Cell：免疫细胞“起内讧”或促进胰腺癌恶化(白血病一定会死吗？)

Cell：免疫细胞“起内讧”或促进胰腺癌恶化

2016年08月28日讯 日前一项刊登于国际杂志Cell上的一项研究报告中，来自纽约大学医学中心的研究人员通过研究发现，不同类型细胞间的内部冲突或可帮助解释为何免疫系统会奋力识别并且攻击胰腺癌，而遏制这场内讧或许就可以开发出潜在有效的胰腺癌新型疗法。

文章中研究者描述了一种名为“γδT细胞”的特殊类型的免疫细胞，他们发现这类免疫细胞可以帮助抑制其它抵御肿瘤的T细胞进入到胰腺肿瘤内部，如果没有γδT细胞的干预，CD4和CD8细胞就会不断增值并且主动攻击肿瘤，但不幸的是，免疫系统能够产生大量的促肿瘤γδT细胞深入到肿瘤中，并且干扰免疫细胞对肿瘤的攻击。

免疫疗法近年来取得了巨大的进步，即激活患者自身的免疫系统来抵御癌症，从而增强CD4或CD8细胞的活性，本文研究则表明，这种免疫疗法或许就可以靶向应用于胰腺癌的治疗中，除非γδT细胞被阻断，不然CD4和CD8细胞就不能正常发挥功能去遏制癌症发展。研究者George Miller博士指出，标准的免疫疗法或许对胰腺癌并不奏效，尤其是致死性的胰腺癌，如今我们获取了更多信息来解释其原因，机体主要的抗肿瘤防御机制或许在胰腺癌面前完全没有作用。

Miller的研究重点关注于胰腺导管腺癌（PDA），这种类型的癌症总是致命性的，在过去20年里随着现代疗法的引入患者的总体生存率发生了明显的改善，个体在被诊断为任何一种类型的胰腺癌后仅有8%的患者能够存活5年。γδT细胞在胰腺导管腺癌中水平非常高，其平均大约占到了T细胞组分的40%，研究者认为，γδT细胞在胰腺癌的形成促进过程中扮演着重要的角色，独立实验结果表明，仅有γδT细胞并不会促进肿瘤生长，其会抑制其它抵御肿瘤的免疫细胞发挥作用。

研究者指出，这项研究阐明了机体免疫系统的复杂性，促进胰腺肿瘤未被抑制的γδT细胞被认为可以抵御其它类型的癌症，比如黑色素瘤，一些肾癌及结肠癌等；并不是所有的免疫细胞在不同癌症中都扮演着相同的角色，而且有时候免疫细胞之间还会起内讧。本文研究对于后期开发胰腺癌的新型诊断措施和治疗手段提供了一定的思路和研究基础，研究者希望后期可以进行更为深入的研究来继续探索。

