4个生物标志物或可提高卒中风险的预测能力(肺癌可以做哪些肿瘤标志物检查)

4个生物标志物或可提高卒中风险的预测能力

2016年08月27日 讯 卒中生物标志物对卒中患者的早期诊断、病情评价和预后监测起重要作用，这一领域是目前国内外的研究热点之一。最近一项研究表明，在弗雷明汉卒中风险预测的基础上加入4个生物标志物或可提高卒中风险的预测能力。

根据一项新的分析，4个生物标志物水平升高--C-反应蛋白（CRP），肿瘤坏死因子受体2（TNFR2），同型半胱氨酸和血管内皮生长因子（VEGF）--可增加事件性缺血性卒中风险（ISS）。

研究显示，在现有模型（弗雷明汉卒中风险预测）已有标志物的基础上添加这些生物标志物可使卒中预测能力增加。

“这项研究的独特之处在于其显示这些标志物对首次卒中具有预测性，超过其他传统危险因素，包括高血压和糖尿病。” Ashkan Shoamanesh（加拿大麦克马斯特大学）。该研究在线发表于8月24日的Neurology杂志。

研究概述

这项分析包括3224例来自弗雷明汉后代研究的参与者（1998 --2001），参加第7轮的检测，包括15个炎症和内皮功能障碍相关生物标志物的评估。参与者平均年龄为61岁，54%为女性。在平均9.3年的随访期间，其中98例参与者出现缺血性卒中。

为了便于比较，研究者对所有生物标志物进行标准化，基线设定为0，标准偏差（SD）为1。他们计算每个生物标志物水平每1-SD增加的缺血性卒中比值比（HRs）。

在一个调整了年龄和性别的模型中，他们发现CRP （HR， 1.28； 95% 置信区间 [CI]， 1.04 - 1.56； P = .02），TNFR2 （HR， 1.33； 95% CI， 1.09 - 1.63； P = .005），总同型半胱氨酸 （HR， 1.32； 95% CI， 1.11 - 1.58； P = .002）和VEGF的每个SD增加均与缺血性卒中风险相关。

在同时调整了弗雷明汉卒中风险预测其他变量--收缩压、高血压治疗、吸烟、糖尿病、心血管疾病和房颤--的模型中，发现除CRP外的其他生物标志物仍很显着。

预测能力

将这4个生物标志物纳入到弗雷明汉卒中风险预测中可提高其预测缺血性卒中风险的能力，连续净重新分类系数（NRI）为0.34 （95% CI， 0.12 - 0.57； P < .05）。

Shoamanesh指出，这并不是说预测能力提高了34%。他解释称，NRI并不能提供一个比例数字，因此很难恰当地量化改进程度，但其提供了一个评估预测能力改善的方法。

VEGF对未来缺血性卒中的预测能力最强。Shoamanesh指出，一些研究表明VEGF水平增加可改善脑循环，保护神经元。另一方面，有证据表明较高的VEGF水平增加了罹患动脉粥样硬化疾病的风险。

但作者写道，这项研究是观察性的，统计学效力不足，因此表明VEGF与未来卒中之间存在直接而非因果关系。

总同型半胱氨酸可加速动脉粥样硬化，或许是预测卒中风险增加的更明确的标志物。CRP也是如此，标志着系统性炎症和斑块不稳定。

TNFR2似乎是一个新的生物标志物。“这是第一次我意识到一些研究显示，它是首次缺血性卒中的一个危险因素。” Shoamanesh表示。他指出，有研究发现类风湿性关节炎患者接受TNF-α抑制剂治疗，血管事件发生更低。

Shoamanesh强调，这项新研究是观察性的，所以不能说明生物标志物导致卒中。而且，他说道，这项研究需要验证。与此同时，将该研究数据应用到临床实践中还为时尚早。

Shoamanesh及其同事表示，这项研究存在一些局限性。例如，研究样本几乎全是欧洲血统，研究人员并没有解释那些能够影响生物标志物测量的因素，如感染、肾损伤、炎症或风湿疾病，以及恶性肿瘤。

此外，研究没有考虑预防性药物，如他汀和抗血栓形成治疗，这些都可能会影响卒中风险。研究人员只测量了一次生物标志物，因此缺乏标志物浓度变化的信息。

专家观点

Pierre Fayad（奥马哈内布拉斯加州大学医学中心）指出，该研究卒中患者的样本量相对较小，没有考虑可能降低卒中风险的治疗，而且作者没有提到将糖尿病控制到什么程度。

他表示，考虑这些局限性非常重要。“我们获得的这些信息仍不足以告诉我们可以开始将这些实验室测试用于所有患者。”

这些测试的成本会很高，可能会引起患者的显着不适。“而且，我们还不知道如何处理这些信息。”

Fayad对该研究设计表示赞扬，并说道，弗雷明汉研究确实给我们提供了很多有关心血管风险的信息。而且他把作者尝试改善当前卒中预测模型的行为认为是“英勇的”。

但他强调，确定这些生物标志物的何种水平预示着高风险至关重要。“一旦我们知道阈值范围，之后我们会观察通过干预措施能否降低该风险。”Fayad指出，这些结果已经开始显示一些趋势，但需要得到复制。

