Science新研究为探索癌症治疗打开大门

Science新研究为探索癌症治疗打开大门

2016年08月21日讯 利用他们开发的技术，德克萨斯大学西南医学中心的研究人员发现了一类蛋白--多聚（ADP核糖）聚合酶（PARP）从前未知的作用：充当了基因活性和RNA加工的调控因子。

这一新发现的功能报告在近期的《科学》（Science）杂志上，“有可能为思考PARP蛋白开辟一些新途径，这可能会促成一些治疗机会，”资深作者、德克萨斯大学西南医学中心Cecil H.和Ida Green生殖生物学中心主任W. Lee Kraus博士说。

近年来，PARP抑制药物作为潜在的癌症疗法获得了极大的关注。2014年，FDA批准了第一个PARP抑制剂用于治疗某些卵巢癌，当前约有140项临床试验正在调查这些药物对不同癌症类型的影响。

Kraus博士说，到目前为止，大多数研究都只是在检测PARP抑制剂对DNA修复及维持基因组完整性方面的影响。

“人们往往认为PARP抑制剂只是通过阻断DNA修复来发挥作用--当这一重要的细胞功能受到抑制时会促进杀伤癌细胞。然而，我们的研究表明，PARPs还在基因调控和RNA合成中起关键作用，尽管基因调控和RNA合成不同于DNA修复，但当它们受到抑制或发生改变时也可以致命。”

研究人员首先开发出了一种创新的化学-遗传学检测方法监测了三种不同的PARP家族成员的酶活性，确定了这三种蛋白靶向和改变的蛋白。

Kraus说：“在我们开发出这一技术后，我们认识到了它在鉴别PARP靶标方面有多么强大，我们改变了这种方法的用途来检测整个基因组的ADP-核糖基化。”

研究人员将焦点放在了一种叫做负延伸因子（NELF）的蛋白质复合物上，NELF是PARP蛋白家族成员PARP-1的一个靶标。NELF参与了细胞控制基因活性的一个重要过程--转录调控。

Kraus博士说：“我们证实在乳腺癌细胞中PARP-1改变NELF，改变了一些基因开启和关闭的方式，这有可能改变了细胞的生物学。这是一种新联系。”

Kraus说，研究小组的结果具有的治疗意义超越了癌症。

“PARPs还在炎症及心血管疾病中起重要作用，来自动物模型的一些有力证据将PARP抑制剂与改善两种疾病的结局联系在一起。通过发现PARPs生物学的一个新方面，我们扩展了对这些蛋白质功能的认识。我们的研究结果为超越DNA修复利用PARP抑制剂来治疗癌症和其他的疾病打开了新途径。”

来自哥本哈根大学Novo Nordisk基金会蛋白质研究中心的研究人员，开发了一种先进的方法来鉴别可影响细胞DNA损伤修复能力的一些修饰蛋白。这为利用涉及PARP抑制剂的最新型疗法来改善遗传性乳腺癌和卵巢癌治疗带来了希望。这些研究结果发表在2013年的Molecular Cell杂志上（Cell子刊新研究助力靶向性抗癌治疗研发 ）。

PARP抑制剂是一类处于临床实验阶段的新兴抗癌药物。德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现，将PARP抑制剂与c-MET抑制剂联合使用，可以增强PARP抑制剂的抗癌效果，克服癌细胞产生的抵抗。c-MET是一种在许多癌症中过表达的癌基因。这项在体外和小鼠模型中进行的研究发表在2016年一月十八日的Nature Medicine杂志上（洪明奇院士Nature Medicine发表癌症新成果 ）。

PARP1或ARTD1是17个PARP家族蛋白中最丰富及了解最深入的成员。PARP1结合单链断裂（SSBs）和双链断裂（DSBs），参与识别、切除和修复DNA损伤。PARP1最广泛研究的作用是参与了碱基切除修复（BER）。来自德克萨斯大学MD安德森癌症中心的科学家们证实，抑制PARP可通过靶向核PKM2抑制EGFR突变肿瘤生长。这一研究发现发布在2016年4月14日的《Cell Reports》杂志上（陈俊杰教授Cell子刊发表癌症新成果 ）。