白血病一定会死吗？

白血病可分为急性和慢性。急性患者发病急，病程短，临床表现四大症状：出血、贫血、感染(发热)、浸润(白血病细胞在各组织中沉积所致，如肝脾、淋巴结大，骨痛等)。若不经过治疗，存活期一般不超过半年。甚至有的病例从诊断到死亡，只不过一周左右的时间，死亡主要原因是出血和感染。慢性患者起病隐匿，一般无特征性症状，常因体格检查发现脾大或因其它疾病而行血常规检查异常时才被发现。病程超过半年者，经过适当治疗其生存期一般为39—47个月，5年生存率在25%—50%。有的慢性淋巴细胞白血病可生存10—20年，死亡原因是急性变和骨髓衰竭。目前对白血病的治疗主要手段是化学疗法(简称化疗)。随着化疗方案和药物不断更新，其生存期已经明显延长。 骨髓移植，是指在大剂量化疗和全身照射大量破坏患者的白血病细胞后，把健康人或自身已缓解的骨髓移植给患者，使其中造血干细胞持久地在患者骨髓腔分化增殖，从而恢复其正常造血和免疫功能的过程。它能最大限度杀伤白血病细胞，又可挽救大剂量化疗放疗对正常造血细胞的损害。骨髓移植是目前根治白血病的最先进的方法。有的病人一发现白血病，便急着要行骨髓移植，这是一种错误的看法，它只能在经积极治疗完全缓解后(临床上无白血病所致的症状和体征，血象正常、骨髓中白血病细胞≤5%)才能进行。它可分为自体(身)和同种异体移植，后者又分为同基因(同卵双胞胎)、同种异基因(HLA部分相同的同胞兄弟、姐妹或父母或子女)，其具体适应条件是：年龄：自体＜55岁，异体＜45岁，白血病完全缓解后；无感染灶，无其它严重的疾病；作异体骨髓移植前，需作组织配型和有关实验，以选择供者。 自体骨髓移植后，由于骨髓中仍可能有白血病细胞，尚需间断化疗和定期复查以防复发。骨髓移植中对供者的身体无何影响，随着骨髓移植手段不断改进，白血病者长期生存有待实现。异体移植由于存在移植排斥和移植物抗宿主反应，危险性较高，但一旦成功其效果较自体移植好。因此白血病完全缓解后，应尽早行移植。 ..

艾滋病和癌症那个病要严重点

都挺可怕的。
艾滋病，医学全名为“获得性免疫缺陷综合症”（Acquired Immune Deficiency Syndrome -- AIDS），是人体感染了人类免疫缺陷病毒（HIV human immunodeficiency virus, ），又称艾滋病病毒所导致的传染病。值得一提的是，HIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被HIV破坏后，人体由于失去抵抗能力而感染其他的疾病导致死亡！通俗地讲，艾滋病就是人体的免疫系统被艾滋病病毒破坏，使人体对威胁生命的各种病原体丧失了抵抗能力，从而发生多种感染或肿瘤，最后导致死亡的一种严重传染病。这种病毒终生传染，破坏人的免疫系统，使人体丧失抵抗各种疾病的能力。当艾滋病病毒感染者的免疫功能受到病毒的严重破坏、以至不能维持最低的抗病能力时，感染者便发展为艾滋病病人。随着人体免疫力的降低，人会越来越频繁地感染上各种致病微生物，而且感染的程度也会变得越来越严重，最终会因各种复合感染而导致死亡。艾滋病主要通过血液、不正当的性行为、吸毒和母婴遗传四种途径传播。国际医学界至今尚无防治艾滋病的有效药物和疗法。因此，艾滋病也被称为“超级癌症”和“世纪杀手”。
　　后天性免疫缺陷综合征。患病者细胞免疫功能不全,很容易感染上对一般免疫系统正常的人毫无危险的疾病。病原体为人免疫缺陷病毒(HIV),通过性交、血液及血液制剂等途径传播
　　艾滋病病毒简称HIV，是一种能攻击人体免疫系统的病毒。它把人体免疫系统中最重要的T4淋巴细胞作为攻击目标，大量吞噬、破坏T4淋巴细胞，从而破坏人的免疫系统，最终使免疫系统崩溃，使人体因丧失对各种疾病的抵抗能力而发病并死亡。科学家把这种病毒叫做“人类免疫缺陷病毒”。艾滋病病毒在人体内的潜伏期平均为12年至13年。在发展成艾滋病病人以前外表看上去正常，他们可以没有任何症状地生活和工作很多年。
　
艾滋病的英文缩写词AIDS的音译，曾译为“爱滋病”、“爱死病”。1981年在美国首次发现和确认。病毒侵入后，人体即丧失免疫功能，容易感染其它疾病而死亡。一般通过性接触、静脉注射及输血等途径传染。被称为“20世纪的瘟疫”。
每年，癌症在全球致死700万人，我国也有100万人因此失去生命。为了降伏这一绝症，科学家们付出了极大努力。但直到现在，我们还是没找到攻克癌症的办法。癌症是什么？它从哪里来，又是怎么害人的？中国工程院院士、世界卫生组织癌症部顾问孙燕回答了记者的提问。