肺癌可以做哪些肿瘤标志物检查

肿瘤标志物的研究可追溯到1848年，当时发现了本周氏（Bence-Jones）蛋白，可作为诊断多发性骨髓瘤的实验室依据。1964年～1965年发现了甲胎蛋白（AFP）和癌胚抗原（CEA），使肿瘤标志物在临床上得到了比较广泛的应用。1975年创立的淋巴细胞杂交技术，制备出单克隆抗体，已经建立了一系列特异性较强的肿瘤标志物。1976年发现了原癌基因，是肿瘤标志物从分子水平上升到基因水平。但直到1978年，才由Herberman正式提出肿瘤标志物（tumor marker）的概念，1979年得到世界公认。肿瘤标志物与肿瘤的诊断、判断肿瘤预后和治疗效果，以及检测肿瘤复发和转移，都有很大的临床价值。根据其来源和分布，通常分为五组：①原位性肿瘤相关标志物；②异位性肿瘤相关标志物；③胎盘和胎儿性肿瘤标志物；④病毒性肿瘤标志物；⑤癌基因、抗癌基因及其产物。其中第①～④组为肿瘤基因表型标志物，第⑤组为肿瘤的基因标志物。当出现了细胞癌变，并向临床肿瘤进展和演变时，肿瘤标志物可作为临床诊断和鉴别诊断、判断疗效及检测复发的一种指标。其中有些标志物有助于临床早期诊断，而基因突变和表达异常等肿瘤标志物能反映细胞处于癌前启动阶段的变化，有助于临床监视的早期诊断。现代肿瘤标志物虽然对肺癌还缺乏特异性，但结合临床对肺癌的诊断、判断预后、治疗效果、随访检测等仍有较大的作用。 一、癌胚抗原 癌胚抗原（CEA）于1965年由加拿大医生Glod首先发现，随后经不断纯化后，现已广泛地应用于临床，可用于所有能生产和分泌CEA并可进入局部体液和血循环的各种肿瘤，如结肠癌、直肠癌、肺癌、胰腺癌，在这些病人的血清、血浆及各种体液中，都可检测出CEA的增高。CEA测定有助于辅助诊断、判断预后和疗效检测，但其假阳性和假阴性都较高。 CEA是一种糖蛋白，结构复杂，分子量为20×104，除含有癌抗原特异性决定族外，还存在与健康人体内的非特异性多种抗原相一致的共同抗原决定族。因而，临床上有CEA多克隆抗体（多抗）与CEA单克隆抗体（单抗）之分，而后者的特异性更高。 以多抗法测定肺癌患者SCEA时，不同病理类型之间的阳性率不同，以腺癌较高，依次是小细胞癌、鳞癌。这种差异可能与肺癌细胞的分化程度有关，也可能与使用的抗体的特异性有关。 目前发现，不同的CEA抗原决定族，不同厂家生产的CEA药盒，对不同的肿瘤和不同类型的肺癌的阳性率可有较大的差别。如果能识别不同的CEA抗原决定族，制备不针对不同肿瘤或不同肺癌类型的特异性更高的CEA试剂盒，可进一步提高阳性率和检测的特异性。 SCEA检测阳性率与肺癌患者的病期也有比较密切的关系，有显著的差异，科检测病情变化，当发现在正常值以上3倍时，将预示可能有全身转移。对于肺癌手术的患者，在术后可有短期SCEA升高，一般会在2个月左右下降恢复，如长期不下降或继续升高，应当考虑有转移的可能。 目前常用的CEA检测方法有放射免疫法和酶联免疫法。 二、β2微球蛋白 β2微球蛋白在多种血液系统性疾病和实体恶性肿瘤中升高，并与CEA呈负相关。肺癌患者血清β2微球蛋白的阳性率，欧洲为18%～21%，日本为53.5%～90%。 与CEA同时检测，两者有互补性，可使更多的患者出现阳性标志，更有利于判断预后。肺癌初诊或复发的患者SCEA阳性率以腺癌最高，其次是鳞癌、SCLC；β2微球蛋白的阳性率则以腺鳞癌、鳞癌最高，其次为腺癌、SCLC。SCEA测定值随病情的进展而增高，随病情的控制可降低或正常，而β2微球蛋白的结果正好相反。 SCEA浓度与肺癌患者预后密切相关，特异性较高，但阳性率较低，尤其在肺癌的早期更是如此；β2微球蛋白的阳性率较高，但也有较高的假阳性。两者联合应用，便可优势互补，便于发现更多肿瘤标志阳性的患者，利于检测病情变化和确定更合理的化疗间歇期，更有利于早期发现肿瘤复发，便于抓住时机检查和治疗。 三、铁蛋白 铁蛋白（Ferritin）是人体中普遍存在的铁储备蛋白，在铁的储存和代谢方面起重要的作用。今年来，作为肺癌的肿瘤标志物科协助诊断和检测预后。然血清铁蛋白不是一种特异性的肿瘤标志物，在肺部疾病鉴别诊断中的意义不是很大，也无助于肺癌的早期诊断，但对检测肺癌病情的演变，肿瘤的消长、复发和转移仍有一定的临床价值。 在肺癌患者中，约有1/3的患者铁蛋白增高，其原因至今未明，一般认为于肿瘤细胞合成和分泌铁蛋白的能力异常有关，也可能与肿瘤细胞本身的坏死有关，与化疗或放疗导致的组织损伤和细胞破坏有关，从而使细胞浆内的铁蛋白释放增加，以及肝功能受到损伤后对铁蛋白的清除减少有关。 铁蛋白还可作为鉴别胸腹水良性或恶性的良好指标，当胸腹水中铁蛋白浓度＞500ng/ml时，应怀疑恶性；当＞1000ng/ml时，有助于恶性诊断的确立，其敏感性为76%，特异性为94%，阳性诊断准确性为91%，而阴性诊断的准确性为83%。 在测定胸腹水中铁蛋白时，不必同时测定血清铁蛋白或计算胸腹水与血清铁蛋白的比值。 