CCR：新研究借助PDX模型揭示癌细胞抵抗新型抗癌药物的重要机制

CCR：新研究借助PDX模型揭示癌细胞抵抗新型抗癌药物的重要机制

2016年09月08日讯 近日，来自韩国的科学家们在国际学术期刊Clinical Cancer Research上发表了一篇文章，他们通过研究发现了肿瘤细胞抵抗一类新型抗癌药物的分子机制，为解决肿瘤抗药问题提供了重要基础，同时发现了预测抗癌治疗效果的潜在标记物。

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDI）是非常具有前景的一类抗癌药物，但是药物抵抗限制了它的治疗效果。在这篇文章中，研究人员详细研究了癌细胞抵抗HDI的分子机制，基于之前的研究进展将研究重点放在HDI对胰岛素样生长因子2（IGF2）的诱导方面。

研究人员借助甲基化特异性PCR和亚硫酸氢钠测序的方法分析了IGF2/H19基因转录调控区域CTCF结合位点的甲基化水平，利用细胞活性检测实验和人源肿瘤异种移植模型（PDX）评估了单独或组合抑制DNA甲基转移酶1（DNMT1）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）对癌细胞的杀伤效率。

研究人员发现利用组蛋白去乙酰化酶抑制剂药物vorinostat抑制HDAC能够增加STAT3（K685）的乙酰化水平，导致DNMT1出现转录上调。随后DNMT1又会介导IGF2/H19基因的CTCF结合位点发生高度甲基化，抑制CTCF的绝缘活性，导致IGF2表达上调，同时细胞的胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）途径发生激活，导致癌细胞对vorinostat产生抵抗。

他们还发现靶向DNMT1或STAT3的治疗策略能够抑制IGF2的表达，增加PDX动物模型对vorinostat的敏感性。同时他们还发现IGF2/H19基因调控区域的甲基化程度与PDX动物以及血液肿瘤病人对vorinostat的抵抗存在相关性。

研究人员表示，DNMT1介导IGF2转录上调是抵抗HDI的一个新机制，这表明IGF2基因的表观遗传学紊乱在HDI抵抗过程中有重要作用，同时提示IGF2/H19转录调控区域的甲基化水平以及DNMT1表达或可作为预测HDI抗肿瘤疗法效果的生物标记物。

