Science子刊：首次在活体大脑中观察基因表达

Science子刊：首次在活体大脑中观察基因表达

2016年08月21日讯 麻省总医院与哈佛医学院的科学家们首次在活体人类大脑中完成了基因表达表观遗传调控成像，这一研究组利用正电子发射断层扫描 （PET） 技术，并结合一种称为 Martinostat 的成像探针。第一次向人们展示了在活跃的人脑中，组蛋白去乙酰化酶是如何工作的，进一步阐释了活脑中的基因活性。

基因转录调控因子组蛋白去乙酰化酶（HDAC酶）在许多神经系统疾病，如老年痴呆症病理过程中扮演了重要角色，这一研究组征集了8位健康志愿者，利用优化过的PET成像技术对其成像，模拟了HDAC酶在不同时间里对大脑基因表达的调控。

“这是了解大脑中表观遗传过程的一个良好开端，”来自苏黎世大学的Isabelle Mansuy说（他没有参与这项研究）。

文章作者，麻省总医院Jacob Hooker则表示，“我希望这些色彩斑斓的图谱能帮助我们比对健康人与精神分裂症、阿尔茨海默症等疾病患者的大脑。

过去，人类大脑中的基因活性只能在死人中检测到。不过由于死亡后的大脑组织通常存放超过12个小时，HDAC酶在人类死亡后会迅速发生变化，因此死人大脑中的基因活性与活体大脑中存在显著差异。

这项研究通过7年时间在HDAC酶上捆绑了 Martinosatat化学混合物，并注入8个健康的人体内使用PET扫描，结果发现基因活力对环境的反应灵敏，对它的研究不能脱离自然环境，研究也指出死的大脑与活体大脑显著不同。

“这项研究仅仅只是可以看到HDAC酶的工作机理，并不意味着我们了解了这些信号，” Hooker说，“最大的问题在于，我们能看到患者何时出现异常，但是仍不知道该怎么办。”

基因表达简介

基因表达是指细胞在生命过程中，把储存在DNA顺序中遗传信息经过转录和翻译，转变成具有生物活性的蛋白质分子。生物体内的各种功能蛋白质和酶都是同相应的结构基因编码的。差别基因表达指细胞分化过程中，奢侈基因按一定顺序表达，表达的基因数约占基因总数的5%——10%。也就是说，某些特定奢侈基因表达的结果生成一种类型的分化细胞，另一组奢侈基因表达的结果导致出现另一类型的分化细胞，这就是基因的差别表达。其本质是开放某些基因，关闭某些基因，导致细胞的分化。