Advanced Science — 中山大学附属第六医院揭示结直肠癌的化疗耐药机制

10月28日，中山大学附属第六医院吴小剑课题组和中山大学肿瘤防治中心谭静教授课题组合作在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Inhibition of the PLK1-coupled cell cycle machinery overcomes resistance to oxaliplatin in colorectal cancer ”的研究论文。该研究发现结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与关键因子PLK1相关，抑制PLK1表达能提高化疗药物奥沙利铂的治疗效果。该研究还进一步发现PLK1信号通路的下游关键效应因子CDC7。该研究为CRC的治疗和预防复发提供了一种可能策略，具有重要的临床意义。

结直肠癌（CRC）是一种常见癌症，它复发率高化疗耐受性强，具有很高的死亡率，因此了解导致CRC化疗耐药的分子机制，探索提高患者生存的新治疗策略已经迫在眉睫。目前已有几种针对细胞周期检查点的小分子抑制剂开始进行临床应用。临床试验表明，细胞周期检查点抑制剂可能是应对难治愈癌症和癌症复发的有效选择。

细胞周期失调是癌症的标志，为了找到相关调控基因，研究人员对结直肠肿瘤与匹配的正常粘膜进行了GSEA分析，结果表明多个细胞周期相关的通路在肿瘤中高度富集，包括PLK1信号通路、E2F转录因子通路网络和Aurora A/B信号通路。而PLK1信号通路的富集与细胞周期通路失调呈正相关。并且一系列实验证明PLK1信号通路功能障碍促进CRC的肿瘤发生。芯片（TMA）检测发现，PLK1在CRC肿瘤中显著上调，并且在复发/转移CRC组织中富集，这表明，PLK1的过表达与预后不良和肿瘤复发/转移有关。

目前使用的抗癌药物奥沙利铂也有很大可能引起耐药导致肿瘤复发，并且进一步实验表明抑制PLK1表达能够增强奥沙利铂功能。为了研究奥沙利铂和PLK1抑制剂协同作用的潜在机制，研究人员对奥沙利铂处理的人结直肠腺癌上皮细胞进行转录组测序和GSEA分析，结果发现PLK1抑制剂抑制了一组受奥沙利铂诱导的基因表达，其中靶点基因 CDC7 参与了DNA复制叉结构的维持和DNA损伤反应且在CRC肿瘤中过表达较高，是PLK1-MYC信号通路的关键效应因子。推测 CDC7 基因可能是CRC的潜在治疗靶点，且实验证明抑制 CDC7 表达可显著增强奥沙利铂的体内外抗肿瘤作用。

该研究发现了结直肠癌（CRC）的复发和预后不良与PLK1相关，证明了PLK1抑制剂作为CRC治疗候选药物的药理价值，发现了 CDC7 是PLK1抑制剂与奥沙利铂联合治疗机制的关键因素。该研究揭示了PLK1或 CDC7 抑制剂联合治疗CRC的潜在应用价值，为结直肠癌患者提供了新的治疗思路。

参考文献

1. Zhaoliang Yu, Peng Deng, Yufeng Chen, et al. Inhibition of the PLK1-Coupled Cell Cycle Machinery Overcomes Resistance to Oxaliplatin in Colorectal Cancer[J]. Advanced Science, 2021.

科学家首揭！肠道菌抑制肝癌机制登《Science》

全球暖化恐使「米」之营养流失PI5P4K基因为提供癌细胞营养的关键蛋白？！70岁嬷骨痛如蚁啃蚀　原来是肺癌转移成大研发MIT新型人工骨头 　为国争光！ 近日，科学家们发现肠道中的细菌与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在着某种关联性。美国国家癌症研究所(NCI)癌症研究中心(CCR)的研究人员表示，在小鼠肠道中发现了细菌影响肝脏的抗肿瘤免疫功能，这些发现有助于理解引发肝癌的机制以及治疗方法。研究结果已于本月25日发表于《Science》。

利用抗生素面对肠道特定菌　与癌症之发展有关

研究的领导者，NCI CCR的医学博士Tim Greten表示，在不同的肿瘤模型中发现，如果使用抗生素来治疗患癌小鼠，由此对抗、消除某些细菌，就可以透过改变肝脏中免疫细胞的组成，进而影响肝脏中的肿瘤生长。他又说，这是研究团队从基础研究中学到的知识，是洞察癌症与可能之治疗方法的好例子。

微生物群是生活在身体内外上的细菌以及其他微生物的总称。在人体中，身体总微生物在肠道中的数量为最多，以往，对肠道微生物与癌症之间的关系已进行了广泛的研究，但肠道细菌在肝癌形成中的作用仍然知之甚少。