　　问题一：癌症如何拖垮人体

　　首先，孙燕院士指出，癌症，也叫恶性肿瘤，相对的有良性肿瘤。肿瘤是指机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。良性肿瘤容易清除干净，一般不转移、不复发，对器官、组织只有挤压和阻塞作用。但恶性肿瘤还可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡。

　　孙院士告诉记者，癌症病变的基本单位是癌细胞。人体细胞老化死亡后会有新生细胞取代它，以维持机体功能。可见，人体绝大部分细胞都可以增生，但这种增生是有限度的，而癌细胞的增生则是无止境的，这使患者体内的营养物质被大量消耗。同时，癌细胞还能释放出多种毒素，使人体产生一系列症状。如果发现和治疗不及时，它还可转移到全身各处生长繁殖，最后导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热及脏器功能受损等。

　　人体几乎每个部位都可能遭受癌症侵害。本来，人体这个生物机器运行得天衣无缝，然而癌症改变了这种情形，它的任务就是破坏。如果继续下去，就将拖垮人体。但是，肿瘤不像病毒，不是体外入侵者，它的成分和正常组织一样，因此机体无法对它进行识别免疫。

　　问题二：癌细胞由何而来

　　孙院士给记者打了个比方：人体其实是由一个个细胞组成的社区。每个细胞照章行事，知道何时该生长分裂，也知道怎样和别的细胞结合，形成组织和器官。而构建不同组织的“图纸”，就是基因。

　　很多人说，人体内都有癌细胞，只不过没发展起来。从医学上讲，如果能查出癌细胞，就可以诊断这个人患癌症了。所以，这种说法并不正确。现在医学家认为：人人体内都有原癌基因，绝对不是人人体内都有癌细胞。

　　原癌基因主管细胞分裂、增殖，人的生长需要它。为了“管束”它，人体里还有抑癌基因。平时，原癌基因和抑癌基因维持着平衡，但在致癌因素作用下，原癌基因的力量会变大，而抑癌基因却变得弱小。因此，致癌因素是启动癌细胞生长的“钥匙”，主要包括精神因素、遗传因素、生活方式、某些化学物质等。多把“钥匙”一起用，才能启动“癌症程序”；“钥匙”越多，启动机会越大。

　　我们还无法破解所有“钥匙”，因此还无法攻克癌症。

　　孙院士指出，肿瘤细胞由“叛变”的正常细胞衍生而来，经过很多年才长成肿瘤。“叛变”细胞脱离正轨，自行设定增殖速度，累积到10亿个以上我们才会察觉。癌细胞的增殖速度用倍增时间计算，1个变2个，2个变4个，以此类推。比如，胃癌、肠癌、肝癌、胰腺癌、食道癌的倍增时间平均是33天；乳腺癌倍增时间是40多天。由于癌细胞不断倍增，癌症越往晚期进展得越快。

　　问题三：癌症怎么转移

　　“癌细胞是非常‘贪婪’的。”孙院士说，它会跑到它可能到达的任何地方，而路径主要有3条：淋巴转移一般最早，因此进行肿瘤切除时，要进行淋巴结清扫；放疗除了照射原发肿瘤病灶外，还要照射周围淋巴结。淋巴系统遍布周身，是癌细胞转移的理想及首选通道。淋巴转移往往由近及远，如乳腺癌首先转移到同侧腋窝淋巴结，之后转移到锁骨上、下淋巴结，甚至对侧腋窝淋巴结。直接侵入血管或经淋巴管进入血管的癌细胞，会随血流到达其他部位如肺、脑、肝和骨等，这就是血行转移。胃肠道癌常转移至肝和肺，乳腺癌、肾癌、骨肉瘤等常转移到肺，肺癌易转移至脑，前列腺癌易转移到骨。化疗就是为了避免癌细胞通过血行转移，而用药“沿途”消灭癌细胞。

