新型成像技术或可对大脑化学信号实现实时监测(脑成像原理)

新型成像技术或可对大脑化学信号实现实时监测

2016年08月27日讯 近日，来自国外的神经科学家开发了一种新方法，可以实时观察大脑中化学信使的水平起伏状况，同时研究者们还能够观察到当小鼠对声音产生反应流口水时大脑中神经递质水平的激增，就像巴浦洛夫的狗一样，一听到铃响，就会分泌唾液。

这项研究发表在8月22日在费城举办的美国化学协会年会上，研究人员利用这种新技术就可以帮助阐明神经递质的复杂语言，最终或将帮助科学家们更好地理解大脑的回路。大脑的电涌现象很容易去追踪，但检测驱动这一活性产生的化学信号却非常困难，即在大脑细胞和促使大脑细胞激活之间循环的神经递质，来自MIT的研究者Michael Strano指出，这是大脑中所隐藏的信号网络，我们需要利用工具去揭开它神秘的面纱。

在大脑的很多结构中，神经递质都可以在不能检测到的极低水平下存在，通常情况下，研究者通过抽取神经元之间流动的液体并且在实验室中分析其内容，来监测大脑神经递质的水平，但这种技术并不能实时测定神经递质的活性。另外一种选择就是将金属探针插入到神经元之间的空间中来测定当神经递质接触金属探针时神经递质所产生的化学反应，但这种探针不能有效区分在结构上相似的分子，比如多巴胺等，多巴胺主要参与机体的愉悦感和奖惩机制，而去甲肾上腺素则参与机体警觉度的表现。

荧光安装（Fluorescence fix）

今年5月份，来自西奈山伊坎医学院的研究者Paul Slesinger和加利福尼亚大学的David Kleinfeld通过研究报道了一种新方法，该方法可以制造出遗传修饰化的人类细胞，而这些修饰后的细胞则能够产生用于神经递质的人工受体，这些受体都被连接上荧光分子，以便当特殊的神经递质与其结合时细胞就会被点亮。

研究者将名为CNiFERs的细胞植入到13只小鼠的大脑中，CNiFERs细胞即为基于神经递质荧光工程化受体开发的细胞，随后研究者在小鼠头盖骨上开口完全暴露出小鼠的大脑组织，并且将透明的覆盖物置于开口处，以便他们可以更加清楚地通过显微镜实时观察细胞的点亮过程。

在5天的时间里，在给予小鼠糖治疗之前研究者通过制造声音来追踪小鼠，当小鼠听到声音后很快就会学会分泌唾液；每天研究者都会记录来自小鼠大脑中的光信息，从而确定小鼠大脑中神经递质释放的准确时间；这样一来研究者就实现了首次观察到小鼠在听到声音后大脑中多巴胺信号水平的激增。

去甲肾上腺素是一种参与机体警觉反应的分子，同时其还被认为在机体学习过程中水平会不断增加，但研究者从来没有实时地实现过从多巴胺中有效区分去甲肾上腺素，通过对CNiFERs细胞进行工程化操作使其对每一种神经递质都变得特殊，研究者Slesinger和Kleinfeld就通过研究首次发现，去甲肾上腺素的水平随着声音发生后在可变的时间内会达到峰值，而且不会随着个体的训练而发生改变，这就表明，神经递质或许会对其它因素或行为反应产生响应。

利用针对两种神经递质的CNiFERs分离细胞进行研究或许最终可以帮助揭示，是否去甲肾上腺素在个体学习和成瘾过程中扮演重要角色，以及是否靶向作用去甲肾上腺素的药物能够改变机体的行为。

映射方法（Mapping methods）

研究者Strano说道，这种新技术或许可以改善当前的方法，因为其能够直接对神经递质进行定量，从而代替了通过效应来计算神经递质水平的方法，而新方法能够帮助我们进行最纯粹的检测。但研究者担心的是，遗传修饰的细胞或许和天然细胞的行为不太一样，如今Strano的实验室正在对一系列纳米管进行试验，当这些纳米管遇到大脑中的神经递质时其就能够跨越血脑屏障并且发光。

但来自加利福尼亚大学的研究者Lin Tian认为，这种技术的用途或许有限，CNiFERs可以帮助阐明是否诸如多巴胺等分子的总体水平是上升状态还是下降状态，但其却并不能帮助揭示神经元是发送信号还是接受信号，这对于绘制复杂交错的大脑回路无疑是非常困难的。相反，Lin Tian和其同事目前正在对细菌的蛋白进行修饰以便修饰后的细菌蛋白能够结合神经递质并且发光，而且这种技术足够精确以至于能够检测出两个神经元之间单个间隙中的谷氨酸盐信号分子，从而帮助揭示具体参与该过程的确切细胞的存在。

研究者Tian说道，CNiFERs或许对于基于氨基酸的神经肽类非常有用，比如食欲肽（orexin），其主要参与机体的睡眠和药物寻求行为，利用一些化学技术很难检测这些大型分子，如今研究者们正在对CNiFERs及其它的神经肽类进行研究。

所有研究者都想尽力去扩大能够被检测到的神经递质的目录，研究者Kleinfeld说道，CNiFERs或许并不太可能被用于人类机体试验中，因为将细胞植入到大脑中非常危险，但CNiFERs或许可以被用来检测药物是否在小鼠机体内能够正常工作，同时其还能够足够敏感地检测大脑的功能异常。

