Sci,Sig：TGFβ信号为何既促癌又抑癌？新研究揭示部分原因

Sci,Sig：TGFβ信号为何既促癌又抑癌？新研究揭示部分原因

2016年08月25日讯 科学家们的许多研究工作已经表明肿瘤的生长受到体内细胞分泌的转化生长因子TGFbeta的影响，并且在肿瘤发育的不同阶段TGFbeta发挥着相反的作用：既会抑制肿瘤发育又会刺激肿瘤发育。但是人们对于其中的机制仍了解较少。最近一项发表在国际学术期刊Science Signaling上的新研究揭示了这一过程背后的一些重要细节。

TGFbeta能够调节细胞生长和分化，特别是在胎儿发育阶段。而在肿瘤发育的背景下，TGFbeta发挥的作用更加复杂。在肿瘤形成伊始，由于TGFbeta能够抑制细胞分裂并刺激细胞死亡，因此发挥抑制肿瘤形成的作用。而到了肿瘤发育的晚期阶段，TGFbeta会反过来刺激肿瘤细胞增殖和转移，加速肿瘤形成。

乌普萨拉大学的路德维格癌症研究所对TGFbeta信号在肿瘤发育中的机制和作用进行了超过30年的研究。最近这篇文章部分解释了TGFbeta从抑制到增强肿瘤发育这一转换过程的机制。

研究人员发现TGFbeta与癌蛋白Ras共同影响了p53家族的一个成员。众所周知p53蛋白在调节肿瘤发育过程中发挥关键作用，经常在肿瘤中发生突变。该研究发现TGFbeta和Ras能够抑制突变p53蛋白的作用，增强了p53家族另外一种叫做ΔNp63的蛋白的作用，这种蛋白会刺激肿瘤的发育和转移。

“我们希望这些发现能够帮助找到一种特异性方法，抑制TGFbeta信号对肿瘤发育的刺激作用，同时不影响该信号对肿瘤发育的抑制作用，最终可以借助TGFbeta信号对抗癌症。”来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员这样说道。

转化生长因子简介

转化生长因子（TGF）是指两类多肽类生长因子，转化生长因子-α和转化生长因子-β。转化生长因子-α是由巨噬细胞，脑细胞和表皮细胞产生，可诱导上皮发育。人类转化生长因子——β有三个亚型，TGF-β1,TGF-β2,TGF-β3。转化生长因子-β （Transforming growth factor beta, TGF-β）是一多功能蛋白质，可以影响多种细胞的生长，分化、细胞凋亡及免疫调节等功能。转化生长因子-β属于转化生长因子-β超家族蛋白。转化生长因子-β可以结合到细胞表面的转化生长因子-β受体结合而激活其受体。转化生长因子-β受体是丝氨酸/苏氨酸激酶受体。其信号传递可以通过SMAD信号通路和/或DAXX信号通路。

癌最早发现于什么时候？

　　癌症的原因是一个广为人所关注的问题，自从人类开始认识
　　癌症以来，已经有多种假说试图揭示癌症的本质，例如最早定义
　　癌症的古希腊医生希普科伦特就认为癌症像所有其他疾病一样，
　　是体液失衡的结果，是“黑胆汁忧郁症”的附属物。此后，医学
　　家们提出了很多其他用以替代这种解释的理论（如体细胞突变、
　　糖酵解作用加剧等等）。但是只有在生物学研究进入分子水平以
　　后，我们对癌症才有了全面而深刻的理解。

　　我们言说癌症，首先需要解决的问题是：什么是癌症？即使
　　是对这个问题的回答也经历了上千年的时间。首先对癌症作出描
　　述的是古埃及人，医学史家们确信他们在莎草纸上的记录中已经
　　有关于良恶性肿瘤的内容。今天英语中carcinoma一词则来自希
　　腊文karkinos,意指“新生物”。在显微镜进入生物学视野和细
　　胞学说奠定之前，人们通常不能把癌症和具有某些共同表现的其
　　他疾病区别开来。在魏尔啸创立细胞病理学后，一代又一代病理
　　学家对癌症作了大量的观察，总结出了癌症的病理学表现规律，
　　成为今天临床医生判断的金标准。首先，“癌症”这个名词在一
　　般意义上可以指代一切恶性肿瘤，但在病理学中却有较为狭窄的
　　所指——是来源于上皮组织（大多数是被覆于机体体腔表面的组
　　织，也有构成器官的主要部分的如肝脏等）所有恶性肿瘤的总称，
　　而对其他组织来源的恶性肿瘤，我们通常称为“肉瘤”（如骨肉
　　瘤、横纹肌肉瘤等等），此外，还有其他一些恶性肿瘤由于约定
　　俗成的原因不依从这些命名法则，比如血液系统的恶性肿瘤被称
　　为白血病，一种淋巴系统的恶性肿瘤被称为Hodgkin病。为方便
　　起见，本文就用“癌症”这个词来指代恶性肿瘤。总的来说，所
　　有癌症来源于我们机体的自身细胞，是由这些细胞异常增生所形
　　成的一些新生物，和正常组织增生所不同的，是这种增生完全不
　　受机体的调控，所产生的新生组织也不具有正常组织的功能，它
　　最主要活动就是不停的消耗机体的资源，挤占空间并越来越快速
　　的分裂增殖。我们已经知道，由于可供机体利用的资源和空间都
　　是有限的，所以只有在必要的情况时（比如创伤、维护日常活动
　　中损耗的细胞），特定部位的细胞才会在一些信号的作用下分裂
　　增生以满足功能的需要。这些生长信号通常来自其他细胞，并由
　　一系列传导机制传入靶细胞内部，最终通过改变这些细胞的基因
　　表达而使其进入分裂周期。所以，对细胞是如何走向癌变的问题
　　的解答，必须也只有通过研究它们基因行为的变化才能够得到。