　　还有一种转移比较少，就是种植转移。癌细胞如果从肿瘤表面脱落，“掉”在胸腔、腹腔和脑脊髓腔等处，就会“生根发芽”。发生地一般在这些空腔的下部，如肋膈角、直肠膀胱窝、颅底等处。

　　最后，孙院士告诉记者，平常人们总爱说什么东西致癌，其实，我们还不能说只要不吃什么就不会得癌，或者接触什么就会得癌。现在还没有发现任何一种因素是诱发癌症的必然因素。战胜癌症最重要的是早发现，早期癌症大都可以治愈。为此，我们一是要定期体检，二是不舒服就要看病。一些症状可能与癌症有关，不要感觉到痛了才去看医生。

李华顺出生于哪里

李华顺
李华顺，男，汉族，1963年3月生，山东泰安人，医学博士和理学博士、博士生导师，干细胞专家、抗炎抗肿瘤药物研发专家。现任阿思科力生物科技公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员；中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为科技部重大科学研究计划课题（项目编号2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号30771102;31071283），并且担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。
中文名：李华顺
外文名：HuashunLi
国籍：中国
民族：汉族
出生地：山东省泰安市
出生日期：1963年3月
职业：科学家、医生
毕业院校：上海第二军医大学、美国华盛顿大学-圣路易斯
信仰：历史唯物主义、辩证唯物主义
主要成就：CAR-NK肿瘤免疫细胞治疗
抗癌抗炎蛋白药物
不对称性细胞分裂
BiTE双特异抗体药物
神经轴突导向、细胞迁移
代表作品：Cell,Neuron,Neuron,NatureNeuroscience,Genes&Development,Development
性别：男
职称：教授
职务：阿思科力生物科技公司董事长、总裁
个人履历
李华顺，男，1963年3月出生于山东省泰安市，1981年毕业于山东师范大学附属中学，1981年到1986年中国人民解放军第二军医大学获医学学士，1986年到1989年中国人民解放军总医院获血液病学硕士，1989年到1991年在中国人民解放军第306医院医生，1991到1994年在美国约翰霍普金斯大学访问学者，1994年到1999年美国圣路易斯华盛顿大学在饶毅实验室做博士论文获神经生物学理学博士学位。1999年到2005年美国加利福尼亚大学旧金山分校在美国科学院院士LilyYehJan(叶公杼)和Jan,YuhNung(詹裕农）实验室博士后，2005到2007年在美国乔治亚医学院分子医学和遗传学研究所任终身系列助理教授。2007年到2012年四川大学特聘教授、发育细胞生物学研究员、华西发育干细胞研究所所长。2013年到2015年上海同济大学特聘教授、转化医学高等研究院特聘研究员。2013年至今阿思科力（苏州）生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员。中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。
李华顺博士在学术成就上1）揭示了视网膜与晶状体发育关系；2）揭示了双眼发育形成的机制；3）揭示神经轴突导向的分子机制；4）揭示了神经元迁移的分子机制；5）揭示了神经干细胞不对称性分裂的分子机制；6）揭示了囊泡融合分子再循环的机制。李华顺博士的主要研究方向为发育细胞生物学、抗肿瘤抗炎蛋白和细胞药物研发与产业化。在该领域已有三十多年科研经验，已在Cell,Neuron,Gene&Development,NatureNeuroscience,Development及等国际顶级杂志发表论文30篇，被他引3000余次。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为中华人民共和国科技部重大科学研究计划课题（项目编号：2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号：30771102；31071283），江苏省省重点研发计划项目(项目编号：BE2016677），并担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。李华顺博士在神经轴突导向、神经细胞迁移、肿瘤细胞迁移、神经干细胞不对称性分裂、CAR-T/CAR-NK抗肿瘤细胞药物、抗炎及抗肿瘤双特异抗肿瘤药物方面取得卓越成就，在国际上处领先地位。自2013年12月创建公司以来，在国家重大新药创制专项支持下，已申请和获得50多项发明专利，其中全球发明专利（PCT)有14项，已研发出多种CAR-NK抗肿瘤的细胞药物、双特异抗体抗肿瘤蛋白药物和长效融合蛋白抗脓毒血症、抗炎药物。李华顺博士的发明将为重度癌症和炎症患者健康康复带来希望。
