阿尔茨海默病发病机制的最新研究成果(老年痴呆（阿尔茨海默病）是怎么引起的)

阿尔茨海默病发病机制的最新研究成果

2016年08月31日讯 在65岁以前发病，称为早老性痴呆；在65岁以后发病，称为老年性痴呆。目前只能通过药物缓解大脑萎缩，还没有治愈的方法，确诊后的平均生存期为10年。据估计，我国现有1000多万老年性痴呆患者，数量居全球之首，占全球总患者的1/4，而且每年平均有30万新发病例。

微生物感染导致阿尔茨海默病？饱受争议却值得关注

在一篇即将发表在《阿尔茨海默病杂志》（Journal of Alzheimer's Disease）上且颇引争议的社论中，一批科学家提出导致这一复杂疾病的病因可能很简单：就是一些能引起脑部感染的微生物。这一引人争议的观点并不新奇，长久以来学界都认为它太过荒诞而不予理会，但是越来越多的工作指出这可能是一个值得考虑并深入研究的方向。如果研究人员能证明这一理论，并且能够解释先前引发争议的某些细节（这两项任务都很艰巨，因为有关脑部感染的研究困难重重），那么人们便能从根本上阻止这一疾病的发生。

这篇由全球31名科学家联名发表的社论认为，在特定的易感人群中--例如那些携带APOE ε4基因突变的个体（该突变是阿尔茨海默病的一项已知危险因素）--常见的微生物感染便能侵入逐渐老化的大脑并且致其功能损伤。这些微生物可能包括单纯疱疹病毒1型（herpes simplex virus 1，HSV-1），一种常见的导致唇疱疹的病毒，以及肺炎衣原体（Chlamydophila pneumoniae）和博氏疏螺旋体（Borrelia burgdorferi），它们分别能导致肺炎和莱姆病（Lyme disease）。

这一颇具争议的想法与主流理论背道而驰，人们一直认为β-淀粉样蛋白（amyloid-beta proteins）以及Τau 蛋白形成的神经纤维缠结（tau tangles）在阿尔茨海默病患者脑内的积聚，才是该病导致细胞死亡的主要原因。而所谓“病原体假说”的支持者们认为，要么是病原微生物诱导脑细胞产生淀粉样蛋白和神经纤维缠结，要么就是被感染损伤的神经细胞在应对病原体的免疫反应过程中产生了它们。社论的共同作者Brian Balin是费城骨科医学院老年人慢性疾病中心（Center for Chronic Disorders of Aging ，Philadelphia College of Osteopathic Medicine）的主任。他表示，“我们承认淀粉样蛋白的理论所描述的现象的确存在，但是这是继发于最初感染的后续反应。”

“病原体假说”的批评者们指出，许多支持该理论的人体研究并没有建立病原体和阿尔茨海默病的因果关系。Ruth Itzhaki是英国曼切斯特大学（University of Manchester）的一位分子神经学家，他领导的团队在一项1997年发表于《柳叶刀》杂志（The Lancet）的研究中报道了一个现象--对于含有APOE ε4基因突变的情况下同时感染了HSV-1病毒的人群来讲，他们罹患阿尔茨海默病的概率会比单独具有此类基因突变或单独感染有HSV-1的群体高12倍之多。有一种假设就此认为APOE ε4突变使得HSV-1更容易感染脑部--但是批评者们认为，也有可能是此类基因突变和感染都与阿尔茨海默病相关，但它们之间并没有因果关系。

免疫系统可能在阿尔茨海默病中发挥比想象中更大的作用

在最近发表于《Proceedings of the National Academy of Sciences》期刊的研究中，加州大学欧文分校、Sue & Bill Gross干细胞研究中心（Sue & Bill Gross Stem Cell Research Center）以及记忆障碍和神经系统疾病研究所的神经生物学家们发现，通常帮助我们对抗细菌和病毒感染的免疫细胞，可能在阿尔茨海默病中发挥比最初认为的更大的作用。

虽然许多研究已经探索了小胶质细胞在阿尔茨海默病的作用，但很少有研究人员探究T-细胞和B-细胞的作用。这些免疫细胞驻留在大脑之外，在自身免疫疾病中扮演重要角色，也会影响阿尔茨海默病。