对生命而言神经和基因，哪个更重要？

我们常说生命的奥秘是遗传秘码，而执行遗传秘码天书功能的单位却是基因，英文称Gene，基因是具有编码蛋白质功能的一段核苷酸序列，基因有几种不同的称呼，按功能概念区分称基因（Gene)；按基因在染色体的位置概念则称为位点（locus);
按基因在人群中的差别则可称之为等位体（Allele)。基因是生命体的基本功能单位，在人类染色体中3乘10的9次方（30亿）个核苷酸序列中，只有少数核苷酸序列编码是基因。
人类历史上最大的科技项目-人类基因组项目（Human Genome
Project）就是为了解破生命的天书-基因的，这项耗资30亿美元（实际的花费远少于此数字），从1989到2001年历时13年，吸引了世界上数百所大学，好几万科研人员的参与，最后终于在2001年由科技界和工业界同时发表结果，破译了人类的基因天书测出了30亿个核苷酸序列的排列顺序。
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人类基因组里的基因总数到底有多少呢？这是一个大问题，很多科学家在人类基因组项目未完成之前的估计是10万基因左右，在人类基因组项目完成后惊奇的发现其实人类基因只有20000-30000之间，至今最详细精确的研究结果是21000个左右：
According to the study, published by Michele Clamp and colleagues at the
Broad Institute, human gene catalogue’s such as Ensembl, RefSeq, and Vega
include many open reading frames that are actually “random occurrences” rather
than protein-coding regions — a finding that cuts the number of protein-coding
genes in the genome to around 20,500.
（Reference: Distinguishing
protein-coding and noncoding genes in the human genome
Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, PNAS December 4, 2007 vol. 104 no. 49 19428-19433）。
既然我们已经知道人类生命中只有区区21000左右基因，而人体内的蛋白质总数在10万左右，那么许多基因不止只编码一种蛋白质，许多基因可能协同作用来编码不同的蛋白质。笔者从上研究生起就一直有有这样一个问题，什么是机体里最重要的基因？！长期以来，没有人愿意回答这个问题，也很难回答这个问题。原因也是众所周知的，因为生命体是非常复杂的，机体是有系统，组织，器官，细胞和基因组成的，各个层次，各个结构之间都紧密相连，相互协同，相扶相成的。
历史的来看，在好多人类基因组里的基因都是经过了长期，广泛和细致的研究的，有很多是非常著名的，比如P53基因，P53基因能够编码一种分子量为53kDa的蛋白质，命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。P53基因与人类50%的肿瘤有关，目前发现的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结
肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨
肉瘤等等。P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用.
其他很重要的基因比如转化生长子（TGF-beta）基因，这也是个广泛研究并发现是有一系列基因组成的超级家族，它是一个涉及包括发育、伤口愈合及细胞增殖和存活等诸多生物学过程的细胞外配体的大家族。由于这些蛋白质可以兼具促进生长和抑制生长的作用，因此人们认为它们既参与肿瘤的发生和转移的过程又参与防止这些病理表现型出现的过程。
刺猬（Hedgehog)基因家族也是个非常重要的超级家族，刺猬基因家族的表达异常影响到生长发育，造成前脑无裂畸形等发育缺陷性疾病，对面部和神经系统的中线产生影响。表现为耳低位，双侧唇裂及腭裂、单中央门齿、缺陷性中央神经系统分隔,小头、眼异常、眼间距缩短、智力发育迟缓、耳聋、惊厥及室间隔缺损，一些严重的病例甚至有单眼症。此外，刺猬基因家族通路中某一部分发生突变，可以发生癌变。已知刺猬基因家族的病变能够造成基底细胞癌综合征、单发基底细胞癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经外胚瘤，乳腺癌、食管癌、鳞状细胞癌和毛发上皮瘤等等。
很多基因对机体的影响不仅具有正反双向功能，而且还不止作用于一个系统，有的基因参与机体的好几个系统的病变，像Runx基因家族，Runx-1基因与儿童最常见的癌症—急性淋巴细胞性白血病有关；Runx-2则参与调控成骨细胞分化和骨质形成及自身免疫病；Runx-3与胃癌和直肠癌细胞的形成有关。
从功能方面，基因可以分类为很多基因家族，例如 肿瘤基因家族：p53, Rb, mTor, TGF-beta, WNT,
Hedgehog，，Runx，C-myc, Ras 等等。发育基因家族： FGF,TGF-beta, Wnt， Hedgehog，Notch1
等等。免疫基因家族： Ig家族，TNF,IFN, Foc-P3，PTPN22， IL家族，Th1，Th2和Th17细胞基因等等；炎症基因家族：， TNF,
PTPN22，TGF-beta等等；干细胞基因家族： Oct-3/4, SOX2, c-Myc, and Klf4等等. 细胞调亡基因家族：
Caspase1-8，Bcl。。。等等 。
美国《时代》杂志在2007年评出了当年十大科学发现, 其中的发现之一就是两本权威期刊
《Cell》及《Science》在2007年11月20日同时刊出来自美国及日本两个研究团队的一项报告，证实皮肤细胞经过“基因直接重组(direct
reprogramming
)”后可以转化成为具有胚胎干细胞特性的细胞。这项发现一方面解决了利用胚胎进行干细胞研究的道德争议，另一方面也使得干细胞研究的来源更不受限。这两个研究团对分属于日本京都大学及美国威斯康辛大学麦迪逊分校的两个团队虽然独立研究，但使用的方法几乎完全相同，更巧合的是竟然同时分别被两本期刊审核通过，证明基因直接重组技术的确有效。他们所使用的方式都是利用病毒将四个基因送入皮肤细胞，促使普通的皮肤细胞产生变化，最后成为带有胚胎干细胞性质的细胞，称为诱导式多能性干细胞
（iPS）。