四、神经元特异性烯醇化酶 神经元特异性烯醇化酶（Neuron-specific enolase，NSE）是神经母细胞瘤的肿瘤标志物，由于SCLC是最常表现由神经内分泌性质的肿瘤，目前NSE也是SCLC最敏感最特异的肿瘤标志物。近年来，NSE作为神经元损伤的敏感性和特异性标志，其与中枢神经系统疾病的关系已引起了国内外学者的极大关注。 1、生化特性 NSE是催化糖原酵解途径中甘油分解的最后的酶。由3个独立的基因片段编码3种免疫学性质不同的亚基α、β、γ，组成5种形式的同工酶αα、ββ、γγ、αγ、βγ。二聚体是该酶分子的活性形式，γ亚基同工酶存在于神经原和神经内分泌细胞的胞浆中，称为NSE。α亚基同工酶定位于胶质细胞，其结构和免疫学特性与肝脏中的烯醇化酶相同，称为非神经原特异性烯醇化酶(NNE)；NSE和NNE的分子量分别为78kD和87kD。 2、测定方法与正常参考值 烯醇化酶的测定方法主要有两类，一是酶活性测定法，一是酶含量测定法。酶活性测定法主要有直接分光光度法、酶偶联速率法、生物发光法和琼脂糖凝胶电泳法等，酶含量测定主要采用免疫化学法。 目前NSE测定最常用的方法有RIA和ELISA两种，RIA有放射污染，而ELISA无RIA的不足，并且灵敏度较高。国内陈惠鹏等建立的ABC-ELISA灵敏度为2ng/ml;军事医学科学院建立的ELISA测定试剂盒，灵敏度达1ng/ml,且操作简便，重复性好。最近国外学者报道用时间分辨荧光免疫分析法测定血清NSE,其重复 性好，灵敏度、特异性与RIA法一致，相关系数为0.99,正常参考值女性为2.9～9.6μg/L，男性为3.4～11.7μg/L,性别间有显著差异（P＜0.001）。不同方法的NSE测定值有一定差异，一般说来，健康成人血清NSE水平在10ng/ml以下均属正常。 3、临床意义 NSE是神经母细胞瘤和小细胞肺癌的标志物。神经母细胞瘤是常见的儿童肿瘤，占1～14岁儿童肿瘤的8%～10%。NSE作为神经母细胞瘤的标志物，对该病的早期诊断具有较高的临床应用价值。神经母细胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治疗后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的测定对于监测疗效和预报复发均具有重要参考价值，比测定尿液中儿茶酚胺的代谢物更有意义。小细胞肺癌(SCLC)是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的25%～30%。它可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌和正常对照高5～10倍以上。SCLC患者血清NSE检出的阳性率可高达65%～100%，目前已公认为NSE可作为SCLC高特异性、高灵敏性的肿瘤标志物，有报道；NSE水平与SCLC转移程度相关；但与转移的部位无关；NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。 五、细胞角蛋白 细胞角蛋白是细胞体的中间丝，根据其分子量和双向二维电泳中等电点的不同可以分为20种不同类型，能在正常细胞、肿瘤细胞、细胞培养中分化不同的上皮细胞表达。细胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）、组织多肽抗原（TPA）、组织多肽特异性抗原（TPS）都是细胞角蛋白的标志物。 1、CYFRA21-1 在肺癌中含量尤其丰富，尤其是NSCLC患者的血清及胸水中CYFRA21-1浓度升高，其敏感性随病情进展而增高，与肺癌的分期呈正相关，其敏感性也较高，对鳞癌的敏感性为50%～70%，对腺癌为30%～50%，对SCLC为20%～50%。CYFRA21-1与放疗、化疗及其临床反应有良好的相关性，对化疗有效的患者，血清CYFRA21-1水平将明显降低，肺癌手术后其血清浓度也降低，并与肺癌患者的生存期密切相关，血清CYFRA21-1水平高者，预后不良，尤其可作为肺鳞癌生存及复发的一种独立性的预后因素。但在支气管灌洗液中的CYFRA21-1水平，不能用于鉴别量恶性肺疾患。 2、TPA 是细胞角蛋白8、18、19片段的一部分，其表达反映细胞增生活跃。TPA是通过单克隆抗体确定的能识别增生肿瘤细胞释放了TPA的特异性M3抗原决定蔟。肺癌患者血清中TPA检测的敏感性为30%～60%，特异性为65%～90%。TPA水平与临床治疗的疗效及临床分期密切相关，随TNM分期进展，TPA水平增加，能预示肿瘤有无复发，但与组织类型无关，对SCLC不敏感。 3、TPS NSCLC患者血清中TPS检测的敏感性为36%，特异性为90%。在伴淋巴结转移的NSCLC患者及在化疗中病情仍进展患者，血清中TPS明显增高。TPS是重要的预后因素之一，其水平高者，其生存期也短；治疗前TPS高的患者，可能预示对化疗不敏感和预后不良。 