA-4的抗体Ipilimumab和Tremelimumab在黑色素瘤、肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。1/2期临床研究结果显示两种抗体无论是抗体单药还是联合IL-2，gp100疫苗或化疗均显示安全有效。
Ipilimumab是全人源化单抗，已被美国FDA批准用于晚期黑色素瘤。在肺癌治疗中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验也迅速开展。Tremelimumab也是一种人源化CTLA-4单抗，是一种IgG2抗体，目前在多种肿瘤中的临床试验正在进行中。
2. Anti-PD-1/PD-L1单抗
程序性死亡受体1（programmed death 1, PD-1）为CD28超家族成员。 PD-1表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原递呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，调节T细胞活化和增殖，起到类似于CTLA-4的负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8 T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。
近年来，已有多种Anti-PD-1/PD-L1抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤，最近Nivolumab也已被美国FDA批准用于晚期鳞状非小细胞肺癌的治疗。另外，MPDL3280A （anti-PD-L1单抗），Avelumab（anti-PD-L1单抗）等也已进入多个晚期临床研究中，覆盖非小细胞癌，黑色素瘤，膀胱癌等多个瘤种。
3. 其它类型单克隆抗体
其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增值的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗也在研发中。

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