　　最早发现癌症可能与遗传有关的证据来自于流行病学，早期
　　的调查发现，在上一辈或同胞亲属中有癌症患者的人中，癌症的
　　发病率较没有这种家族历史的人更高一些。此后，更在一些多发
　　性内分泌肿瘤的的家族中发现，其后代成员中有大得多的发生同
　　类肿瘤的机会，这进一步提示，至少有一些肿瘤是与遗传直接相
　　关的。但是，同样是流行病学的调查提出，环境因素似乎也与癌
　　症息息相关，其中可能最早也最著名的一个例子就是1775年由英
　　国外科医生P.波特所提出的关于烟囱内含物与阴囊癌关系的报道，
　　他指出，在后来发生阴囊癌的男孩中，多数都曾当过扫烟囱工人。
　　这之后，其他一些物质也被发现与多种癌症有相当的联系，因此，
　　在遗传和环境有害物到底谁是癌症的元凶这一问题上曾经发生相
　　当大的争论。进入20世纪后，另一种新的可能机制开始进入人们
　　的视线中，这就是病毒。1911年P.鲁斯（Peyton.Rous）在鸡纤
　　维肉瘤组织中发现了一种病毒，它在培养基中可以使成纤维细胞
　　发生类似恶性变的转化，在转染正常鸡后也能够导致肿瘤发生。
　　因此，鲁斯提出，病毒有可能也是人类肿瘤的原因。这样，在可
　　能的嫌疑犯名单上又多了一个怀疑对象，肿瘤学家们根据个人的
　　学术背景和爱好在这三种理论中各持一端，陷入一场似乎永远也
　　无法结束的冗长争论。

　　20世纪50年代DNA双螺旋模型的建立使生命科学进入了分子
　　生物学时代，几乎所有生物学科都受到这一划时代发现的影响，
　　癌症研究也不例外。1958年，两位加州大学伯克利分校的研究人
　　员首次阐明了鲁斯肉瘤病毒属于逆转录病毒，并进一步发现，之
　　所以病毒能引发癌症，是由于病毒基因中的片段进入被感染者基
　　因组中，这种整和最终导致被感染者自身基因行为发生改变而出
　　现细胞癌变。因此，他们将这种可以引发癌症的病毒基因片段称
　　为“病毒癌基因”（v-onc），又由于这种基因引起的是鸡纤维
　　肉瘤，所以它又被命名为“病毒肉瘤基因”（v-src）。这一结
　　论证实了鲁斯关于病毒可能是癌症原因的假说，为此，1966年，
　　诺贝尔基金会将当年的生物医学奖金授予鲁斯。但是，后来的研
　　究并没有更多的支持此类逆转录病毒直接感染导致的肿瘤，所以
　　直到70年代后期，关于病毒癌基因和癌症之间关系的论断还被很
　　多人视为一个不成熟的假说。

　　到1976年，加州大学旧金山分校的毕晓普（Bishop,J.M）和
　　瓦尔穆斯（Varmus,H.E）在禽类的不同正常细胞中发现了与
　　v-src具有高度相似性的基因，他们因此猜测这些基因可能也与
　　癌症有关，并推测或许在更多动物基因中也存在这类片段。进一
　　步的研究证实了他们的推测，这类基因广泛存在于从鱼到人的几
　　乎所有脊椎动物细胞中，并且具有相当的相似性。所以，他们把
　　这类基因称为“细胞癌基因”(c-onc)。这些基因存在的广泛性
　　和相似性足以说明它们原本就是生物基因组中的正常组成部分，
　　而病毒癌基因的作用在于进入细胞后激活或改变这些细胞癌基因，
　　最终导致癌症的发生。嗣后，又有20余钟类似基因被发现，并由
　　此奠定癌症作为一种与遗传密切相关的疾病的解释过程。毕晓普
　　和瓦尔穆斯也因为对癌症发生机制的贡献而荣膺1989年诺贝尔生
　　物医学奖。

　　在刚刚提出癌症的分子生物学解释的日子里，很多人同样报
　　着怀疑的态度，其中可能最让人感到不解的问题就是：既然
　　c-onc 是一类如此“有害”的基因，那为什么没有在漫长的进化之
　　路上被自然选择所抛弃？随着对细胞信号和细胞周期的认识的加
　　深，这个问题得到了回答。原来原癌基因所编码的产物多数都是
　　一些在胚胎期为生长发育所必需的蛋白质，例如前面提到的src
　　基因就编码一类为生长信号所必需的蛋白酶，这种蛋白酶广泛存
　　在于各种活细胞中，为生命活动所不可或缺。但是，在成年动物
　　中，这类基因的表达受到严格控制，其活性一般很低。这种控制
　　机制在很大程度上又受专门基因产物所控制，这就是后来发现的
　　“抑癌基因”。早在70年代原癌基因得到确认之前，人们就已经
　　在细胞实验和流行病调查中发现，存在一些能够抑制细胞转化的
　　基因表型（表型是遗传学术语，指在多种可能的基因型中表现出
　　某一特定基因型特点的生物）。1969年的一个实验更肯定的表明，
　　存在某种可以抑制癌症的基因，在这个实验中，哈里斯（Harris）
　　将正常细胞与肿瘤细胞进行融合，结果发现，融合产生的杂交细
　　胞不在表现出肿瘤细胞的特征。进而通过遗传学方法，研究人员
　　确定了该基因在染色体上的位置，当这个基因被去除后，融合细
　　胞又重新表现出肿瘤细胞的特点。上世纪的最后10年中，已经有
　　10余个类似基因被发现，其中最有名的可能就是p53基因了。这
　　类基因的正常功能就是对抗原癌基因的作用，抑制细胞分裂。这
　　些基因功能的丧失理所当然的导致细胞不受限制的增长和癌症的
　　发生。