为了测试这个想法，Blurton-Jones和Marsh培育了缺失3种关键免疫细胞（T-细胞、B-细胞和NK-细胞）的转基因阿尔茨海默病小鼠。6个月后，这些小鼠大脑中的β-淀粉样蛋白积聚是拥有完好免疫系统的阿尔茨海默病小鼠的两倍以上。

为了进一步证实血液中免疫细胞与大脑中免疫细胞之间相互作用的重要性，研究人员将健康的骨髓干细胞植入存在免疫缺损的阿尔茨海默病小鼠体内。由于T-细胞、B-细胞和NK-细胞发育自骨髓干细胞，移植导向缺失免疫细胞的再造。这使得B-细胞产生抗体，再次抵达大脑并辅助小胶质细胞消除β-淀粉样蛋白。

"我们知道，免疫系统会随着年龄增长而发生变化，制造T-细胞和B-细胞的能力会下降"Blurton-Jones说，"所以，人类免疫系统的衰老是否会促使阿尔茨海默病的发展是我们想要探究的下一个重大问题。"

环境毒素可能增加阿尔茨海默病等神经退行性疾病的风险

在一项最新发表于科学期刊《Proceedings of the Royal Society B》的研究中，来自民族医学研究所（Institute for EthnoMedicine）和迈阿密大学脑捐赠库的科学家们表明，慢性接触一种环境毒素可能增加神经退行性疾病的风险。这项研究为针对阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化（ALS）和帕金森病的进一步研究提供了基础。

神经退行性疾病的病因在很大程度上仍是个未知数，环境因素在这些疾病中的作用尚未得到充分认识和理解。不过，科学家们怀疑，BMAA与神经退行性疾病之间存在关联。BMAA是一种存在于某些有害藻华中的神经毒素。

"我们的研究结果显示，慢性接触BMAA会触发阿尔茨海默病-样脑缠结和淀粉样蛋白沉积"该研究领导作者、民族医学研究所民族植物学家Paul Alan Cox博士说，"据我们所知，这是研究人员首次成功地通过接触环境毒素在动物模型中产生脑缠结和淀粉样蛋白沉积。"

老年痴呆（阿尔茨海默病）是怎么引起的

是由基因、生活方式、环境因素看共同作用的结果，部分是由特定的基因变化引起的。
阿尔茨海默病的确切病因尚未确定。以下原因会诱发阿尔兹海默症的出现：1、遗传因素:少数患者有家族史，存在变异的基因，导致神经元出现异常蛋白质的蓄积，从而引起神经元的变性死亡。2、非遗传因素：常与血脂异常、血糖异常、高同型半胱氨酸血症、氧化应激、线粒体功能障碍、兴奋性氨基酸的毒性作用等有关，导致神经元的变性死亡，从而使患者出现认知功能障碍。

此前，中国科学院上海药物研究所相关课题组的研究进一步证实在AD发病过程中，肠道菌群紊乱自身足以引起脑内神经炎症，并首次发现菌群来源的氨基酸代谢产物的异常升高是菌群诱导神经炎症的一个重要机制，是导致AD认知障碍的关键。更重要的是，该团队首次揭示GV-971通过重塑肠道菌群平衡，降低肠道菌群代谢产物特别是苯丙氨酸和异亮氨酸的产生，降低外周及中枢炎症，减少脑内Aβ沉积和Tau过度磷酸化，从而改善认知功能。