工作经历
1981-1986：中国人民解放军第二军医大学海医系学员
1986-1989：中国人民解放总军医院硕士生
1989-1991：中国人民解放军第306医院研究员
1991-1994：美国约翰霍普金斯大学访问学者
1994-1999：美国圣路易斯华盛顿大学博士生
1999-2005：美国加州大学旧金山分校博士后
2005-2007：美国乔治亚医学院终身系列助理教授
2007-2012：四川大学特聘教授
2013-2014：中科院同济大学附属东方医院干细胞工程转化医学中心主任
2013-2015：同济大学转化医学高等研究院特聘教授
2013-至今：阿思科力生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家
2013-至今：中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员
2017-至今：中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授
获奖和荣誉
FightforSightPostdoctoralFellowship1993-1994
ViktorHamburgerAwardinDevelopmentalBiology1997
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
SpencerT.andAnnW.OlinMedicalScienceFellowship1998-1999
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
NationalResearchServiceAward2000-2003
NationalInstituteofHealth
苏州工业园区科技领军人才2013
苏州姑苏创新创业领军人2015
学术兼职
2007---至今中国神经科学学会会员
2007---至今中国细胞生物学学会会员
2019---至今中国医药生物技术协会会员
2000---至今美国神经科学学会会员
2000---至今美国细胞生物学会会员
研究方向
不对称性细胞分裂
主要研究神经干细胞不对称性细胞分裂、干细胞免疫细胞的定向分化。这些研究成果以第一作者或通信作者的方式发表在世界著名的学术刊物NatureNeuroscience,Neuron,Cell,Genes&Development,Development,CellReports等，其中以第一或通信作者发的文章累计影响因子达96，总共被引用3000多次。回国后任四川大学特聘教授、华西发育干细胞研究所所长、同济大学转化医学高等研究特聘研究员、同济大学医学院教授、同济大学东方医院干细胞工程转化医学中心主任，继续研究干细胞不对称细胞分裂的分子机制；承担了包括科技部重大科学研究计划，自然基金面上项目，国际合作等一系列科研项目。
抗肿瘤药物研发
神经轴突导向因子的发现被认为继1981年诺贝尔生理医学奖RogerSperry提出“化学亲和假说”之后神经发育生物学的重大突破。李华顺博士在美国华盛顿大学饶毅教授实验室原创性发现了神经导向因子，与当时在加州大学伯克利分校任教的著名科学家CoreyGoodman教授及在加州大学旧金山分校任教的著名科学家MarcTessier-Lavigne教授实验室共同发表同一期生物学顶级杂志《细胞》(Cell96,807-818，1999)；随后研究发现此信号通路与恶性肿瘤细胞转移和炎性细胞浸润密切相关，以此新机制为基础申请的《导向分子为机理的新型药物的研发》项目，被列为国家重大新药创制项目(2013ZX09509104,3048万元人民币)。在此项目支持下，已研发出长效抗炎抗肿瘤药物，在抑制非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、星形胶质细胞瘤转移、治疗脓毒血症、肺纤维化方面具有显著疗效。此药物具有广谱的抗肿瘤转移及非细菌性炎症效果，将会极大改善和提高广大患者的生活质量。
肿瘤免疫细胞治疗
嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞治疗）和免疫检查点阻断治疗为代表的新兴治疗技术取得了前所未有的疗效，无可争议地奠定了其作为癌症治疗重要手段的地位。CAR-T细胞治疗是自体T细胞在嵌合抗原受体的引导下特异性消灭癌细胞的治疗方法，该疗法治疗血液恶性肿瘤效果卓著：急性淋巴细胞白血病达到90%以上的完全缓解率，慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤达到50%以上的完全缓解率，有些患者在经CAR-T细胞治疗后几年都没有复发，有治愈的迹象。免疫检查点阻断治疗是利用单克隆抗体释放抑制T细胞功能的刹车--免疫细胞和癌细胞表面的抑制T细胞激活的分子--恢复T细胞抗肿瘤活性的一种癌症治疗方法，该疗法能引起持久的抗肿瘤反应和长期的缓解。