　　进化过程中，机体还在其他环节上获得了一些保护性机制以
　　避免细胞癌变，这些机制中最为人注意的或许要算细胞凋亡
　　（apoptosis）了。这也就是所谓“细胞自杀”的机制，本质上，
　　这并非“防癌专用”的机制，在发育、创伤修复等生理过程中，
　　凋亡现象也普遍存在，通过凋亡，机体去除了不必要的细胞增生，
　　保证了对资源和空间的最大优化。凋亡过程由基因控制，当一些
　　表明细胞可能发生异常增生的信号传入后，这些基因被活化，并
　　指导合成一些具有特异性的蛋白酶，它们通过水解为细胞生存所
　　必需的结构（如细胞自身的蛋白质骨架、各种膜性结构等）使细
　　胞死亡。另一个防御机制来源于对细胞分裂次数的限制，这就是
　　端粒的作用。它位于染色体的末端，具有维持染色体稳定的功能，
　　当细胞周期中每进行进行一次染色体复制时，端粒就会缩短一点，
　　直到最后缩短到一个对其功能来说已经无法维持的长度时，细胞
　　就进入最终死亡的衰老时期。因此，在端粒的这种调节功能能够
　　正常发挥的情况下，即使出现不恰当的细胞生长，也不会导致癌
　　症。但是，如果细胞发展出能够避免端粒缩短的机制，则势必能
　　够逃脱这种对其生命极限的控制--癌细胞也的确如此而行，它们
　　通过产生端粒酶作到了这一点。端粒酶在分裂中代替了通常会被
　　缩短的端粒而使后者的完整性得到维持，癌细胞因而成为永生的
　　细胞。

　　到20世纪的最后几年中，我们终于有了一个统一和明晰的理
　　论来概括癌症发生的机制。总起来说，癌症的发生是一个多阶段
　　逐步演变的过程，细胞通过一系列进行性的改变而向恶性发展。
　　在这一过程中，常积累多种基因改变，其中既有原癌基因的激活
　　和高表达的发生，也有抑癌基因和凋亡基因的失活，还涉及大量
　　细胞周期调节基因功能的改变。这一过程可以由于先天遗传的缺
　　陷而较早发生（即源于遗传种系细胞的癌症），也可由于后天的
　　各种环境因素作用导致体细胞基因突变而在生命的较晚时期发生
　　（此类通常更为多见）。因此，将癌症的发生人为划分为启动期、
　　促进期和发展期。由于需要积累的突变涉及很多基因，因此，这
　　个癌症进展的过程一般长达数年到数十年。

　　通过上述的讨论，我们可以发现，癌症的本质实际上已经被
　　归结为各种原因引起的基因结构和功能的异常，各种环境和外源
　　性因素的影响最终会体现为基因的改变，这一理论框架已经成为
　　今日肿瘤研究中广为接受的研究基础和开发新的治疗药物和方法
　　的着眼点。

　　主要参考文献
　　1. Grafting science:a sociohistory of the quest for
　　the genetics of cancer. Havard university press.1996
　　2. 分子肿瘤学概论 上海科技教育出版社. 2001

听说60%胃癌前受过打击是真的么

　　胃癌的病因迄今尚未完全阐明，大量研究资料表明胃癌的发生是多种因素综合作用的结果，归纳如下。

　　1.外界因素 胃通过饮食与外界接触，某些致癌因素可发挥致癌作用。

　　(1)N-亚硝基化合物：1956年Magee等证明二甲基亚硝胺有致癌作用，并在大鼠成功诱发肝癌。以后学者又相继证实有200余种亚硝基化合物在动物可以致癌。有些也可在多种动物诱发胃癌。在人类，胃液中亚硝胺前体——亚硝酸盐含量与胃癌的患病率有非常明显的相关性。现已知致癌的亚硝胺化合物有两大类：①N-亚硝胺;②N-亚硝酰胺。前者多为挥发性，经细胞微粒体的激活损伤遗传物质DNA才能显示致癌作用;后者则可直接损伤DNA，故与胃癌发病的关系更为密切。

　　自然界N-亚硝基化合物广泛存在，腌渍食品、酸菜含N-亚硝基化合物。可随食物直接进入人体称外源性。而其前体如二级胺和亚硝酸盐在自然界存在更广泛，进入人体后在适宜的酸度(pH1～3)下经化学过程，或在细菌作用下经生物合成过程形成亚硝基化合物，称内源性。生物合成过程更为重要。催化这种合成的细菌有多种，胃内环境有利于这些细菌生长时，如胃酸过低等可间接促进N-亚硝基化合物合成。