脑成像原理

脑成像就是通过最新技术使得神经科学家可以“看到活体脑的内部”。

在单一的平面，利用X线旋转照射大脑，由于不同的大脑组织对X线的吸收能力不同，因而可以构建出大脑断层面的影像；堆叠每一层的大脑扫描图像，我们就可以构建大脑的立体影像。

CT技术属于结构成像技术，它只能用于观察大脑的静态结构，而不能用于观察大脑的动态功能。虽然CT图像的分辨率不高，但足够将大脑的主要结构进行可视化，因此可以用于观察大脑肿瘤。

MRI和CT一样。MRI的大致原理是当把物体放置在磁场中，用适当的电磁波照射它，就可以改变氢原子（也可以选择其他原子，比如氧原子）的旋转排列方向，使之共振，然后我们就可以分析该过程中释放的电磁波。

由于大脑中各种组织间含水比例不同，即含氢核数的多少不同，因此不同组织间核磁共振信号强度之间存在差异，利用这种差异作为特征量，就可以把各种组织分开。与CT类似，MRI也可以用于检测大脑结构以及观察组织中的肿瘤。

CT和MRI之间没有绝对的优劣之分，在某些场合它们可以互补使用从而弥补各自的不足。

弥散张量成像的追踪技术

以往有关大脑白质纤维束（white matter fiber ，WMF）的研究主要依赖于活体动物的大脑组织或尸体解剖研究。常规的磁共振成像如 T2WI、FLAIR、MT (magnetization transfer imaging )图像虽然可以显示大脑白质和灰质之间的差别，但这些成像方法不能显示大脑白质纤维的走行方向，因此也就不能提供完全的白质纤维的解剖信息。DTI反映了 WMF 中水分子弥散的方向依赖特性，其 FA 图像可以显示大脑白质纤维的结构和各向异性特征，如显示内囊、胼胝体、外囊等结构。但 DTI 不能提供相邻体素之间白质纤维是如何连接的。随着计算机软件的不断开发和利用，人们利用 DTI 所获得的数据进行大脑白质纤维成像，此即为弥散张量纤维束成像（diffusion tensor tractography，DTT），DTT 是 DTI 技术的进一步发展，它可以辨认大脑内的特殊纤维通道及其相互之间的连接。由于 DTT 是新近应用的磁共振弥散成像技术，其名称尚欠统一，例如有称为纤维跟踪技术（fiber tracking）或白质纤维束成像（tractography）等。
尽管存在很多的计算方法，但其总的原则就是使含有相同轴索的体素之间进行连接。到2015年，3D 白质纤维束成像大致可分为两种方法：一种为线形扩展法（line propagation techniques）该方法是将局部张量信息作为扩展的一个步骤；另一方法为能量最小法（energy minimization techniques），其法为应用最小的能量发现两个预先设定的象素之间的最佳通道，又可分为两种，快速行进法（fast marching technique，FMT）和模拟退火法（simulated annealing approach，SAA）。
DTT 成像的基本原理是假设弥散张量成像中的最大本征值λ1代表局部占优势的纤维轴索的走行方向。Mori 等最早于 1999 年利用动物进行试验，成功的显示了大脑白质纤维的 3D 结构。 对活体纤维跟踪尚缺乏金标准。事实上，DTI是活体显示神经纤维束轨迹的唯一方法。因为组织标本在进行解剖、冷冻、脱水、固定、切片和溶解等处理过程中，其微观结构必然发生变化，进而产生几何变形，应用组织学方法在体外验证活体跟踪结果有很大难度。同时，弥散加权成像因电涡流引起的配准不良、被检查者运动引起的伪影和磁敏感性所致的信号丢失等均可影响计算结果，产生不利影响。尽管其中许多问题已经得到改善，但是仍然存在较大的局限性。
部分容积效应也是影响跟踪结果可靠性的重要因素。由于用于纤维跟踪的弥散张量是体素平均值。在纤维方向一致的各向异性组织中，利用最大本征向量可以对微观纤维方向进行准确地估计。但纤维分布方向不一致时，我们所测到的MR信号以一个复杂的方式取决于组织的构筑。最大本征向量仅与体素内平均纤维方向相一致。如果体素内含有弯曲的纤维束，可通过减小体素加以改善。如果体素内含有两种或两种以上的组分，如犬牙交错的不同纤维组分，通过减小体素也无法解决该问题。当不同纤维束在同一体素内交叉、紧贴、分支或融合时，根据张量域计算出的纤维束轨迹将不能反映纤维束的真实轨迹。这一问题可以通过使用高角度分辨率(angular resolution)和高b值弥散梯度采样方案得到部分解决。
噪声也可对纤维跟踪产生不利影响。首先，它可引起对本征向量错误地分类，可导致计算的轨迹突然发生90度偏离，从而引起轨迹跳跃到另一条纤维束上。即使在本征向量分类正确的情况下，数据中的噪声也可以引起本征向量分布的发散，导致跟踪结果偏离真实轨迹。而且，由于噪声的影响，即使在同样条件下获得的MRI数据也无法产生完全相同的轨迹。

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