阿尔茨海默病（老年痴呆）与肠道菌群有关系吗？

（会直接以论文的形式进行分享）https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20191205/content-1077649.html?entry=qb_ihome_tag
原文标题“ Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer’s disease progression ”
1.研究背景
现普遍认为阿尔茨海默病（AD，又称老年痴呆）是一种神经退行性脑部疾病，目前市场上治疗AD的药物只能改善症状，还没有药物能减缓或阻止AD造成的神经损伤。本文的研究者们发现，肠道菌群可能与阿尔茨海默病有关，由此开展了关于肠道菌群在AD的进程中变化以及AD新药GV-971在小鼠模型中的作用机制。
2.方法
2.1 研究不同月龄时5XFAD转基因（Tg）小鼠RNA水平，肠道菌群和细胞变化
2.2 使用抗生素清除肠道微生物群确定肠道微生物群与AD进展中的神经炎症的关系。
2.3 在行为学实验中，对Tg小鼠和WT小鼠以及GV-971治疗后的小鼠进行辨别学习测试
2.4 GV-971治疗后，小鼠肠道菌群和细胞变化
2.5 对小鼠的粪便代谢产物进行途径富集分析
2.6 比较轻度认知障碍AD患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸和Th1免疫细胞等含量的差别
3.结果
3.1 AD进展与肠道菌群的改变和免疫细胞浸润有关
使用5XFAD转基因（Tg）小鼠模型评估肠道菌群改变在AD发病机理中的作用。Tg小鼠海马体中突触素的表达水平显著下降，表明突触退化（图1a），而Tg小鼠在9个月大时的行为测试显示辨别学习显著下降（图1b）。
16SrRNA测序比较了AD进展中不同阶段的Tg小鼠和WT小鼠的肠型。肠道类型分析显示，Tg小鼠聚集在鼠杆菌科的norank属中，WT小鼠聚集在乳酸杆菌属中（图1c）。在TG小鼠中AD进展过程中肠道微生物群的显著变化,在WT小鼠中几乎没有变化（图1d）。利用OTUs技术发现Tg小鼠在AD进程中肠道菌群发生了变化（图1e）。在AD小鼠大脑切片中对IBA1（小胶质细胞激活的标志）进行免疫染色，有明显的小胶质细胞激活阶段（图1f）。小胶质细胞激活可以分为两种类型：促炎性M1和神经保护性M2亚型。初期M1和M2小胶质细胞均增加，随后M1亚型持续增加并在7-9个月达到高峰，而M2型小胶质细胞从3个月下降至5个月并保持此后处于低水平（图1g）。分析AD进展过程中脑中浸润的外周免疫细胞，Tg小鼠的脑中CD45high细胞的频率显着高于WT小鼠，与IBA1染色的结果相似（图1f，h）。进一步分析AD进展过程中一系列时间点的CD45high细胞亚型的变化（图1i）。使用k-均值聚类，发现CD4+T细胞的改变作为CD45high细胞的主要部分，概述了M1细胞的改变（图1i，j）。浸润的Th1和Th2细胞是CD4 +细胞的两个主要亚型，表现出与M1和M2小胶质细胞相似的动力学（图1k）。随着肠道菌群模式的改变，免疫细胞群趋向于转变为Th1和M1为主的状态。

图1. Tg小鼠的AD进程中，肠道微生物失调和免疫细胞变化。
3.2 肠道微生物群是大脑中免疫细胞浸润和小胶质细胞激活所必需的
Tg小鼠的抗生素治疗导致肠道中微生物数量显著减少（图2a）。伴随着这种变化，脑内浸润性促炎性Th1细胞（图2b）和M1细胞（图2c）减少 。
WT小鼠与Tg小鼠共同饲养。对这些小鼠中肠道菌群变化的分析表明，在共同饲养的WT小鼠和Tg小鼠之间，肠道微生物群的组成非常相似，但与单独饲养的WT小鼠相比有显着差异（图2d）。此外，在共同饲养的WT和Tg小鼠浸润的Th1细胞也显着高于单独饲养的WT小鼠（图2e）。同时，在共同饲养的WT小鼠中M1细胞仅略有增加（图2f），这表明微生物群的改变主要影响浸润的免疫细胞而不是驻留的免疫细胞。与免疫细胞变化相一致，在共同饲养的WT和Tg小鼠之间，脑中的细胞因子表达显示出明显的相似性，但WT小鼠不同（图2g）。

图2.肠道菌群是免疫细胞浸润和小胶质细胞活化所必需的。
3.3 GV-971对认知障碍有改善作用
为了验证肠道菌群在AD进展中的重要作用，研究者对APP / PS1小鼠进行GV-971（图3a）治疗三个月。直到13个月大时，GV-971对认知障碍表现出显着的改善作用，这表现为APP / PS1小鼠在莫里斯水迷宫（MWM）任务的训练试验（图3b）和探针试验（图3c）中空间学习能力和记忆能力增强。GV-971还可以显着改善小鼠在Y迷宫中的表现（图3d）。