　　饮食因素对于胃癌发病的影响，已受到各国肿瘤研究工作者的重视。可能的饮食致癌因素为经常食用烟熏、烤炙食品(含苯并芘)或腌渍食品、酸菜(含N-亚硝基化合物)。近年来的研究又提出了保护因素，如牛奶、动物蛋白、新鲜蔬菜和一些水果等。最近日本和美国胃癌发病率的下降都被归于饮食情况的改善，但是饮食与肿瘤的关系及其致癌机制的研究是极其复杂的。食物中既可能存在起直接作用的致癌物，不论是自然存在或在食物烹调、加工、贮藏过程中产生的;食物摄入人体后也可能在体内一些因素作用下形成致癌物。在致癌过程中，有的物质起着启动致癌物的作用，有的起着促癌或抑癌的作用，而且还与人体内复杂的代谢、生物转化过程交织在一起，因此很难从这些复杂的因素中找到肯定的联系。实验资料可用于评价饮食和代谢因素在人类胃癌发生中的作用，如其结果与流行病学证据相一致时，其结果才令人信服。

　　我国胃癌综合考察流行病学组对国内胃癌高、低发病区的调查结果表明胃癌与饮食关系密切。在杂色曲霉毒素诱发大白鼠肝癌的实验中，曾见到胃腺癌的发生。从调查地区的主副食品及患者的胃液中可以检出杂色曲霉和构巢曲霉等真菌，胃癌高发地区的检出率显然高于低发地区，可以提示霉粮是一个与胃癌有关的危险因素。

　　高盐的盐渍食品被认为是胃癌发生的另一种危险因素。我国胃癌高发地区居民每人每年摄盐量为9kg以上，而低发地区居民的摄盐量则为4～7.5kg。对比调查还发现胃癌高发地区的食物品种多较单纯，而低发地区的副食品种类多，新鲜蔬菜、豆类及动物蛋白的摄入量也多，这可能表明胃癌与营养素失去平衡有关。此外，调查统计提示新鲜蔬菜进食量与胃癌调整死亡率呈负相关，可以认为新鲜蔬菜是一种保护性因素。新鲜蔬菜富含维生素A、C和矿物质。维生素A与上皮再生和维持其正常功能有关，维生素C可阻断亚硝酸盐与仲胺在胃内合成亚硝基化合物。已证实铁缺乏与Plummer-Vinson综合征有关，后者与食管癌和胃癌的发生有关，故铁缺乏与胃癌的发病有间接关系。

　　(2)幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)感染：近年普遍认为幽门螺杆菌感染与胃癌发病有关。1994年WHO已将其列为第一类胃癌危险因子。国内外流行病学调查资料表明胃癌发病率与HP感染率呈正相关，HP感染者胃癌危险性较非感染者增高6倍。同时发现胃癌高发区，HP感染年龄提前。我国兰州10岁以下儿童感染率已达40%～50%，福建长乐市5岁以下儿童竟达50%，明显高于低发区。在正常胃黏膜中很少能分离到幽门螺杆菌，而随胃黏膜病变加重，幽门螺杆菌感染率增高;测定胃癌病人的血清，发现其幽门螺杆菌抗体阳性率明显高于对照组，为胃癌的危险因素。HP参与胃癌的发生，其机制是多方面的。HP本身的代谢可以产生一些毒性物质，如尿素、磷脂酶等，这些物质可以降低局部环境的酸性并导致上皮细胞损伤，产生慢性萎缩性胃炎;另外HP感染造成胃黏膜炎性细胞浸润，使氧自由基增多及多种细胞因子释放，导致DNA损伤及细胞凋亡。多项研究表明HP感染者其胃黏膜上皮细胞凋亡指数明显增高。细胞凋亡刺激上皮细胞增殖或导致胃黏膜萎缩，是胃癌发生的主要环节。胃癌患者的HP感染率各家报道不一，除与检查方法和抽样人群不同有关外可能尚与胃癌的病期、病理类型、病变部位有关。Asaka等发现早期胃癌HP阳性者为93%，明显高于健康对照者，也高于晚期胃癌患者。有人认为肠型早期胃癌HP感染率高于弥漫型早期胃癌，但也有报告两者无明显差别。Menegtti等分析了307例非贲门区(胃窦、胃体、胃底)胃癌患者HP血清抗体阳性率为81%～83%，之间无显著差异，但明显高于贲门癌患者。表明胃癌与HP定居部位和炎症有关。Parsonnet提出HP导致胃癌的3种假说：

　　①细菌代谢产物直接转化胃黏膜。

　　②HP的DNA整合宿主细胞DNA。

　　③引起炎症反应，继而产生基因毒作用。

　　目前大量研究资料支持第三种假说，即以慢性活动性胃炎——慢性萎缩性胃炎——肠化——不典型增生——胃癌的模式发展。现已公认，萎缩性胃炎多与HP感染有关;HP与肠化的关系也多有研究，Fontham等发现HP感染者肠化生的危险性是非感染者的4.7倍;一组用PCR法检测胃黏膜HP的研究结果显示，异型增生组HP检出率为89.5%，显著高于对照组(27.5%)。Recananen对17例HP阳性异型增生进行治疗，有7例随HP清除和炎症好转异型增生也消失。因此，多数学者认为HP主要是作为启动因子作用于癌变的起始阶段，即在活动性胃炎，萎缩性胃炎和肠化发展中起主要作用，以后阶段是否起作用尚不清楚。一般认为，从接触病因到胃癌发生约需10～20年，而从胃癌发生到胃癌发展而确诊又需相当长的时间。研究表明HP可使上皮细胞增生活跃，既与细菌的毒素(尿毒酶、磷脂酶等)有关，也与宿主的反应(多种细胞因子如TNF、干扰素等)有关。新近研究表明HP可促进胃上皮细胞凋亡而刺激代偿性增生。一旦凋亡受抑，癌变可能发生。关于Parsonnet的其他两种假说资料尚少。最近有人提出从慢性胃炎到胃癌发病的序列学说，即慢性胃炎-萎缩-肠化-异型增生-胃癌，而HP感染是慢性胃炎的最重要病因，胃癌的发生是随着慢性胃炎进行性发展的一个多步骤、多因素的过程。HP是胃癌发生的一个重要危险因素，它与宿主因素及多种外在因素相互作用、相互影响，最终导致胃癌的发生(图1)。