在这两个研究团队中，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)发现只需要将四个基因 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4
送入已分化完全的小鼠纤维母细胞，即可以把纤维母细胞重新设定变回具分会全能性的类胚胎干细胞”诱导式多能性干细胞” (induced pluripotent
stem cells, iPS cells)。而美国威斯康辛大学的汤姆森（James Thomson）研究团队则利用了OCT4, SOX2, NANOG,
and LIN28四个核心基因，同样也可以将人类体细胞重新设定变回干细胞，成为Ips 细胞。

既然生命体最初是从一个干细胞发育而成，干细胞的万能分化和再生特又使干细胞具有特殊的重要意义，那么干细胞基因家族可是说是生物机体里最重要的基因家族了，因为干细胞具有再生和惊人的分化能力，是很多组织，器官和细胞的根源和起始。根据山中伸弥教授和汤姆森教授团队的研究最初需要四个诱导式多能性干细胞核心基因Oct3/4,
Sox2, c-Myc, Klf4或者OCT4, SOX2, NANOG, LIN28。但是最近德国马普研究所舒乐教授（Hans R.
Sch?ler）团队发表在《Cell》上的文章把这项工作推向了更进一步，他们只用了一个基因OCT-4就成功的在体细胞中诱导出了多能性干细胞iPS！他们的论文摘要是这样的：

The four transcription factors Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc can induce
pluripotency in mouse and human fibroblasts. We previously described direct
reprogramming of adult mouse neural stem cells (NSCs) by Oct4 and either Klf4 or
c-Myc. NSCs endogenously express Sox2, c-Myc, and Klf4 as well as several
intermediate reprogramming markers. Here we report that exogenous expression of
the germline-specific transcription factor Oct4 is sufficient to generate
pluripotent stem cells from adult mouse NSCs. These one-factor induced
pluripotent stem cells (1F iPS) are similar to embryonic stem cells in vitro and
in vivo. Not only can these cells can be efficiently differentiated into NSCs,
cardiomyocytes, and germ cells in vitro, but they are also capable of teratoma
formation and germline transmission in vivo. Our results demonstrate that Oct4
is required and sufficient to directly reprogram NSCs to pluripotency.
值得指出的是舒乐教授是在神经细胞中只用一个OCT4基因就诱导出了多能性干细胞，而神经细胞的分化和发育是所有组织细胞中很难的一类，这也从另一个方面说明了OCT4基因的重要性！OCT4是参与调控胚胎干细胞自我更新和维持其全能性的最为重要的转录因子之一，同时也是体外建立诱导多功能干细胞（iPS）的关键基因。
OCT4基因在干细胞的增殖、分化、应激反应、凋亡过程等多个生物学过程中发挥着重要作用。OCT4基因含有一种叫POU的功能区域，POU的意思是(Pit
Oct
Unc)，POU编码的POU蛋白DNA结合蛋白，对维持细胞多能性有重要作用。相信对与OCT4的研究将会讯速展开，因为OCT4不只是一个干细胞的全能控制基因，也可以说是生命机体里最重要的一个基因，多年来困扰遗传学家的疑问现在终于被细胞生物学家回答了！

10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达原理与应用

单细胞多组学ATAC+基因表达是10x Genomics推出的单细胞多组学解决方案，可以同时获得同一细胞的基因表达和染色质可及性图谱，从而更好地分辨终末分化细胞和发育轨迹上的细胞类型，揭示调控元件、开放染色质和基因表达之间复杂的相互作用。