肠道细菌抑制肝癌机制被发现　胆酸为关键原因　　

为了研究肠道细菌是否会影响肝脏肿瘤的发展，Greten博士及其团队分别在三种不同肝癌小鼠模型中进行实验，并发现当他们使用抗生素「万古霉素」(vanycin)来对抗肠道细菌时，具有抗生素的小鼠所发展出的肝癌肿瘤体积越来越小并减少了转移的风险。接着，进一步的实验帮助研究人员将各个线索串联起来，发现抗生素治疗会使内皮细胞CXCL16蛋白量增加，这些细胞排列在肝脏的毛细血管内。该机制反过来又增加了动物肝脏中自然杀手T细胞(NKT细胞)数量，而NKT细胞的累积会促使肿瘤缩小。

当团队发现用抗生素治疗小鼠，会使其内皮细胞高量表达CXCL16，团队继续追寻其根源，进一步发现，胆酸能够控制CXCL16的表达，Greten说明，「这绝对是最为关键的一点。」团队随后发现，如果用胆酸治疗小鼠，能够实际改变肝脏中NKT细胞的数量以及肝肿瘤数量。胆酸在肝脏中形成并有助于在消化过程中帮助含脂肪的食物分解。

肠道微生物不仅能治癌　也有望运用至中枢神经之疾病

最后，团队发现，梭状芽胞杆菌(Clostridium scindens)能够控制小鼠肠道内胆汁酸的代谢，并逐步影响CXCL16的表达、NKT细胞的累积以及肝肿瘤的生长转移。Greten说，尽管许多研究显示肠道细菌与免疫反之间存在着某种关联，但这项研究的重要性在于，它不仅能辨认出有相关性，且进一步能辨识肠道细菌如何影响肝脏免疫反应的完整机制。尽管这些都是初步的研究，但其新机制也可能适用于癌症患者。

目前，已有数间公司正在测试利用肠道微生物体来治疗癌症。另外，肠道微生物也被用于治疗其他疾病。其中Axial Biotherapeutics公司以标靶肠道微生物群来代替作用于血脑屏障，正在开发针对中枢神经系统疾病的疗法。

癌症治疗大突破！精准医疗新方向：基因比对分析做出最佳的个人化医疗

癌症治疗日新月异，包括最近的癌症基因检测、免疫治疗等，都有重大突破，也因此衍生出「精准医疗 (Precision Medicine)」一词。精准医疗是利用生物医学检测，如：基因、蛋白质、代谢检测等，透过人体基因资料库进行比对及分析，从中找出最适合病患的治疗方法，进而达到最佳的治疗效果，是一种个人化医疗。

人体内的基因有部分与癌症高度相关，当这些基因产生突变就可能导致癌症发生。两年前的“裘莉效应” (The Angelina Jolie Effect)，好莱坞女星因本身具有BRCA1基因突变，先是切除 *** ，接着又切除了卵巢及输卵管以降低自身罹癌风险，此举带动了大家对癌症遗传基因检测的热潮。

BRCA基因检测 (BRCA Gene Mutation Test)

正常的 BRCA 为抑癌基因之一，但若基因发生突变则易造成乳癌与卵巢癌的发生。BRCA1/2基因突变者，未来发生乳癌的风险约60-70%，但以卵巢癌的风险来说，BRCA1约40-45%，BRCA2约15-20%。因此，美国预防服务工作组(USPSTF)呼吁高危险群病患需要做基因检测及咨询，这包含：家族里如有人罹患乳癌、卵巢癌、输卵管癌、腹腔肿块或带有BRCA1及BRCA2基因者。本院妇癌病人接受癌症基因突变检测发现，约有20%病人带有BRCA基因突变。

同源重组修复缺失(HRD)基因检测(Homologous Rebination Deficiency Test)

同源重组修复基因(Homologous Rebination Repair, HRR Gene)是人体内参与DNA修补功能的重要基因，能协助维持细胞稳定生长，BRCA基因为HRR其中一种。这个修复系统若出现缺失则会导致基因体的异常或不稳定，罹癌的机率会因此大幅提升。研究显示约40-50%高分化浆液型卵巢癌病患有同源重组修复缺失(HRD)，其中有一半以上为BRCA1/2基因突变，其余非BRCA1/2基因突变者其表现与前者极为相似，因此临床上的治疗策略是相同的。

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