TGFβ信号为何既促癌又抑癌(法乐通和三苯氧胺的作用一样吗？有没有什么区别？)

TGFβ信号为何既促癌又抑癌

2016-08-25 讯科学家们的许多研究工作已经表明肿瘤的生长受到体内细胞分泌的转化生长因子TGFbeta的影响，并且在肿瘤发育的不同阶段TGFbeta发挥着相反的作用：既会抑制肿瘤发育又会刺激肿瘤发育。

但是人们对于其中的机制仍了解较少。

体内细胞分泌的转化生长因子TGFbeta的影响

最近一项发表在国际学术期刊Science Signaling上的新研究揭示了这一过程背后的一些重要细节。

TGFbeta能够调节细胞生长和分化，特别是在胎儿发育阶段。而在肿瘤发育的背景下，TGFbeta发挥的作用更加复杂。

在肿瘤形成伊始，由于TGFbeta能够抑制细胞分裂并刺激细胞死亡，因此发挥抑制肿瘤形成的作用。而到了肿瘤发育的晚期阶段，TGFbeta会反过来刺激肿瘤细胞增殖和转移，加速肿瘤形成。

乌普萨拉大学的路德维格癌症研究所对TGFbeta信号在肿瘤发育中的机制和作用进行了超过30年的研究。

因此发挥抑制肿瘤形成的作用

最近这篇文章部分解释了TGFbeta从抑制到增强肿瘤发育这一转换过程的机制。

研究人员发现TGFbeta与癌蛋白Ras共同影响了p53家族的一个成员。众所周知p53蛋白在调节肿瘤发育过程中发挥关键作用，经常在肿瘤中发生突变。

该研究发现TGFbeta和Ras能够抑制突变p53蛋白的作用，增强了p53家族另外一种叫做ΔNp63的蛋白的作用，这种蛋白会刺激肿瘤的发育和转移。

“我们希望这些发现能够帮助找到一种特异性方法，抑制TGFbeta信号对肿瘤发育的刺激作用，同时不影响该信号对肿瘤发育的抑制作用，最终可以借助TGFbeta信号对抗癌症。”来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员这样说道。

法乐通和三苯氧胺的作用一样吗？有没有什么区别？

法乐通中的枸橼酸托瑞米芬是一种非类固醇类三苯乙烯衍生物，可与雌激素受体结合，产生雌激素或抗雌激素作用，或同时产生两种作用，这主要依赖疗程长短、动物种类、性别和靶器官的不同而定。一般来说，非类固醇类三苯乙烯衍生物在人和大鼠中主要表现为抗雌激素作用，在小鼠身上表现为雌激素样作用。三苯氧胺也称他莫昔芬，为非固醇类抗雌激素药物。三苯氧胺适用于治疗女性复发转移乳腺癌及乳腺癌手术后转移的辅助治疗，预防复发。其结构与雌激素相似，存在Z型和E型两个异构体，两者物理化学性质各异，生理活性也不同。E型具有弱雌激素活性，Z型则具有抗雌激素作用。如果乳癌细胞内有雌激素受体（ER），则雌激素进入肿瘤细胞内，与其结合，促使肿瘤细胞的DNA和m-RNA的合成，刺激肿瘤细胞生长。而他莫昔芬Z型异构体进入细胞内，与ER竞争结合，形成受体复合物，阻止雌激素作用的发挥，从而抑制乳腺癌细胞的增殖。三苯氧胺（他莫昔芬）是激素依赖性转移性乳腺癌治疗的一线药物，也是雌激素受体（ER）阳性的原发性乳腺癌治疗的首选药物。法乐通和三苯氧胺都属于抗雌激素类药物，抗肿瘤作用机制、化学结构与三苯氧胺相似，但其具有的诱导转化生长因子l13-TGF 的产生和调节致癌表达从而抑制癌细胞的作用是TAM所缺乏的，适用于治疗绝经后妇女雌激素受体阳性/或不详的转移性乳腺癌。临床研究表明，法乐通对乳腺癌的疗效相当于或高于三苯氧胺（TAM），尚未发现长期服用TAM 所致的肝细胞癌变、子宫内膜癌、增生性结节及视网膜改变等副作用，安全性优于TAM。现已推荐用于绝经后晚期乳腺癌的一线治疗，并用于TAM 治疗或其他药物无效的乳腺癌的治疗。法乐通能有效降低体内雌性激素的浓度，口服吸收效果好，且其子宫内膜增生所需法乐通剂量是三苯氧胺的40倍，故法乐通造成子宫内膜增生和子宫内膜癌的机会很少。法乐通有双向性药理作用，用DMBA诱导致癌模型实验，发现法乐通既能防止新生肿瘤细胞出现，又可抑制肿瘤生长。法乐通在所有动物实验中都未发现致癌或致畸毒性，但三苯氧胺有引起肝癌及子宫内膜癌的报道。所以对于晚期乳腺癌患者治疗药物选择，综合病情，合理选用。