一、 10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术原理

为同时获得同一细胞的转录组和表观组，10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术首先利用Tn5转座酶对细胞核悬液进行核DNA转座，Tn5转座酶优先切割开放染色质区域中的核DNA。然后利用Chromium平台进行单细胞基因表达（GEX）和ATAC文库制备，该过程将单个细胞核、反应试剂与单个凝胶珠（Gel Bead）包裹成液滴（GEM）。凝胶珠同时包括带有特异性条形码（10x Barcode）、唯一分子标识符（UMI）的poly(dT)序列和带有10x Barcode的Spacer序列，poly(dT)序列能够捕获具有poly(dA)尾的mRNA用于生成基因表达（GEX）文库，Spacer序列能够将条形码添加到转座的DNA片段上生成ATAC文库。对得到的两种文库进行测序，并将来自同一细胞两种文库的测序数据通过10x Barcode匹配，即可实现同时对同一细胞的转录组和表观组进行关联。

二、 10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术优势

1.一个细胞，两种解读

10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术可以充分利用样品，从一个细胞中得到转录组和表观组两种信息，可以最大限度地获取有限样品的多层见解。

美国斯坦福大学医学院利用10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术从来自同一患者的结直肠癌细胞系COLO320-DM（癌基因 MYC 在ecDNA上扩增）和COLO320-HSR（癌基因 MYC 在串联染色体扩增子（HSRs）上扩增）的总共72,049个细胞中获得了配对的转录组和染色质可及性图谱。单细胞ATAC-seq和单细胞RNA-seq数据的细胞聚类显示了COLO320-DM和COLO320-HSR细胞系的独立聚类。相对于染色体HSR? MYC 扩增的COLO320-HSR，在ecDNA? MYC 扩增的COLO320-DM中RNA表达以及 MYC 的可及性评分是高度异质性的，表明调控元件的可变活性可以解释细胞间致癌基因表达的差异。

2. 两种聚类结果结合更精细鉴定细胞类型

10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术能够同时利用转录组和表观组两套数据数据进行细胞聚类，更好的表征复杂细胞群的细胞异质性，发现隐藏的见解。此外，利用基因表达标记能够更容易地解释表观遗传特征。

麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的研究人员利用单细胞多组学ATAC+基因表达技术获得了来自成年小鼠皮肤34,774个细胞的高质量表观基因组和转录组图谱，基于这两种数据的分析发现，不仅可以区分不同谱系的细胞类型，还可以区分密切相关类型的细胞，例如αhigh CD 34+与αlow CD 34+。基于RNA的的细胞簇也可以通过染色质可及性特征来区分，进一步确认它们的身份，例如根据谱系决定因子的活性对聚类进行了注释揭示了全转录激活因子Dlx3和Sox9以及阻遏物Zeb1和Sox5等。一些细胞状态可以通过染色质或基因表达特征以更高的分辨率识别，例如根据聚类特征对细胞簇进行分组揭示了毛囊永久部分和再生部分之间更明显的染色质可及性差异；相反对应颗粒层的细胞在基因表达水平上作为一个独特的簇更容易区分。

3. 转录组和表观组关联发现新的基因调控作用

10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达技术能够将调控元件与基因表达结合起来，探索驱动细胞分化，发育和疾病的基因调控相互作用。

华盛顿大学的研究人员将单细胞多组学ATAC+基因表达技术应用于8周龄雄性小鼠的肾脏组织，获得了11,296个细胞的转录组和染色质可及性图谱，并发现了1260个远端位点与321个基因的关联。44%的位点关联到最近的TSS，21%则关联到第二近的TSS。相关性最高的关联在远曲小管细胞标记基因 Slc12a3 和其TSS下游36 kb的位点之间，并与其最后一个外显子重叠，该位点的可及性对远曲小管细胞的特异性稍高。远端顺式调控元件和它们的靶基因之间的联系对于解释不同细胞类型的差异表达是有用的。例如， Slc6a 18 （2型近端小管S3细胞的标志基因）的细胞类型特异性表达并不通过细胞类型特异性启动子可及性来反映，它的TSS与16 kb以外的一个位点相关，该位点的可及性与 Slc6a18 表达相关。