六、鳞癌细胞抗原 鳞癌细胞抗原（SCC-Ag）是1977年由Koto从子宫组织中提取的一种糖蛋白，对多种鳞癌都有不同的特异性和敏感性。 SCC-Ag对肺鳞癌的敏感度为33%～78%，特异度为89%～100%，但对其他类型肺癌的临床意义不大。血清SCC-Ag水平与肺癌病期呈正相关，随肿瘤扩散和转移而增高，Ⅲb、Ⅳ肺鳞癌患者的阳性率明显高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲa患者；初始SCC-Ag水平与肺鳞癌患者的生存期密切相关，可作为判断肺鳞癌预后和检测疾病进展的指标。 七、碳水化合物抗原 碳水化合物抗原（CA）是一系列肿瘤的相关抗原，是细胞膜上的大分子糖蛋白，主要有CA19.9、CA50、CA125等。 CA19.9及CA50检测肺癌的敏感性为44%～51%，特异性为67%～69%。治疗前CA19.9与病期呈正相关，但与预后无关，治疗后约有1/5的患者CA19.9下降。有远处转移的肺癌患者，其血清CA50高于无转移者。 CA125是最重要的卵巢癌相关性抗原，对肺癌患者而言，CA125水平与TNM分期呈正相关，血清CA125高者均为晚期患者，其生存期比正常者缩短，复发的可能性增高，可单独提示NSCLC的预后。 八、肺癌基因诊断 20世纪生物医学发展的重要特点之一，是对生命现象的认识逐渐向分子微观水平深入。进入21世纪后，基因及基因诊断不再是“高深莫测”的东西。 1、基因诊断 指在基因水平上运用现代分子生物学和分子遗传学方法，直接检测作为生命物质的基因的存在和缺陷、基因结构及其表达功能是否异常，从而对疾病（癌症）或人体状态作出诊断。 基因诊断常用的实验技术和检测方法：蛋白质水平有免疫组化、Westem blot；在DNA水平有凝胶电泳、PCR、PCR-SSCP、序列分析、原位杂交、South-ern杂交；在RNA水平有凝胶电泳、RT-PCR、原位杂交、Northern杂交等。 2、肺癌的基因诊断 分子生物学研究表明，肺癌的发生发展是一个遗传易感因素占重要地位，涉及到一系列基因（癌基因和/或抑癌基因）异常改变的复杂过程。由正常细胞向癌细胞恶性转化进程中的启动阶段、促进阶段、进展阶段等整个演变过程，均涉及到癌基因的激活突变、扩增及过度表达；抑癌基因的失活功能异常（主要失活方式为缺失、点突变和甲基化）；以及某些染色体片段的丢失等，从而导致细胞动力学周期正常演进的紊乱，细胞增殖失控无限生长和恶性转化形成癌肿。研究肺癌发生发展中的分子事件，对基因进行检测分析，特别是对抑癌基因p16、Rb的研究，可建立起一种比较理想的肺癌早期诊断分子生物学检测指标。 ①癌基因 与肺癌相关的癌基因主要有myc基因家族（C-myc，N-myc，L-myc）、ras基因家族（K-ras，H-ras，N-ras）和Her-2/neu基因，均为显性致癌基因，在肿瘤形成过程中只需一条基因模板发生突变，所产生的突变体蛋白就可启动细胞增殖信号而使细胞无限繁殖。 研究表明，myc家族几乎与所有小细胞肺癌和许多非小细胞肺癌的发生有关；ras家族基因突变与不良预后有关，其通过特定部位的密码子发生突变而活动，其产物p21与G蛋白有关，可为细胞生长传递持续促有丝分裂信号，导致细胞不断增殖，有ras突变的肺癌患者较无突变者生存期缩短；Her-2/neu基因编码一种特异的跨膜电位酪氨酸激酶p185，在非小细胞肺癌中，该基因通过p185蛋白的表达，启动细胞生长分化信号，细胞分化越差，p185阳性率越高，该基因的过度表达与肺癌侵袭转移及多重耐药性有关（特别是肺腺癌）。 与肺癌有关的其它癌基因还有：C-myb、C-fos、bcl-2、C-erbB2等。 ②抑癌基因 与肺癌相关的抑癌基因主要有p16、Rb、p53基因，需二条模板都发生突变时，肿瘤才会发生。 研究发现， p53的缺失或点突变、p16在人类肿瘤发生发展中可能作为早期的激发事件，这就为早期诊断肺癌提供了理论依据。Rb是最早分离出来的抑癌基因，其编码产物在细胞周期调控中发挥重要作用。P16为最新发现并克隆的抑癌基因，其失活在多数肿瘤中存在。 从分子病理学角度看，肺癌的发生演变首先是3P等位基因丢失，接着出现9p区域基因变异（p16基因正定位于9p21区域），最后才出现p53基因或ras基因改变。 NSCLC中70%～80%发生p16缺失，而Rb缺失仅为22%；而SCLC中95%以上有Rb缺失突变，提示p16基因在肺癌发生发展中起着极为重要的作用，p16、Rb基因不但有可能用作肺癌早期诊断的重要检测指标，还可用作SCLC与NSCLC早期分型诊断的重要依据。 众所周知，任何肿瘤的早期诊断都不能靠完全单一的方法完成，必定是多种诊断方法的互补。无论是肿瘤标志物还是肺癌基因，都不能单一的完全确诊肿瘤，必须与临床紧密结合，才能做出早期诊断，进行分型、分级、分期，采取合理的恰如其分的治疗方法，并对治疗效果、预后、转移潜能等做出预测。