岩藻多糖能抑制癌细胞的扩散吗？

岩藻多糖可以抑制癌细胞分裂，诱导癌细胞凋亡。癌细胞与正常细胞最大的区别在于，癌细胞具有无限分裂的能力，正常细胞会发生细胞凋亡。细胞凋亡，是一种由基因控制的细胞自主有序的死亡。癌细胞是一类不会自发凋亡的细胞，但是当癌细胞受到抗癌药性物质刺激时，产生凋亡信号，引起癌细胞DNA损伤，染色体凝聚，促进癌细胞自发死亡。

有人说豆浆里面含大豆异黄酮 那么乳腺癌真的不能喝豆浆吗？

首先了解一下异黄酮的双向作用机制
大豆异黄酮的雌激素样效力约为内源性雌激素的 1/1000，在人体内可以和雌激素受体结合，是一种自然雌激素受体调节剂，具有双向调节的作用。
抑癌机制：当人体内源性雌激素水平高（比如育龄期）的时候，它能竞争性结合雌激素受体，减少了人体雌激素与受体结合，在整体上可适当降低内源性雌激素的作用。
1. 拮抗雌激素：异黄酮可以竞争性结合雌激素受体，从而减少雌二醇与雌激素受体结合，抑制激素依赖型乳腺癌细胞增生。
2. 抑制酪氨酸激酶（PTK）等乳腺癌相关酶活性。黄体酮通过抑制 PTK 活性，抑制促有丝分裂信号传导，进而抑制乳腺癌细胞生长。

3. 抑制血管增生作用。有研究表明，异黄酮能够调控血管生长因子的表达以及阻断血管生长因子信号的传导，进而可以抑制癌细胞的生长。

4. 抗氧化作用。异黄酮能抑制脂质过氧化、抑制活性氧生成、对促癌剂 TPA 以及 PMA 诱导的肿瘤细胞所产生的过氧化氢具有明显的抑制效应，还能抑制由 Fentoa 反应，紫外线照射等引起的 DNA 氧化，产生 8-OHAG，防止 DNA 分子发生突变等。

5. 调节细胞周期。一些研究证实，异黄酮可以通过调控凋亡的相关基因 (Bax、Bcl-2、p21 等) 的表达，来改变和影响细胞的增值周期，从而诱导或加速乳腺癌细胞的凋亡，从而表现出它的抗肿瘤活性。
6. 抑制拓扑异构酶 II 的活性。拓扑异构酶 II 与 DNA 的转录、复制和细胞有丝分裂有关，抑制该酶会阻碍肿瘤细胞分裂的过程。
那么乳腺癌患者能否食用豆制品？

2010 年发表于 JAMA 的研究中 [1]，研究者对 5000 多名乳腺癌患者进行长达 7 年的跟踪随访，研究表明治疗中乳腺癌患者死亡率以及癌症复发率的降低与大豆及异黄酮类物质的摄入量呈负相关。
历年来，研究者们也针对不同种族、肿瘤的 ER、PR 及 HER-2 状态、绝经前后及内分泌治疗药物与乳腺癌复发风险的关系也展开了广泛的研究分析。
种族相关性：流行病学调查发现，摄入更多豆制品的亚洲人群乳腺癌发病率更低。一项针对亚洲女性的研究报道，从青春期开始摄入较多的豆制品可以减少 30% 的乳腺癌风险。

不同 ER、PR、HER-2 状态：在 cancer 上发表的一项研究表明，大豆的异黄酮的保护作用在激素受体阴性的乳腺癌患者中最强, 其次是没有接受激素疗法的患者。也有相关研究表明大量摄入大豆异黄酮摄入能降低与 ER 阳性乳腺癌复发风险

对于 HER-2 状态，有研究表明大豆异黄酮的高摄入量增加了 her-2 阳性乳腺癌患者的癌症复发风险 [3]。但也有研究表明 her-2 状态不影响大豆异黄酮与乳腺癌患者复发风险的关系
产生差异的原因可能与制定大豆摄入量标准不一致有关，但可以肯定的是无论对何种分子分型，中低量大豆摄入对乳腺癌患者是安全的。
绝经前绝经后及内分泌治疗：大豆异黄酮的摄入量与绝经后乳腺癌患者以及使绝经前使用他莫昔芬的乳腺癌患者的死亡率和复发率呈负相关

大豆异黄酮高摄入量能显著降低 ER 和 PR 阳性的绝经后乳腺癌患者和接受阿那曲唑作为内分泌辅助治疗的乳腺癌患者的复发率

所以异黄酮是一种具有弱双向调节作用的雌激素受体调节剂，正常摄入豆制品是不会影响体内雌激素水平，也不会增加乳腺癌风险。相反，食用豆制品对于预防乳腺癌、改善乳腺癌患者预后还有积极作用。

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