除了显著的治疗效果外，CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断治疗也有其不足之处。CAR-T细胞的不足之处，包括1）在实体瘤的治疗中尚未实现突破；2）副作用较大，特别是发生严重细胞因子风暴的几率较大；3）个体化治疗、不能规模化、成本高。免疫检查点阻断治疗主要不足之处是不同肿瘤临床应答率差别较大，有些肿瘤应答率较低只有少部分患者能够从治疗中获益。
为解决这些问题，李华顺博士带领的团队利用前沿合成生物学技术和人工智能进化筛选工程技术，在国际上率先研发出BiCAR技术，极大地促进了免疫治疗的发展。
BiCAR技术将嵌合抗原受体和免疫检查点阻断分子构建在同一个载体上，并以此载体改造T细胞或NK细胞，这样所得到的CAR-T/NK细胞即为BiCAR-T/NK细胞。相比单一的CAR-T/NK细胞治疗和免疫检查点阻断治疗，BiCAR-T/NK细胞治疗具有显著的优势：
1.BiCAR-NK细胞克服个性化治疗的缺陷
CAR-T技术需要抽患者的血液，在体外分离T淋巴细胞、激活、转导、培养，一是培养时间长，需要2-3周时间；二是患者的T淋巴细胞质量差，50%以上的患者T淋巴细胞，不易转导携带CAR的载体。而BiCAR-NK是工程化的NK细胞，不用自体细胞，可以即时使用，一般癌症患者属于“急诊”，尤其手术、化疗后复发的患者，肿瘤细胞每天倍增，需要立即治疗，BiCAR-NK的“即时性”解决了这一问题。
2.CAR-T/NK治疗和免疫检查点阻断联合治疗克服单药治疗的局限
首先，联合治疗克服了抗体药物治疗的局限。通过静脉给予的抗体药物在体内的代谢周期短，生物利用度低，需要多次给药，而且全身给药副作用很大。BiCAR-T/NK细胞将抗体药物直接输送至肿瘤部位，生物利用度大大提高，而且随着CAR-T/NK细胞的增殖持续产生，发挥持久作用。
其次，联合治疗能大大促进CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。CAR-T细胞进入肿瘤内部后，被其中的免疫抑制性细胞和细胞因子所压制，起不到抗肿瘤效果，BiCAR的小分子进入肿瘤内部后能解除这些抑制，不仅使CAR-T能正常发挥作用，而且调动机体所有免疫细胞，集中优势兵力，一举歼灭肿瘤细胞。
主要贡献
1.LiZ,ZhangT,LinZ,HouC,ZhangJ,MenY,LiH,GaoJ.(2016).Lgl1IsRequiredforOlfactionandDevelopmentofOlfactoryBulbinMice.PLoSOne.11(9):e0162126.
2.Zhang,J.,Shao,X.,Sun,H.,Liu,K.,Ding,Z.,Chen,J.,Fang,L.,Su,W.,Hong,Y.,Li,H.,Li,H.S.(2016).NUMBnegativelyregulatestheepithelial-mesenchymaltransitionoftriple-negativebreastcancerbyantagonizingNotchsignaling.Oncotarget7(38):61036-61053.
3.Lei,R.,Zhang,K.,Wei,Y.,Chen,M.,Weinstein,L.,S.,Hong,Y.,Zhu,Y.,Li,H.,andLi,H.S.(2016).G-proteinα-SubunitGsαisRequiredforCraniofacialMorphogenesis.PlosOne11(2):e0147535.
4.Shao.,X.,Liu,Y.,Yu,Q.,Ding,Z.,Qian,W.,Zhang,L.,Zhang,J.,Jiang.,N.,Gui,L.,Xu,Z.,Hong,Y.,Ma,Y.,Wei,Y.,Liu,X.,Jiang,C.,Zhu,M.,Li,H.,andLi,H.S.(2016)NumbregulatesvesiculardockingforhomotypicfusionofearlyendosomesviamembranerecruitmentofMon1b.CellResearch26:593-612
5..Liu,K.,Lei,R.,Li,Q.,Wang,X.,Wu,Q.,An,P.,Zhang,J.,Zhu,M.,Xu,Z.,Hong,Y.,Wang,F.,Shen,Y.,Li,H.,andLi,H.S.(2016)TransferrinreceptorcontrolsAMPAreceptortraffickingefficiencyandsynapticplasticity.SciReportsFeb16;6:21019.doi:10.1038/srep2101.