超敏crp是什么

超敏crp是非特异性免疫机制的一部分，在钙离子存在下可以结合膜上的磷脂酸胆碱，也可结合染色质激活补体的经典途径，增强白细胞的吞噬作用，刺激淋巴细胞或单核/巨噬细胞活化，起调理作用。

在微生物入侵，组织损伤、免疫反应、炎症过程时升高，出现快，半衰期短，随炎症过程发生变化，CRP的水平与炎症的出现及其严重程度具有相关性。但是CRP不能通过胎盘，故正常新生儿血清中含量极微。

扩展资料：

一：超敏crp的作用:

hs-CRP主要用于诊断和预测心血管事件的发生、发展；新生儿和婴幼儿的细菌/病毒感染、各种炎症过程的筛查、监测、评估与药物疗效判断等。

hs-CRP水平浓度测定可作为判断急性冠脉综合征发生、预后的监测指标。另外，因婴幼儿基础值较成人低，故新生儿与婴幼儿炎症水平要用hs-CRP来反映。

超敏crp在冠心病、中风、周围血管栓塞等疾病诊断和预测中发挥越来越重要的作用，甚至被认为是心血管病危险评估的“金标准”。

二：超敏crp的临床应用

1、超敏C反应蛋白与颅脑损伤?

颅脑损伤后血清超敏C反应蛋白均有不同程度升高，且伤情越重，升高越明显。这说明超敏C反应蛋白不仅是一种疾病标记物，同时也参与创伤性疾病的致病过程，且创伤越严重，肝细胞在IL-6等细胞因子诱导下合成超敏C反应蛋白的速度越快，并释放入血液中。伤情越重，超敏C反应蛋白的下降速度越慢。可见，颅脑损伤后超敏C反应蛋白升高幅度和持续时间是反映颅脑损伤严重程度和观察疗效的理想指标，对判断伤情轻重、预测预后有重要意义

2、超敏C反应蛋白与动脉粥样硬化?

近年来研究表明，超敏C反应蛋白位于动脉粥样硬化斑块内，具有调节单核细胞聚集作用，超敏C反应蛋白是补体激活剂，与膜攻击复合物共同存在于早期动脉粥样硬化病变内，可刺激组织因子生成，并且聚集的超敏C反应蛋白可激活补体。组织因子主要启动血凝过程。由于慢性微量炎性因子激活补体而引发脂质沉积于血管壁，通过浸润、聚集，造成血管损伤而导致动脉粥样硬化。

3、超敏C反应蛋白与冠心病?

美国内科健康研究(PHS)显示：超敏C反应蛋白在最高组别的患者将来疾病发作的危险性是正常人的2倍，将来发生心肌梗死(MI)的危险性是正常人的3倍，将来发生外周动脉疾病的危险性是正常人的4倍。欧洲MONICA 的Augsburg研究显示：最高组别的人群高的超敏C反应蛋白人群将来发生冠状动脉疾病的危险性是正常人的2．6倍。?

冠心病患者的血浆超敏C反应蛋白水平与冠状动脉病变有着密切的联系，反映了心肌受损的程度。因此，这项指标有助于对冠心病发生、发展和预后做出准确的判断，具有重要的临床意义。血清超敏C反应蛋白水平与冠状动脉狭窄积分无直接相关性。冠心病患者血清超敏C反应蛋白水平与动脉粥样斑块的稳定性有关，而与冠状动脉狭窄程度无关。

① CRPH ＜1.0mmol/L，心血管疾病评估为低危险性；

② CRPH 1.0—3.0mmol/L，心血管疾病评估为中度危险性，建议予抗炎治疗；

③ CRPH ＞3.0mmol/L，心血管疾病评估为高度危险。建议抗炎抗栓联合治疗。

4、超敏C反应蛋白与脑血管病?

炎症反应促使动脉粥样硬化的发生和发展，血清超敏C反应蛋白是反映动脉粥样硬化患者临床病情的一个敏感指标。超敏C反应蛋白值与脑血管疾病危险因素(年龄、体重指数、腹围、收缩压、舒张压、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)均呈显著相关； 超敏C反应蛋白值与收缩压、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇呈显著正相关。超敏C反应蛋白与急性脑卒中患病显著相关；血压、空腹血糖与血脂是影响超敏C反应蛋白的主要独立因素。早期监测超敏C反应蛋白对颈动脉粥样硬化引起的缺血性脑卒中有警示意义。

三：超敏crp偏高的原因

儿科 CRP 升高最常见的原因是感染，通常认为 CRP 升高提示存在细菌感染，而且革兰阴性细菌感染高于革兰阳性细菌感染；但在病毒、支原体、真菌感染中也可出现 CRP 升高，但后三者升高程度常常不如细菌感染。

当 hs-CRP > 20 mg/L，白细胞＞10×109/L 时，一般考虑细菌感染可能性大；

当病程超过 24 小时，hs-CRP 仍<5 mg/L, 白细胞<10×109/L 时，病毒感染可能性大；

而处于以上两种情况之间的患儿考虑细菌、支原体、真菌感染均有可能。

但需注意以下 3 点：

（1）在手足口病、疱疹性咽峡炎常常出现 CRP 升高，CRP 升高能提示重症病例，但尚不能区别是否合并细菌感染，需通过联合检测 PCT（特异度 98%、敏感度 94%）帮助鉴别。

（2）状病毒肠炎患儿存在发热、呕吐、脱水表现时 CRP 也可明显升高，但多数患儿急性期过后不使用抗菌药物也可迅速恢复正常。

（3）CRP 显著升高，抗感染治疗效果欠佳时需警惕自身免疫性疾病，如川崎病、炎性肠病、幼年类风湿性关节炎、SLE 等疾病，通常提示疾病活动，但因其特异性较差，仅能在诊断方向提供可疑线索。