三、 10x Genomics单细胞多组学ATAC+基因表达应用领域

由于单一组学的局限性，单细胞ATAC-seq测序技术出现之后不久，单细胞ATAC-seq与单细胞RNA-seq两种技术同时应用的策略便被采用。目前，这种策略已经已被大量应用于器官发育、疾病和癌症发生机制研究等不同领域，累计发表文章将近50篇。而直接利用单细胞多组学ATAC+基因表达技术进行同一细胞转录组和表观组的方法也已被应用于新生和成年小鼠大脑皮层、塞米松治疗的肺癌细胞、小鼠肾脏、小鼠胚胎发育阶段的前脑和小鼠皮肤等组织。2020年12月，首个利用10x Genomics单细胞ATAC+基因表达技术研究ecDNA中枢驱动分子间协同癌基因表达的研究也被报道。

1. 案例：单细胞多组学ATAC+基因表达分析揭示小鼠皮肤谱系决定机制

发表时间：2020年11月

发表单位：麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所等

发表期刊：Cell

影响因子：38.637

1） 研究背景

细胞分化和功能在基因调控的多个层面上受到调控，包括通过染色质可及性的变化来调控基因表达。然而，分化是一个异步过程，妨碍了现在对导致细胞命运决定调控事件的理解。

2） 材料方法

单细胞多组学ATAC+基因表达技术（SHARE-seq），小鼠皮肤、肺和脑组织。

3） 研究结果

a. 多组学分析不仅可以区分不同谱系的细胞类型，还可以区分密切相关类型的细胞；基于RNA的细胞簇也可以通过染色质可及性特征进一步确认身份；一些细胞状态可以通过染色质或基因表达特征以更高的分辨率识别。

b. 在成年小鼠皮肤中鉴定出63,110个peak-gene关联，少数单个峰与4个或更多基因相关。高peak-gene相关的调控染色质区域（DORC）与超级增强子重叠。

c. DORC与已知的跨谱系决定关键调控基因强烈富集。即使在密切相关的细胞群之间DORCs也存在显著差异，表明DORCs具有高度的细胞类型特异性。

d. DORCs通常在其相关基因表达开始前变得可及，这与谱系启动一致。增强子激活预示靶基因表达的长期假设，并暗示染色质可及性是谱系启动的标志。

e. 染色质可及性的全基因组变化反映了谱系启动的细胞状态，染色质潜力可能在比RNA速度更大的时间尺度上预测未来的细胞状态，特别是在分化期间。

参考文献：

1. King L. Hung, Kathryn E. Yost,Liangqi Xie, et al. EcDNA hubs drive cooperative intermolecular oncogene expression.[J].bioRxiv, 2020.11.19.390278.

2. Ma Sai, Zhang Bing, LaFaveLindsay M et al. Chromatin potential identified by shared single-cell profiling of RNA and chromatin.[J] .Cell, 2020, 183: 1103-1116.e20.

3. Cao Junyue, Cusanovich DarrenA, Ramani Vijay et al. Joint profiling of chromatin accessibility and gene expression in thousands of single cells.[J] .Science, 2018, 361: 1380-1385.

CRISPR/Cas9在研究基因功能中的应用是怎样的？

基因敲除动物模型一直以来是在活体动物上开展基因功能研究、寻找合适药物作用靶标的重要工具。但是传统的基因敲除方法需要通过复杂的打靶载体构建、ES细胞筛选、嵌合体小鼠选育等一系列步骤，不仅流程繁琐、对技术的要求很高，而且费用大，耗时较长，成功率受到多方面因素的限制。即使对于技术比较成熟的实验室，利用传统技术构建基因敲除大、小鼠一般也需要一年以上。[3]
2013 年 1 月份，美国两个实验室在《Science》杂志发表了基于 CRISPR-Cas9 技术在细胞系中进行基因敲除的新方法，该技术与以往的技术不同，是利用靶点特异性的 RNA 将 Cas9 核酸酶带到基因组上的具体靶点，从而对特定基因位点进行切割导致突变。该技术迅速被运用到基因敲除小鼠和大鼠动物模型的构建之中。通过一系列研究，首先证明了通过 RNA 注射的方式将 CRISPR-Cas 系统导入小鼠受精卵比 DNA 注射能更有效的在胚胎中产生定点突变。在此基础上，又发现了该方法没有小鼠遗传品系的限制，能够对大片段的基因组 DNA 进行删除，也可以通过同时注射针对不同基因的 RNA 序列达到在同一只小鼠或大鼠中产生多个基因突变的效果。此外，还证明了利用 CRISPR-Cas 技术构建的基因敲除大鼠模型与传统方法构建的同一基因（肥胖相关 G 蛋白偶联受体 Mc4R）突变大鼠相比具有一致的表型。该方法构建的基因突变动物具有显著高于传统方法的生殖系转移能力，是一种可靠、高效、快速的构建敲除动物模型的新方法。[3]