图3.GV-971对APP / PS1小鼠模型行为变化的影响。

3.4 GV-971通过改变肠道微生物群减轻神经炎症
从7个月大开始，在Tg小鼠中每月口服GV-971显着改变了肠道菌群的组成（图4a，b）。与肠道菌群改变相一致，Tg小鼠的GV-971治疗破坏了先前在脑淋巴细胞和肠道细菌变化之间的相关性（图4c），脑Th1细胞减少（ 图4d）显着降低了小胶质细胞活化（图4e），并降低了多种脑细胞因子水平（图4f）。同时，GV-971处理显着减少了Tg小鼠的Aβ斑块沉积，tau磷酸化，并减轻了歧视性学习能力的下降（图4g–i）。

图4.GV-971通过重新调节肠道菌群减轻神经炎症。
3.5 GV-971通过调节氨基酸代谢抑制神经炎症
对代谢物进行途径富集分析进一步揭示了氨基酸相关代谢途径和酶的显著变化，特别是苯丙氨酸相关途径（图5a）。使用随机森林算法对这些氨基酸进行分类，将苯丙氨酸在WT和Tg之间是最常见的，然后是异亮氨酸，5-羟色胺，组氨酸和乙酰鸟氨酸（图5b），表明随着疾病的进展它们具有强相关性。然后，在GV-971治疗或未治疗的Tg小鼠中检查了粪便和血液样本中所选氨基酸的浓度，并将其与WT小鼠进行了比较。Tg小鼠粪便中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度显着高于WT小鼠，GV-971处理将其浓度显着降低至与WT小鼠相当的水平（图5c）。血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度也发生了类似的变化（图5d）。暴露于苯丙氨酸或异亮氨酸的Th1细胞分化显着增强，这被GV-971处理抑制（图5e）。苯丙氨酸和异亮氨酸显着促进了Th1细胞的增殖，GV-971处理抑制了苯丙氨酸诱导的Th1细胞的增殖，但异亮氨酸的作用几乎没有改变（图5f，蓝色柱）。此外，注射苯丙氨酸和异亮氨酸对野生型小鼠进行治疗，观察到血液中Th1细胞的频率显着增加（图5g）。AD受试者在MCI血液中的苯丙氨酸和异亮氨酸浓度以及Th1细胞频率显着高于健康受试者（图5h，i）。此外，在另一个AD的MCI中也证实了血液中苯丙氨酸和异亮氨酸水平的升高（图5j），表明血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常蓄积和Th1频率的升高可能是AD患者MCI和健康受试者MCI的特征。

图5. GV-971通过利用氨基酸代谢来抑制神经炎症。
结论

图6.肠-脑轴在AD进展中的示意图和干预策略。
除Aβ沉积和tau磷酸化外，AD进展过程中肠道菌群的改变还会引起代谢紊乱。异常的代谢产物产生会引起周围炎症，增加免疫细胞的大脑浸润，而免疫细胞与大脑中的M1小胶质细胞发生串扰，导致病理性神经炎症和认知障碍（左图）。口服GV-971可调节肠道菌群，使紊乱的代谢产物正常化，减少外周免疫细胞向大脑的浸润，解决神经炎症，并减少Aβ沉积和tau磷酸化，从而最终改善认知功能（右图）。
GV-971是一种抗AD药物，在第3阶段临床试验中，已证明可逆转轻中度AD患者的认知损害。在本研究中，发现GV-971有效地修复了肠道微生物群，降低了粪便和血液中苯丙氨酸和异亮氨酸的浓度，并减少了与Th1相关的脑神经炎症。值得注意的是，GV-971处理的Tg粪便本身可以很大程度上模拟GV-971治疗的疗效，而抗生素治疗则抵消了GV-971的疗效。这些发现表明GV-971的治疗作用主要是通过肠道微生物群的重建。本文研究者们认为，GV-971提供一种以微生物群为靶标的抗AD策略，值得进一步研究。

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