综述 | 人工智能在胃肠疾病和肝病中的应用

Catherine Le Berre 等
摘要 ：自2010年以来，人工智能（A I）在医学上的应用取得了实质性进展。人工智能在胃肠病学中的应用包括内镜下病变分析，癌症检测，分析无线胶囊内镜检查中的炎性病变或消化道出血。人工智能还被用于评估肝纤维化，区分胰腺癌患者与胰腺炎患者。人工智能也可以根据多组学数据确定病人的预后或预测他们对治疗的反应。本文综述了人工智能帮助医生做出诊断或确定预后的方法，并讨论其局限性，了解在卫生当局批准人工智能技术之前需要进一步的随机对照研究。
关键词 ：深度学习；机器学习；神经网络；消化系统

人工智能没有一个单一的定义，人工智能的概念包含了执行与我们人类智能相关联的功能的程序，比如学习和探索解决问题[1,2]。人工智能、机器学习和深度学习是概念上相互交叉的学科（见图1）。机器学习是一个包括了计算机科学和统计学的广阔学科，机器学习程序重复迭代以应对提高特定任务的性能，产生了分析数据和学习描述和预测模型的算法。供训练的数据大多以表格形式组织，其中对象或个人为行，而变量，无论是数值型还是分类型都是列。机器学习大致可分为监督方法和无监督方法，无监督学习的目的是在不掌握群体的数量或特性的先验知识的前提下，根据数据的共性识别群体。有监督学习在训练数据包含每一个对象的输入—输出对的表征的使用。输入包含个体的特征描述，输出包含要预测的感兴趣的结果，要么是分类任务的类，要么是回归任务的数值。有监督的机器学习算法学习这种输入和输出对的映射关系，在新的输出出现时，自动预测它对应的输出[3]。

人工神经网络（ANN）是受大脑神经解剖学启发的监督ML模型。每个神经元都是一个计算单元，所有神经元相互连接，建立整个网络。信号从第一层（输入）传到至最后一层（输出），可能经过了多个隐含层（见图2）。训练神经网络的过程包括将数据划分为一个训练集，该训练集有助于定义网络的体系结构，并找出节点之间的各种权重，然后是一个测试集，用于评估神经网络预测所需输出的能力。在训练过程中，神经网络内部神经元之间的连接权重被不断优化。对更好性能的不断追求导致了复杂的深度神经网络的诞生[4]。

大多数研究使用1个数据集训练机器学习过程，另一个独立数据集测试其性能。一些研究使用常见的验证方法，例如留一法交叉验证[8]。为增加训练数据，一些研究采用了随即裁剪、调整大小、平移、沿任一轴翻转的数据增强方法。数据集包括了阴性和阳性图像的结果。

目前已经有53项研究使用了AI来检测恶性和癌前肠道病变（表1）。从方法学上看，其中大部分（48项）集中在内镜上，3项研究使用了提取自电子病历的临床和生物学数据（主要包括人口统计数据、心血管疾病、用药情况、消化症状和血液计数情况），1项研究基于血清肿瘤标志物，1项使用肠道微生物群数据。从部位上看，其中，27项研究致力于提高结直肠息肉或癌症的诊断准确性[12-38].19项研究聚焦于诊断上消化道癌前或恶性病变[39-57]。只有4项研究局限于小肠研究[58-61]。3项研究关注了整个消化道[62-64]。从验证方法上看，其中，24项研究采用特殊的验证方法，主要是K折交叉验证。对于以内镜为重点的研究，训练和测试数据集的大小在不同的研究中差异很大。各项研究的性能表现也是差异巨大的（个人认为主要取决于数据集），但大多数算法的精度达到80%以上。
两项已发表的随机对照实验比较了智能与非智能内镜的性能。第一项研究测试了一种实时深度学习系统（WISENSE）的性能，监测食管胃十二指肠镜检查（EGD）中的盲点。一共324名患者被随机分配到有或者没有WISENSE系统的EGD中。在WISENSE组中，准确度达到了90.4%，其盲点率明显比对照组低（5.9% vs 22.5%）[65]。第二项研究探讨了基于DL的自动息肉检测系统在结肠镜检查中的作用，一共1058名患者被随机分配到有或者没有智能辅助系统的诊断性结肠镜检查中。人工智能系统将腺瘤检出率从20.3%显著提高到29.1%，平均每个病人检出的腺瘤数目从0.31增加到0.53[66]。这些结果表明，人工智能系统可用于提高内镜对胃肠道癌前病变的诊断价值。
除了提高诊断准确性外，人工智能还可以帮助医生确定消化道肿瘤患者的预后。一个基于1219例结直肠癌患者的数据集建立的神经网络与传统的COX回归模型相比，提供了更精确的生存时间和影响因素的确定[67]，并可用于确定患者远处转移的风险[68]。采用人工神经网络模型对452例胃癌患者进行评估，并以大约90%的准确率确定生存时间[69]。在一项对117例II A期结肠癌根治术后患者的研究中，一种基于神经网络的评分系统，根据肿瘤的分子特征，将肿瘤术后患者分为高、中、低危三组，三组患者十年总体生存率和无病生存率差异显著[70]。深度学习预测局部晚期直肠癌患者对新辅助化疗有完全反应的准确率达80%，这项技术可能被用来识别最有可能从保守治疗或根治性切除中受益的患者[71]。另外，一个基于DL的模型可以根据临床、病理数据及治疗方案，预测1190例胃癌患者5年的生存期。该系统的AUC值为0.92，并确定了肿瘤的分子特征与最佳辅助治疗之间的关系[72]。