超3亿国人睡眠障碍，睡够8小时就可以（全国超三亿人存在睡眠障碍）

1月31日，来自微博热搜疫情导致整体入睡时间延迟2-3小时，我国当下超3亿人存在睡眠障碍，而有人睡够8小时，却还是昏昏沉沉？其实，说到底这些都与昼夜节律有关。昼夜节律是以24小时为周期的一种天然、内部过程，其调节睡眠-觉醒周期，是生物内部时钟的一部分，也就是人们口中常说的人类生物钟。
人类最早认识到的生物钟现象是人自身的周期性变化以及植物的叶和花的朝夕节奏性变化。全世界首先用科学的方法来研究生物节奏的是18世纪的法国天文学家让·雅克·道托思·麦兰，他在研究地球运转的同时注意到含羞草在白天时叶是张开的，但到了晚上就闭合了。
此前，关于生物以昼夜节律适应其生理和行为的观察已早有相关报道，但是对于人体受外部刺激的反应，还是体内真的有个生物钟？科学界还是一片茫然。
近代对生物钟的广泛和深入的研究是从20世纪中期开始，德国生物学家欧文·本林、尤金·沃尔特·路德维格·阿绍夫和美国生物学家科林·皮登觉被认为是生物钟研究领域的创始人。本林研究的是植物的叶闭合活动的生物钟行为；阿绍夫研究的是人的体温、活动等和鸟类的一些生物钟行为；而皮登觉研究的则是果蝇运动的生物钟行为。
1971年，现代神经遗传学之父SeymourBenzer和RonaldKonopka发现果蝇的突变体，这些突变体在正常的24h周期内表现出幼虫运动活动的改变。这些突变涉及同一个控制生命体昼夜节律的基因，后来被命名为period。虽然果蝇看起来可能与人类完全不同，但其控制睡眠-觉醒周期的神经元与人类的惊人相似，果蝇中的昼夜节律时钟分子机制是由互锁的转录反馈环组成的，它会产生接近24小时的振荡，与哺乳动物的分子昼夜节律机制呈现同源的成分，因此它们的机制可以运用在低、高级哺乳动物中，包括人类。
此后，三位美国遗传学家JeffreyC.Hall、MichaelRosbash和MichaelW.Young，成功分离出了period基因，及其编码的蛋白质——PER，PER蛋白水平在24小时内有节奏地起伏变化，夜间累积，白天降解，与昼夜节律同步，这就解释了“生物钟”的作用机制。2017年，三位科学家被授予诺贝尔生理学及医学奖。诺贝尔评审委员评价他们的工作“解释了植物、动物和人类如何通过调节生物节律，与地球旋转实现同步”。
24小时波动中所发生的连续事件，当period基因处于活性状态时，就会合成period的mRNA，随后mRNA就会被运输到细胞的细胞质中并且作为PER蛋白产生的末端。PER蛋白在细胞核中会进行积累，此时period基因的活性就会被阻断，这就会产生一种昼夜节律背后的抑制反馈回路机制。
早在两千多年前，中医经典著作《黄帝内经》就详细讲解了人体的生理现象和昼夜节律的关系。古人讲究日出而作，日落而息，顺应天时生活。中医“子午流注”理论认为，太阳与地球的变化，使人体的脏腑在一天12时辰产生不同的变化。每一个时辰都有一个脏腑“值班”。因此中医讲究顺应时辰变化来保养相应的脏腑，并配合脏腑的运行来治相关的疾病。
生物钟对于人类健康的重要性不言而喻。2020年10月，美国Fralin生物医学研究所和阿根廷国立大学团队发现慢性昼夜节律紊乱会改变肿瘤细胞周围的微环境，使其对肿瘤的生长更有利，也阻碍了人体的自然免疫防御，并将结果发表在《科学进展》上。