6.JiangNW,WangDJ,XieYJ,ZhouL,SuLD,LiH,WangQW,ShenY.(2016).DownregulationofglutamatetransporterEAAT4byconditionalknockoutofRheb1incerebellarPurkinjecells.Cerebellum15:314-21
7.HeQ,YanH,WoD,LiuJ,LiuP,ZhangJ,LiL,ZhouB,GeJ,LiH,LiuS,ZhuW.(2016).Wnt3asuppressesWnt/β-cateninsignalingandcancercellproliferationfollowingserumdeprivation.ExpCellRes341:32-41.
8.Shao,X.,Liu,K.,Fan,Y.,Ding,Z.,Chen,M.,Zhu,M.,Weinstein,L.S.,Li,H.,Li,H.(2015).GαsRelaysSphingosine-1-PhosphateReceptor1SignalingtoStabilizeVascularEndothelial-CadherinatEndothelialJunctionstoControlMouseEmbryonicVascularIntegrity.JournalofGeneticsandGenomics11:613-624
9.Liu,K.,Lin,Q.,Wei,Y.,He,R.,Shao,X.,Ding,Z.,Zhang,J.,Zhu,M.,LeeS.Weinstein,L.S.,Hong,Y.,Li,HC.,andLi,HS.(2015).GαsregulatesasymmetriccelldivisionofcorticalprogenitorsbycontrollingNumbmediatedNotchsignalingsuppression.Neurosci.Lett.597:97-103
10.MenY,ZhangA,LiH,JinY,SunX,LiH,GaoJ.(2015).LKB1regulatescerebellardevelopmentbycontrollingSonicHedgehog-mediatedgranulecellprecursorproliferationandgranulecellmigration.SciRep.5:16232.
11.MenY,ZhangA,LiH,ZhangT,JinY,LiH,ZhangJ,GaoJ.(2015)LKB1Isrequiredforthedevelopmentandmaintenanceofstereociliaininnerearhaircellsinmice.PLOSOne10(8):20135841
12.WangC,CuiT,FengW,LiH,HuL.(2015).RoleofNumbexpressionandnucleartranslocationinendometrialcancer.OncoLett9:1531-1536
13.Hou,C.,Ding,L.,Zhang,J.1,Jin,Y.,Sun,C.,Li,Z.,Sun,X.,Zhang,T.,Zhang,A.,Li,H.,Gao,J..(2014).AbnormalcerebellardevelopmentandPurkinjecelldefectsinLgl1-Pax2conditionalknockoutmice.DevelopmentalBiology(14)00343-1
14.Sun,C.,Zhao,J.,Jin,Y.,Hou,C.,Zong,W.,Lu,T.,LiHandGaoJ.(2014).PTENregulationoftheproliferationanddifferentiationofauditoryprogenitorsthroughthePTEN/PI3K/Akt-signalingpathwayinmice.Neuroreport.25:177-83
15.Wang,C.,Wang,C.,Dong,H.,Wu,X.M.,Wang,C.,Xia,F.,Li,G.,Jia,X.,He,S.,Jiang,X.,LiH.andXu,H.(2013).Immune-relatedGTPaseIrgm1exacerbatesexperimentalauto-immuneencephalomyelitisbypromotingthedisruptionofblood-brainbarrierandblood-cerebrospinalfluidbarrier.Mol.Immunol.53:43-51
16.Yang,T.,Sun,Y.,Zhang,F.,Zhu,Y.,Shi,L.,Li,HS*.,andXu,ZH*.(2012).POSHlocalizesactivatedRac1tocontroltheformationofcytoplasmicdilationoftheleadingprocessandneuronalmigration.CellReports2:640-651.*Co-correspondingauthor.