　　(3)真菌：真菌毒素可以诱发大鼠胃腺癌或胃的癌前病变。已证实杂曲霉菌及其代谢产物与N-亚硝基化合物有协同致癌作用。有些真菌也可合成N-亚硝胺。长期食用发霉食物可能是致癌的重要因素。

　　(4)血吸虫病：有报道胃血吸虫病癌变率可达50%～75%。目前尚未从血吸虫卵中提取出致癌物质，是否与虫卵的机械刺激或毒素有关，有待证实。

　　(5)地理环境因素：世界各国对胃癌流行病学方面的调查表明，不同地区和种族的胃癌发病率存在明显差异。这些差异可能与遗传和环境因素有关。有些资料说明胃癌多发于高纬度地区，距离赤道越远的国家，胃癌的发病率越高。也有资料认为其发病与沿海因素有关。这里有不同饮食习惯的因素，也应考虑地球化学因素以及环境中存在致癌物质的可能。

　　我国胃癌综合考察流行病学组曾调查国内胃癌高发地区，如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地，发现除太行山南段为变质岩外，其余为火山岩、高泥炭，局部或其一侧有深大断层，水中Ca2 /SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。考察组还调查胃癌低发地区，如长江上游和珠江水系等地，发现该区为石灰岩地带，无深大断层，水中Ca2 /SO4比值大，镍、硒和钴含量低。已知火山岩中含有3、4-苯并芘，有的竟高达5.4～6.1μg/kg，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，使胃黏膜易发生损伤。此外，硒和钴可引起胃损害，镍可促进3、4-苯并芘的致癌作用。以上地理环境因素是否为形成国内这些胃癌高发地区的原因，值得进一步探索。

　　(6)其他因素：大量调查资料表明，社会、经济、地理、心理和饮食行为及习惯等在胃癌发病中有一定作用。高盐饮食、吸烟也有一定关系。有报道胃癌患者血液、毛发和组织中铬、钴、硒、铜、锰等的含量和比例发生变化，可能与土壤有关，但缺乏量效关系的确实资料。

　　2.内在因素

　　(1)遗传因素和基因变异：胃癌发病有家族聚集倾向，患者家属中胃癌发病率高于一般人2～4倍。在ANO血型不同人群间胃癌发病率可能存在差异，不同种族间也有差异，有人统计A型者的胃癌发病率要比其他血型的人高20%，但也有一些报告认为不同血型者的胃癌发生率并无差异。近年来有人研究胃癌的发病与HLA的关系，尚待进一步做出结论。调查资料表明遗传因素在胃癌发病中有重要作用。

　　近年发现胃癌细胞及其癌前病变细胞存在染色体异常，在数目方面染色体多为异倍体;在结构方面可出现染色体重排、断裂、缺失等异常。

　　晚近发现，人体正常细胞中存在多种原癌基因和抗癌基因，合称癌相关基因。皆是DNA上的一段序列。它们在细胞正常分化生长和个体发育中不仅无害，而且具有生物学功能。在不同致癌因子作用下，癌相关基因发生变异而失去正常生理作用，潜在的致癌功能被激活。其中活化的原癌基因称作癌基因。研究表明单个癌基因活化或抗癌基因变异不足引起细胞癌变，需多个癌相关基因多步骤多阶段的协同作用才能使细胞恶性转化。不同肿瘤癌相关基因变异的种类和途径有所不同，每个变异基因在致癌过程中可能只在某一步骤中发挥作用。因此，肿瘤的形成需要很长的发展过程，而且受机体内外多种因素影响。

　　近20余年来随着现代细胞分子生物学理论和技术的发展，利用新的生物工程学技术，如克隆与序列分析、DNA重组、分子杂交、单抗和ELISA技术、PCR、限制性长度多态性分析和基因转染等对胃癌的癌变过程进行了大量的研究工作，现已明确的有关癌基因有met、EGFR、erB2、akt-2和ras等，主要活化方式为点突变、扩增、甲基化改变、过量表达、重排和外源性插入等，如met、EGFR、erB2、akt-2的扩增或过量表达，H-ras基因第12位密码子突变等。抗癌基因有p53、p16、Rb、nm23和APC等，以点突变和缺失为主，如p53第174和280位密码子突变，APC第11外显子缺失，Rb缺失和重排等。这些异常基因在癌变过程的不同时期影响细胞异型增生，癌细胞的分化程度、浸润和转移。只是目前尚未明确基因变化的顺序和特异性染色体变化。现已明确met、ras基因过量表达发生在癌变早期，met、EGFR、erB2、akt-2的扩增与肿瘤快速生长有关，发生在胃癌进展期，met-2、erB2扩增者大多有淋巴结转移和血管癌栓。nm23、p16基因的缺失或表达水平低下以及p53点突变或缺失者癌细胞分化程度低，浸润和转移能力强，故与恶性表型相关。肠化和不典型增生发现p53点突变可能是癌变的指标。APC基因缺失多见与肠型胃癌，其点突变多见于弥漫型胃癌，Rb基因缺失和重排见于黏液腺癌。将正常p53基因导入p53异常的细胞可抑制该细胞增殖。