研究结果表明，昼夜节律紊乱可能通过调节免疫反应和细胞周期调节因子促进肿瘤生长。具体而言，脾脏和肿瘤中免疫反应的昼夜模式，在昼夜节律失调下，特别是亲炎性和抗炎性巨噬细胞的百分比下降。在慢性节律紊乱下观察到的M1细胞的减少将使平衡向更多的耐受性免疫特征倾斜，从而促进肿瘤的逃逸和肿瘤的进展。
该研究主要作者，Fralin生物医学研究所分子诊断实验室主任Finkielstein表示，这项研究的主要结论是，如果某人患有增生性疾病，轮班工作或定期改变时区，可能会更加抑制免疫系统，让肿瘤生长加剧。此外，该研究也有助于解释为什么当一个人长期暴露在环境和人体生物钟错位的压力条件下，肿瘤会增长的情况。
近期，罗彻斯特大学医学中心团队在《自然通讯》上发表了一项新的研究，概述了大脑自身的废物清除过程——大脑淋巴系统是如何与调节人体睡眠--觉醒周期的昼夜节律保持同步的。结果表明，淋巴系统的功能不仅仅取决于睡眠或清醒，还取决于生物钟所规定的昼夜节律，白天睡觉的人患神经系统疾病的风险更大。
研究人员认为，急性睡眠剥夺会损害认知功能，并且睡眠中断通常与神经退行性疾病有关。大脑淋巴系统是一个网状的液体系统，流通着淋巴液，并通过脑组织泵送脑脊液，从而冲走废物。睡眠中断会导致淋巴系统崩溃，并使有毒蛋白质在大脑中积聚，从而可能引起多种神经退行性疾病，例如阿尔茨海默氏病。
该研究的第一作者，URMC转化神经医学中心研究助理教授LaurenHablitz博士表示，该发现表明，白天依靠小睡来补眠，或上夜班的人可能会更容易患上神经系统疾病，尽管在昼夜节律紊乱的模型中尚需研究淋巴功能，但目前已经确定，轮班工作人员患神经退行性疾病，心血管疾病的风险增加，并且还表现出全身性炎症指标增加。
1月29日，一篇发表在《科学报告》的研究显示，口腔微生物和唾液细胞因子丰度也与生物钟有关。研究人员从唾液样本获得的口腔微生物组的门的相对丰度和属水平的变化。该研究的主要门类包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭杆菌门和变形杆菌。厚壁菌和梭杆菌相对丰度没有出现昼夜变化；然而，与清醒时的相对丰度相比，除了清醒后30分钟，放线菌的相对丰度显著增加，而拟杆菌的相对丰度显著减少；变形杆菌的相对丰度在醒后6和9小时显著增加，临近睡眠时有所下降。
许多研究都证明了有关生物钟紊乱导致一系列健康问题，然而2019年，发表在《细胞》子刊CellReports上的一篇研究颠覆了普通认知。
在该研究中，西北大学Weinberg艺术与科学学院神经生物学的研究人员在亨廷顿病果蝇模型中诱导生物钟产生时差反应，发现时差反应保护了果蝇的神经元。随后，研究小组发现并测试了一种生物钟控制的基因hop，该基因在被敲出后还能保护大脑免受疾病的侵害。该研究揭示了潜在的可以减缓神经退行性疾病的进展或预防神经退行性疾病的新疗法。
该研究的主要作者，西北大学生物学系主任RaviAllada表示，尽管有悖直觉，但是研究发现对人体昼夜节律的一点压力可以保护大脑免受神经退行性疾病的侵害。
总之，昼夜节律是内置在我们体内的、经历了成千上万年进化后的产物，我们无法摆脱昼夜节律，但是人类的进化并没有考虑到夜班、夜间的灯光和夜晚旅行等因素，熬夜、晚睡、轮班等现代生活方式已经对我们的健康构成了直接威胁。
希望我们可以在尽可能的情况下，遵循昼夜节律，从现在开始，早睡早起，好好生活。

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