AI已经被用于识别炎症性肠病（IBDs）（N=6）[73-78]，溃疡（N=6）[79-84]，脂泻病（N=5）[85-89]，淋巴管扩张（N=1）[90]，和钩虫病（N=1）[91]，两项研究评估了炎性病变患者的内镜检查结果[92,93]。两项研究使用电子病历来确定患者患腹腔疾病的风险，1项研究使用遗传因素来确定患者患IBD的风险。三分之二（21项中的14项）的研究使用K折交叉验证，以避免数据的过度拟合，这21项中有12项研究的患者的患者准确率约为90%。
许多研究已经验证了AI预测IBD患者治疗反应的能力。Waljee等人利用年龄和实验室数据研发了一种机器学习方法，这种方法的成本较低，且比6-硫鸟嘌呤核苷酸（6-TGN）代谢物测定更准确地预测患者对噻嘌呤的临床反应（AUC 0.86 vs 0.60）[94]。然后，他们根据生物标志物、影像学数据和内镜检查结果，改进了之前的ML模型，以预测接受硫嘌呤治疗的患者的客观缓解。该ML模型优于6-TGN水平的测量（AUC 0.79 vs 0.49）[95]。一种ML模型分析了韦多利单抗治疗溃疡性结肠炎患者的三期临床试验数据，与第6周AUC为0.71的粪便钙保护水平相比。AI能够预测哪些患者将在第52周时在无皮质类固醇的前提下实现内镜下缓解，预测性能的AUC值为0.73。因此，韦多利单抗在前6周的益处不明显时，该算法可用于选择患者继续使用韦多利单抗[96]。另外，还有一种人工智能算法，它将微生物群的数据与临床数据结合起来，确定了IBD患者的临床反应，其预测患者抗整合治疗的AUC为0.78[97]。一种神经网络鉴定溃疡性结肠炎患者在细胞置换治疗后，需要进一步手术的敏感性和特异性分别达到了0.96和0.87[98]。
预测IBD发病或进展的人工智能系统也正在研发中。一种分析克罗恩病患者早期活检图像的神经网络在识别疾病进展的准确性达到了83.3%，预测患者需要手术的准确度达到了86.0%[99]。Waljee等人建立一种ML方法分析电子病历数据，预测6个月内IBD相关的住院和门诊病人使用类固醇的AUC值达到了0.87[100]。人工神经网络预测IBD患者临床复发的频率，具有较高的准确性[101]。

十二项研究已经被用于验证AI在无限胶囊内镜图像中检测小肠出血的能力（表3）[55，102-112]。12项中的8项研究采用特殊的验证技术，主要是K折交叉验证。在这些研究中，9项研究识别小肠出血的准确率超过了90%。
对于急性上消化道出血或下消化道出血的患者，可通过内镜检查轻松确定出血原因，然而，很大一部分病人有反复出血的情况，这需要重复内镜检查和治疗。因此，ML模型被开发以确定有复发性出血风险的患者和最有可能需要治疗的患者，并估计死亡率。这些模型使用临床和/或生物数据，并以大约90%的准确率识别这些患者[113-117]。一种建立在22854名胃溃疡患者的回顾性分析和1265名用于验证的患者基础上的ML模型，能够根据患者的年龄、血红蛋白水平、胃溃疡、胃肠道疾病、恶性肿瘤和感染来确定复发性溃疡出血的患者。模型确定1年内复发性溃疡出血的患者，AUC为0.78，准确率为84.3%。

22项研究测试了AI在辅助胰腺疾病或肝脏疾病诊疗中的能力（表4）。其中关于胰腺癌的AI系统有6项，其中5项研究基于内镜超声[118-122]、1项基于血清标记物[123]。这些研究识别胰腺癌患者的AUC约为90%。16项关于肝脏的研究中7项研究旨在检测与病毒性肝炎相关的纤维化[124-130]，6项开发了人工智能策略检测非酒精性脂肪肝[131-136]。2项研究识别食管静脉曲张[137,138]。1项评估患者不明原因的慢性肝病[139]。其中，13项研究使用电子病历和、或生物特征的数据建立算法，3项研究使用弹性成像数据。除2项外，所有研究都使用了特定的验证技术 ，主要是k-折叠交叉验证。这些模型的精度约为80%。
除了提高诊断准确性外，还需要确定病人预后和预测疾病进展的AI方法。Pearce等人建立了一个ML模型，根据APACHE II评分和C反应蛋白水平来预测急性胰腺炎患者的严重程度。他们模型的AUC值达到了0.82，敏感度87%，特异度71%[140]。Hong等人根据急性胰腺炎患者的年龄、红细胞压积、血清葡萄糖和钙水平以及尿素氮水平，创建了一个ANN来评估患者的持续性器官衰竭，准确率达96.2%[141]。Jovanovic等人开发了一种ANN模型，根据临床、实验室和经皮超声检查结果，识别胆总管结石病患者进行治疗性内镜逆行胰胆管造影术的需求，其AUC为0.88[142]。
Banerjee等人开发了一种基于临床和实验室数据的人工神经网络，以90%的准确性确定肝硬化患者将在1年内死亡的可能性，该模型可用于确定肝移植的最佳候选者[143]。Konerman等人基于临床、实验室和病理组织学数据建立了一个机器学习模型，识别慢性丙型病毒感染肝炎患者疾病进展的最高风险，以及肝脏相关性结果（肝相关死亡、肝失代偿、肝细胞癌、肝移植或Child-Pugh评分增加到7分），该模型在1007名患者的验证集中AUC值达到了0.708。Khosravi等人建立了一种神经网络来预测1168名肝移植患者的生存期。该模型可估计1-5年的生存概率，AUC为86.4%，而Cox比例风险回归模型为80.7%[146]。研究人员还利用人工神经网络将肝脏捐献者与接受者配对，从而提供强有力的决策技术[147]。此外，ML模型可以帮助预测对治疗的反应。Takayama等人建立了一种ANN预测慢性丙型病毒感染肝炎患者对聚乙二醇化干扰素a-2b联合利巴韦林治疗的反应，预测的敏感度达到了82%，特异度达到了88%。