　　DNA甲基化是在转录水平的基因调控方式之一，甲基化后的基因活性减低，是维持细胞遗传稳定性的重要因素。在肿瘤和转化细胞中，总基因组和某些癌基因甲基化水平减低或模式改变。上海市消化疾病研究所应用3H-SAM掺入法和HPLC法及Southern blot分析，证实人胃癌细胞中，总基因组和相关癌基因甲基化水平下降。而癌前病变区有半数的c-myc和H-ras基因低甲基化。并证实总基因甲基化水平越低，癌细胞分化程度越差。

　　(2)细胞凋亡和增殖的失调：正常组织内部的平衡主要是细胞增殖和死亡的平衡，过多的生长是细胞过少死亡及过多繁殖的结果。而细胞死亡过程的紊乱与肿瘤的形成密切相关。现已知细胞死亡的方式有2种：坏死和凋亡。

　　细胞凋亡是一种生理性的、高度程序化的、自动的细胞死亡过程。以细胞固缩，染色质浓集，凋亡小体形成及细胞核DNA特征性降解为特征。细胞凋亡不仅具有维持组织内细胞数稳定的功能，而且可以维持基因型的准确性，减少表型变异，消除变化的基因型。从而阻止癌变发生。因此，细胞凋亡的异常可能是癌变过程的重要环节之一。

　　现已明确，调节细胞凋亡的因素有多种，严格按照程序进行。其中抑癌基因p53可介导细胞凋亡。在正常情况下，DNA受损时，p53基因产物累积，可诱导细胞进入G1期并修复之，修复失败时，p53基因产物则可诱导细胞凋亡，以阻止具有癌变倾向的基因突变细胞存活下来。在p53突变而失去监视功能时，可导致细胞遗传不稳定而发生突变和染色体畸变，最后可能导致癌变。细胞凋亡程序中，另一关键基因bcl-2癌基因及其家族则有抑制细胞死亡的作用，bcl-2主要定位在核膜、内质网和线粒体外膜上。在致癌过程中，它不是通过加速细胞分裂，而是延长细胞生存。此外，尚有c-myc抑癌基因参与，该基因的表达产物可给予细胞2种选择：死亡和增殖。选择的方向则取决于附加刺激，如bcl-2能抑制c-myc，加速细胞增殖，可能诱发肿瘤。参与诱导细胞凋亡的尚有bax，bik，bcl-xs，Fas等基因蛋白。此外，有一系列受体激活可促发细胞凋亡。如一种由多种细胞分泌的生长因子即转化生长因子β1(TGF β1)受体等。

　　(3)免疫功能紊乱：肿瘤的发生、发展和转移与机体的免疫状态密切相关。特异性和非特异性免疫防疫机制强，某些肿瘤生长缓慢，不致扩散，甚至自然消退。免疫功能抑制，受损或缺陷，易生肿瘤且发展迅速，易转移。现已证实，免疫作用对消除体内致癌因子也起重要作用。胃癌细胞表面存在多种抗原，称癌相关抗原。免疫原性虽弱，但仍能启动宿主免疫反应，以细菌免疫为主，体液免疫也参与。癌抗原首先激活胃癌间质淋巴组织和附近淋巴结内的淋巴细胞，并进入循环发挥免疫活性作用，在一定程度上影响胃癌的生物学特性和预后。中国医大肿瘤研究所证实，巨块型、团块生长，无淋巴结转移的胃癌间质和附近淋巴结内免疫活性细胞增多;而弥漫性、浸润性生长，有淋巴结转移者，此免疫活性细胞增多不明显。胃癌周围区域淋巴结中T淋巴细胞对癌淋巴结转移有一定抑制作用，而B淋巴细胞对癌细胞在胃壁内生长扩散似有抑制作用。早年证实，肿瘤发生初期即可诱导免疫细胞效应并随肿瘤生长而增强;但在肿瘤生长超过某种限度后，免疫性反而降低;待原发肿瘤切除后，免疫功能又可得以恢复。现已知与这一免疫抑制有关的因素包括：

　　①封闭因子，即结合在瘤表面的抗原-抗体复合物，妨碍新的特异性抗体形成和免疫活性细胞的作用。

　　②免疫功能低下，由于肿瘤特异性抗原反复性刺激先出现免疫耐受，而后免疫麻痹，宿主免疫系统失去监视功能。病期越晚这种现象越明显。

　　③免疫抑制性α-球蛋白增加，超出生理浓度。

　　目前随着免疫学基础理论和免疫学技术的突破性进展，肿瘤免疫学发展很快。新的肿瘤相关性抗原不断发现，利用杂交瘤技术制得单克隆抗体不断增加，许多淋巴因子或细胞因子如干扰素、白细胞介素、集落刺激因子、肿瘤坏死因子等以及肿瘤杀伤细胞如自然杀伤细胞、T杀伤细胞、LAK细胞等对肿瘤作用的认识不断深入等，不仅促进了对胃癌病因发病机制的认识，而且已经或正在应用于胃癌的诊断、预后判断、治疗和预防。