17.Sun,Y.,Fei,T.,Yang,T.,Zhang,F.,Chen,Y.,Li,HS.andXu,ZH.(2010).ThesuppressionofCRMP2expressionBMP-SMADgradientsignalingcontrolsmultiplestageofneuronaldevelopment.JBiol.Chem.285:39039-50.
18.RasinMR,GazulaVR,BreunigJJ,KwanKY,JohnsonMB,Liu-ChenS,LiHS,JanLY,JanYN,RakicP,SestanN.(2007).NumbandNumblarerequiredformaintenanceofcadherin-basedadhesionandpolarityofneuralprogenitors.NatNeurosci.10:819-27.
19.Huang,E.J.,Li,H-S.,Tang,A.A.,Luo,E.J.,Wiggins,A.K.,Neve,R.L.,Zhong,W.,Jan,L.Y.,andJan,Y.N.(2005).Targeteddeletionofnumbandnumblikeinsensoryneuronsrevealstheiressentialfunctionsinaxonarborization.GenesDev.19,138-51
20.Li,H-S.,Wang,D,Shen,Q,Schonemann,M.D.,Gorski,J.A.,Jones,K.R.,Temple,S.,Jan,L.Y.,andJan,Y.N.(2003).Inactivationofnumbandnumblikeinembryonicdorsalforebrainimpairsneurogenesisanddisruptscorticalmorphogenesis.Neuron40,1105-18.
21.Chen,J.H.,Wu,W.,Li,H-S.,Fagaly,T.,Zhou,L.,Wu,J.Y.,andRao,Y.(2000).EmbryonicexpressionandextracellularsecretionofXenopusslit.Neuroscience96,231-6.
22.Zhu,Y*.,Li,H-S*.,Zhou,L.,Wu,J.Y.andRao,Y.(1999).CellularandmolecularguidanceofGABAergicneuronalmigrationfromanextracorticalorigintotheneocortex.Neuron23,473-85.*Theseauthorscontributeequally.
23.Li,H-S*.,Chen,J-H*.,Wu,W*.,Fagaly,T.,Zhou,L.,Yuan,W.,Dupuis,S.,Jiang,Z-H,Nash,W.,Gick,C.,Ornitz,D.M.,Wu.J.Y.andRao,Y.(1999)VertebrateSlit,asecretedligandforthetransmembraneproteinroundabout,isarepellentforolfactorybulbaxons.Cell96,807-818.*Theseauthorscontributeequally.
24.Li,H-S.,Tierney,C.,Wen,L.,Wu,J.Y.andRao,Y.(1997).Asinglemorphogeneticfieldgivesrisetotworetinaprimordiaundertheinfluenceoftheprechordalplate.Development124,603-615.
25.Belecky-Adams,T.,Tomarev,S.,Li,H-S.,Ploder,L.,McInnes,R.R.,Sundin,O.,andAdler,R.(1997).Pax-6,Prox1,andChx10homeoboxgeneexpressioncorrelateswithphenotypicfateofretinalprecursorcells.InvestOphthalmolVisualScience.38:1293-303.
2

本文地址:http://dadaojiayuan.com/jiankang/302277.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: Sci,Rep：为什么俄罗斯肺结核最···

下一篇: Cell,Stem,Cell：机体如···