人工智能将成为胃肠病和肝病学家诊断患者、选择治疗手段和预测预后的重要手段。许多方法都是在这些目标下发展起来的，并展示出不同的性能水准。由于性能指标的差异，很难比较这些研究的结果。人工智能似乎在内镜下特别有价值，它可以增加对恶性和癌前病变、炎症病变、小肠出血和胰胆紊乱的检测。在肝脏学中，人工智能技术可以用来确定患者肝纤维化的风险，并允许一些患者避免肝活检。
我们的综述只涵盖了PubMed中列出的文章，并且可能错过了计算机科学和医学图像分析期刊上的一些出版物。尽管如此，在过去的20年里，人工智能已经成为胃肠病学和肝脏学研究的重要组成部分。尽管本文的综述的重点是辅助诊断和预后，但是其他研究方向的人工智能也正在被探索，例如基于机器学习的内镜质控评估（盲肠标志，机器学习评估检测结肠镜的后续建议），AI在胃肠道领域的应用也在不断被扩大。
值得注意的是，目前的AI技术受的高质量数据集的缺乏所限制。大多数用于开发ML算法的证据来自临床前研究，目前在临床实践中没有应用。此外，DL算法被认为是黑箱模型，黑箱模型很难理解决策过程，阻止医生发现潜在的混杂因素。考虑道德挑战也很重要，人工智能不知道病人的偏好或法律责任。如果发生内镜误诊，谁有责任-内镜医生、程序员或制造商？此外，在确定与病毒性肝炎有关的肝脏纤维化风险时，种族歧视等固有偏置容易被纳入人工智能算法，特别是在肝脏学领域。在开发人工智能模型时，重要的是要考虑这些因素，并在一系列人群中验证模型。医学总是有内在的不确定性，因此完美的预测是不可能的，一些与人工智能相关的研究空白在胃肠学和肝脏学领域仍有待研究（表5）。
在胃肠病学和肝病学方面，人工智能的发展是没有回头路可走的，未来的影响是巨大的。使用人工智能可以增加在发展中地区的人们获得护理的机会，特别是在评估患者患病毒性肝炎或肠道寄生虫病的风险方面。智能手机可以使用人工智能技术远程监测患者的健康，IBD患者居家测量粪便钙保护素的方法已经被建立[149]。人工智能还可以通过从大型患者数据集中集成分子、遗传和临床数据来识别新的治疗靶点。然而，人工智能不会完全取代医生，人工智能仍将辅助医生工作。虽然机器可以做出准确的预测，但最终，医护人员必须根据病人的喜好、环境和道德为他们的病人做出决定。

中国专家发现阿尔茨海默病生物标志物，这个标志物是什么？

近日，中国专家发现了阿尔兹海默病生物标志物，并发布了?外周血神经源性外体突触素预测无症状阿尔茨海默病?的研究论文在国际医学杂志《阿尔茨海默病和阿尔茨海默病》 ，而贾建平称：?这对阿尔茨海默病早期或无症状期进行有效诊断，可以为其早期干预赢得时间，从而提高治疗效果，降低发病率。? 接下来我们就来了解一下阿尔兹海默病和他的生物标志物：

①阿尔兹海默病。阿尔兹海默病，也就是我们通常所讲的老年痴呆症，它是一种起病隐匿性的进行性发展的神经系统退行性疾病。它的主要症状就是记忆力衰退，认知能力下降，行为能力下降，生活能力下降等。它还会引起抑郁症，焦虑症等多种并发症，危害很大。当然在我们通常的认识当中，他的病因有以下两种，

第1，遗传：根据调查发现有痴呆家族史的家庭更容易得阿尔兹海默症。

第2，心理社会因素：据调查发现那些性格相对孤僻，兴趣相对狭窄，而且伴有重大事件发生的，都对阿尔兹海默症及其并发症有影响。

②可预测性。根据近日的贾建平教授发布的论文来看，他们可在发病出现前5年至7年预测阿尔茨海默病的生物标志物。 因为根据目前的研究来看，仍没有有效的药物能够治疗阿尔兹海默症晚期，所以早期的预防十分重要，在预防与治疗时，能够延迟阿尔兹海默症，还没这样的到来，他们发现并验证了外周血神经源性外泌体突触蛋白可以作为在认知障碍出现前5年至7年预测阿尔茨海默病和轻度认知障碍的生物标志物。 所以早期的治疗十分重要，对于阿尔兹海默症治疗有明显疗效。

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