　　(4)非免疫保护因素低下：有实验证明在致癌物质存在的情况下，胃黏膜屏障和抗损害因素与损害因素相互作用对胃癌的发病起重要作用。一些抗氧化的维生素如维生素A、C、E和β-胡萝卜素等有防癌作用。长期体内含量不足时，有利肿瘤发生，可能与氧自由基活性增加、细胞免疫功能降低和细胞间隙联接交通受阻等有关。近年发现叶酸缺乏与胃癌发病有关，因叶酸是一碳单位的供体，与DNA甲基化有关，缺乏时可致基因甲基化水平降低，易发生癌变。

　　(5)氧自由基的作用：实验证实氧自由基在诱癌、促癌和抗癌方面均起重要作用，它可启动细胞分裂，可使DNA合成和整个细胞受损，并可活化癌基因导致癌变。在自由基作用下生成脂质过氧化物(LPO)，可使某些“致癌原”变成致癌物，促进癌变。线粒体内Mn-超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性明显丧失是致癌的一个原因。氧自由基可能是启动细胞凋亡的因素之一。

　　(6)消化道激素的作用：已经发现胃癌组织中有7种内分泌细胞，与胃癌细胞共同构成癌巢，浸润于间质，通过自分泌或旁分泌的方式对癌组织的自身生长、分化、代谢、组织学类型和浸润转移等发挥作用。有报道胃泌素主要通过cAMP和cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)致癌，并促进癌细胞生长。体外细胞培养发现低浓度胃泌素即可促进恶性细胞生长。动物实验中发现胃泌素有促进N-亚硝胺致胃癌的作用，尤其在早期阶段，主要引起硬癌。胃泌素可以引起胃癌组织弥漫性纤维组织增生，预后极差。胃泌素干扰剂——丙谷胺可以抑制胃泌素促肿瘤生长的作用。Bennett等报告，在胃癌组织中可检测到一种转化生长因子(α-TGF)和生长因子受体的患者预后极差。某些不典型增生若有此因子发现癌变率甚高。多数观察表明雌激素对胃癌发生和生长有刺激作用，而雄激素有抑制作用。Marita发现催乳素的阳性率与胃癌浸润深度及淋巴转移范围呈正相关。

　　(7)疾病因素：现已公认，一些疾病患者胃癌发病率增高，故视为癌前病变，又称癌前状态。此类患者视为高危人群。包括慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、残胃和肥厚性胃炎等。

　　①慢性萎缩性胃炎：慢性胃炎可以分为浅表性、萎缩性和肥厚性三种。现已公认萎缩性胃炎是胃癌的一种前期病变，尤与胃息肉或肠腺化生同时存在时可能性更大。国内外长期随访报道，慢性萎缩性胃炎的病史长短和严重程度与胃癌的发生率有关，不少报道该病的胃癌发生率约2%～10%。浅表性胃炎可以治愈，但也有可能逐渐转变为萎缩性胃炎。肥厚性胃炎与胃癌发病的关系不大。萎缩性胃炎颇难治愈，其组织有再生趋向，有时形成息肉，有时发生癌变。长期随访追踪可发现萎缩性胃炎发生癌变者达10%左右。

　　我国胃癌综合考察的材料表明，胃癌高发区的浅表性和萎缩性胃炎病例明显多于胃癌低发区。高发区慢性胃炎患者的空腹胃液分析提示，游离酸含量降低，pH、细菌数量、NO2含量以及硝酸盐还原菌检出率均升高，与低发区者比较有明显差异。上述胃内环境改变的程度与慢性胃炎病变的严重度呈正相关，也说明慢性胃炎患者的胃内环境改变，非常有利于N-亚硝基化合物的合成。

　　②胃息肉：任何胃良性肿瘤都有恶变可能，而上皮性的腺瘤或息肉的恶变机会更多。少见的腺瘤型和绒毛型胃息肉癌变率可达15%～40%，而最常见的增生型息肉仅1%。在直径大于2cm的息肉中，癌的发生率增高。有资料报道经X线诊断为胃息肉的患者中，20%伴有某种恶性变;在胃息肉切除标本中，见14%的多发性息肉有恶变，9%的单发息肉有恶变，这说明对诊断为胃息肉的病例均不要轻易放过。

　　③胃溃疡：胃溃疡的癌变问题历来认识不统一。一般认为其癌变率约为1%～6%。现多数认为与溃疡边缘黏膜肠化或异型增生有关。关于胃溃疡能否癌变的问题，国内报道胃溃疡的癌变率为5%～10%，尤其是胃溃疡病史较长和中年以上的患者并发癌变的机会较大，溃疡边缘部的黏膜上皮或腺体受胃液侵蚀而发生糜烂，在反复破坏和再生的慢性刺激下转化成癌。

　　④残胃：良性病变手术切除胃窦和部分胃体后，胃酸分泌降低，导致胆汁反流，形成胃内中性和偏碱性环境，使胃内细菌异常繁殖，促进亚硝酸盐和N-硝基化合物的合成而诱发癌，一般发生在术后10年以上。我国残胃癌发病率为2%～5%，也有报告10%以上者。BillrothⅡ式吻合较BillrothⅠ式吻合为高。可能与胆汁反流有关。胃液中许多厌氧菌等还能分解反流入胃的结合型初级胆酸，生成既可损伤胃黏膜屏障又能致癌的游离型次级胆酸，而在次级胆酸中的脱氧胆酸是癌启动因子，石胆酸是癌变启动因子和诱变物。这些可能导致以后残胃癌的发生。残胃癌多发生于手术后15～20年，此后相对危险性增加3～6倍。

　　⑤巨大胃黏膜皱襞症(Menetrier病)：本病癌变率约为10%。

　　⑥胆汁反流：通过动物实验已证实胆汁反流可诱发胃癌。流行病学调查也发现胆汁反流性胃炎与胃癌呈正相关，其机制同上。

　　3.肠上皮化生和异型增生 由正常胃黏膜发展成胃癌是一个漫长的渐进的过程，在此过程中出现的某些过渡性病变称为癌前病变。研究这些病变形成、发展、转化的条件和规律是研究胃癌病因、发病机制和防治的重要环节之一。现认为胃黏膜肠上皮化生和异型增生有癌前意义，而后者意义更大。晚近有人提出异型腺体囊性扩张亦具有癌前病变的性质。

　　(1)异型增生：又称不典型增生。是指胃黏膜上皮偏离了正常生长和分化的病理学变化，包括细胞异型，结构紊乱和分化异常。常见于萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和胃癌旁组织。是公认的胃癌前病变。

　　Jass将异型增生分为2型，认为皆与不完全肠化有关。Ⅰ型停顿在未分化细胞水平与肠型高分化腺癌并存。Ⅱ型停顿于中间型水平，常与肠型低分化腺癌并存。国内将异型增生分为腺瘤型、隐窝型和再生型，后者癌变率较低。近年又发现球样异型增生，并认定与印戒细胞癌关系密切;又分2个亚型，Ⅰ型细胞内以中性黏液为主，多发生在胃固有腺体颈部;Ⅱ型多发生在肠化腺管隐窝部。此外，尚发现一种非肠化型异型增生可能是弥漫性胃癌的癌前病变。相当一部分胃癌尚未找到相应的癌前病变。

　　目前异型增生分级尚不统一，有一定主观性。国内分轻中重3级。内镜随访结果表明，其癌变率分别为：轻度2.5%，中度4%～8%，重度10%～83%。

　　此外，胃黏膜多项形态定量分析、细胞核DNA含量测定、细胞群体动力学分析和黏膜上皮细胞的核仁组成区噬银蛋白(Ag-NOR)定量分析等皆随异型增生加重而递增;此外，有些肿瘤相关抗原CEA、MG7-Ag等，癌基因及其产物c-mycP62和rasP21等，抑癌基因P53异常等生物学标志物的含量或检出率等与正常胃黏膜有显著差异等皆证明异型增生癌变危险性高。但是，这些指标参数变异大、组间有重叠，难于量化，也难于鉴定良恶差别。

　　大量临床观察资料表明，异型增生未必一定癌变，其发展方向可能有三：

　　①逆转。

　　②长期无变化。

　　③由轻至重，最后癌变。

　　只是这三种情况发生的条件和规律尚未完全阐明，预示其发展方向的指标尚未找到，恰当的治疗方法尚需进一步研究。根据我国胃癌综合考察组所获得的有关资料，初步设想下列的病因模式图(图2)。

　　(2)肠上皮化生：胃黏膜肠上皮化生(肠化)是指在胃黏膜上出现了类似肠腺上皮，而具有吸收细胞、杯状细胞和潘氏细胞等，不再分泌中性黏液蛋白而是分泌酸性黏液蛋白，有相对不成熟性和向肠和胃双向分化的特点。肠化起始于幽门腺颈部干细胞，使幽门腺管上皮变成肠化上皮。肠化好发于胃窦幽门腺区，逐渐向移行部及体部扩展，与胃癌好发部位相同，并有随年龄增长范围扩大的趋势。肠化常见于慢性胃炎特别是萎缩性胃炎、胃溃疡边缘和癌旁组织。病变程度也分3级：轻度，胃小区内偶见肠化腺管;中度，约可达1/2;而重度则大部分胃小区被肠化腺管代替。

　　根据吸收细胞的形态将肠化分为2型，即吸收细胞具有发达的微绒毛、胞浆内无黏液颗粒、小肠上皮相关酶阳性者称完全型，相反则称不完全型。又根据其分泌粘蛋白的种类分为：小肠型分泌唾液酸粘蛋白，结肠型分泌氧-乙酰化唾液酸粘蛋白。1979年Jass又发现一种分泌硫酸粘蛋白(sulphomucins)的肠化，属不完全型结肠型肠化又称Ⅲ型肠化。此型肠化有分化不成熟，多种癌相关抗原如MG7、MGdl、MG3、CEA、CA19-9、涎酸化糖蛋白、Lee抗原等以及癌基因产物rasP21、FasP85等检出率明显高于正常和其他肠化，细胞核DNA含量增加等特点，故与胃癌关系密切。文献报告肠化经1～10年随访癌变率为1.9%。一般认为肠化与分化型肠型胃癌有关，近来研究揭示部分也与胃型胃癌，部分弥漫型胃癌有关，也可能与少数共存胃型管状上皮癌和低分化弥漫性癌有关。

　　(3)腺体异性扩张：胃黏膜腺体扩张可分单纯性和异型性两种，前者腺体扩张轻微，无萎缩和异型性，局灶性或孤立分布，经治疗可恢复正常。少数转化为异型扩张，又称囊性异型扩张，腺体扩张严重伴萎缩，可伴异型增生和肠化。国内报告癌变率9.9%，可能是重要的癌前病变。

　　综上所述，胃癌病因和发病机制非常复杂，是一个由多种外界致癌因素作用于有缺陷的机体，或在某种遗传的背景上，对致癌物呈特异性反应，经过长时期、多步骤而形成的恶性疾病。有人认为胃癌发病年龄虽在中年，但致癌作用在青春发育期已经发生。目前，一般倾向于以慢性胃炎-肠化-异型增生-胃癌的模式发病。

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