厦门大学生物医学研究院的研究中心

癌症研究中心
中心简介
癌症仍是我们面临的巨大挑战，癌症就全球人口与先进各国来说，均居国民死亡原因之第二位。据日内瓦（GENEVA）世界癌症报告（当今全球综合性最强的调查），全球每年大约有1,090万人被诊断出患有癌症，有670万患者死亡。在中国，据国家卫生部信息中心的报道，20世纪90年代中国肿瘤发病率已上升为127例/10万人，近年来每年新增肿瘤患者达160～170万人，总数估计在450万人左右，主要癌症类型依次为胃癌(21.76%)、肝癌(17.83%)、肺癌(15.19%)、食管癌(15.02%)、结直肠癌(含肛门肿瘤，4.54%)、白血病(3.53%)、子宫颈癌(1.64%)、鼻咽癌(1.53%)和乳腺癌(1.49%)。由于发展中国家和发达国家的人口日益老龄化，当今吸烟的流行和不健康生活方式日益增多造成癌症的发病率还在上升，预计到2020年全球癌症发病率将上升50%，发病人数将达到1500万。
癌症极大威胁人类健康，人们一直在寻找有效的治疗方法去征服癌症，抗癌研究是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。肿瘤的发生是个极为复杂的过程，过去有人把它分为启动和促进两个阶段，致癌物和促癌物分别作用于这两个阶段，于是形成肿瘤。从基因学分析，致癌的过程中，有许多基因发生了突变，不能履行职责，导致癌症。随着后基因组时代的到来，人们对基因及其功能的认识逐渐深入，肿瘤细胞与正常细胞间在细胞内的信号转导途径的差异正在被认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，癌症在分子水平上的发病机制研究得越来越清楚。
随着肿瘤细胞增殖、凋亡等信号传导通路的阐明，过去那种以统一制式的疗法进行的癌症治疗，由于产生了许多副作用，这些副作用包含身体的不适，有些甚至威胁到生命安全，正在被近来悄然上市的靶向药物产品所替代，靶向治疗方式是以杀死癌细胞为主要目标。靶标抗癌药物直接针对的是分子靶点，就象击靶，将能有效克服目前临床上常用的细胞毒类抗肿瘤药物具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点。当前，计算机虚拟筛选、组合化学、高通量筛选加速了靶向治疗新药研究的进程。针对分子靶点研究的抗癌药物目前主要包括肿瘤细胞表面的靶标（抗原或受体）的单克隆抗体（单抗），细胞信号转导分子抑制剂、血管新生抑制剂，靶向端粒酶的抑制剂以及针对肿瘤耐药的逆转剂等。发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。靶标药物的出现，充分证明了以分子为靶点治疗肿瘤的巨大潜力，标志着癌症治疗的新时代已经到来。这类药物改变了传统化疗药物对所有快速分裂的细胞全面打击的方式，针对肿瘤细胞的基因突变或基因表达异常进行治疗，对正常细胞的影响很小。但由于化学治疗的局限是往往导致抗性细胞的出现，具有固有抗性的癌细胞的产生是由这些细胞的遗传不稳定性所致。这一问题将出现在所有针对癌细胞的治疗中，因而扩大可锁定的细胞通路的数目有可能降低抗药性和不良反应，并增加可供选择的多药物治疗方案的数目。
以这种方式治疗癌症的方法使市场产生了若干变化，这种创新疗法在未来十年将扭转癌症医疗市场。依Business Communication公司最近研究指出，2001年全球癌症医药市场规模为148.7亿美元，2005年将达到267亿美元之规模，年平均成长率达12.5%。2000年到2005年期间预估治疗癌症之新药，已达134种（包括其创新性药品、新剂型或旧药新使用法等发明），这些新药使全球癌症医药销货收入大幅增加75%。2000年治疗癌症药品的的总市场值为132亿美元，其中既有的药品占有90%的比重，此部份之市场将于2005年达182亿美元规模，年平均成长率为6.6%。癌症的治疗于1990年末期，因为创新疗法的发明，有了很大的变化。这种创新疗法包括单克隆抗体疗法，再过几年，这些创新的疗法将会与较早的医疗方法例如：细胞毒性疗法(Cytotoxic agents)与荷尔蒙疗法等结合使用。创新药品诸如：血管生成抑制剂(Angiogenesis inhibitors)、癌症疫苗(Cancer vaccines)、基因治疗药品(Gene therapy)以及新单克隆抗体。加上既有药物的改良品等，均将促使癌症医疗市场戏剧性的爆增，目前其市场价值估计为15.8亿美元，年平均成长率为40.2%，估计到2005年其市场价值将达86亿美元。换言之，2005年全球整体癌症医疗市场（即既有药品市场及创新性治疗药品市场）规模将为2000年市场的两倍。在中国，短短的五年间，国内肿瘤医院用药的市场已经从1999年的32亿元，猛增到2005年的78亿元，年均增幅20.1%，在2005年抗肿瘤药尤其显示出强劲的增势，销售金额比2004年同比增长21%，显示出强大的市场动力。
癌症研究中心的建设将以研究肿瘤细胞信号转导为基础，通过对肿瘤细胞信号转导通路的阐述，发现更多特异性强的分子靶点和途径，为发展新的肿瘤治疗、预防和诊断提供技术支持。
科研队伍
中心主任：张晓坤教授（博导）
中心执行主任：曾锦章教授
讲师：王光辉助理教授
实验室人员1名
学生：博士生2名、硕士生6名。
细胞与传染病中心
中心简介
非典、禽流感等新疫病的暴发流行告示人们：除了战争之外，各种传染病仍是人类生存和发展的大敌，人类同传染病的斗争还远未结束，因此大力加强对传染病的研究与防范，应该成为人类一项十分紧迫而重要的任务。
我国是全世界艾滋病病毒(HIV)感染人数上升速度最快的国家之一，不仅上升快，而且传播范围广、途径多、青壮年多、农民多，从高危人群向一般人群扩散，开始进入发病和死亡的高峰期。据专家估计，全国艾滋病实际感染者已超过100万。如不采取坚决有力的措施，将造成难以想象的严重后果。
而乙型肝炎，更一直是我国的一大健康问题，全国人口乙肝病毒抗体阳性率高达60%，乙肝病毒携带率约10%，携带人数1.3亿，占世界的1/3；每年新发乙肝病例约80万人，现有乙肝病人1300万人，每年有30万人死于肝癌、肝硬化。对于乙型病毒肝炎的治疗，虽然有各种治疗方法，但目前在市场上仅有为数不多的几种药物都有种种缺陷。所以，增加药物品种以增加治疗方案的选择，特别是研发对耐药性病毒有效的新药已成了攻克乙肝难题当务之急的任务。攻克这些传染性疾病的意义非凡.
所有病毒侵入细胞，进行基因组复制以及病毒粒子的组装和释放的过程，都和细胞内各种生理活动机制紧密相关。深入研究细胞内各种生理活动机制，特别是蛋白质跨膜运输(membrane trafficking)的调节机制，对于了解病毒以及其它病原生物引起的传染性疾病发生的细胞分子机理具有重要意义。本中心将在细胞生物学研究的基础上，逐步开展对病原生物如病毒，细菌等引起的传染性疾病的病理研究，并寻求新的治疗方法。
研究方向：病原生物入侵与蛋白质跨膜运输相互作用的细胞及分子机理
蛋白质运输的分泌路径(secretory pathway)和内吞路径(endocytic pathway) 掌控许多细胞生理过程，如神经传导素和生长因子的分泌，同时调控信号传导，肿瘤发生以及个体发育等。正常的生理功能有赖于特定的蛋白被运输到正确的位置。许多疾病的发生都与蛋白质运输缺陷有关，例如，许多溶酶体贮积病(lysosomal storage disease), 家族性的高胆固醇病(Familial hypercholesterolemia ), Hermansky - Pudlak 综合征, Chediak - Higashi 综合征, Alzheimer和 Parkinson综合症等。另外，许多病原生物，如绝大数病毒，它们入侵细胞，在细胞内成熟以及致病过程，都要借助蛋白质运输路径中各种组成元件。
蛋白质运输机制与人类疾病发生的关系是当前细胞生物学研究的热点之一，由洪万进教授领导的研究团队在该领域的研究水平一直居于国际前沿，在包括Nature,Science等顶级刊物上发表相关高质量论文160多篇。
中心将继续致力于应用现代分子与细胞生物学技术，探索蛋白质运输机制与人类疾病发生的关系，揭示蛋白质运输调控人类疾病发生的细胞分子机制，从蛋白质运输过程的调控元件中，探索新型的药物靶向分子，开发新型的靶向药物。目前正在开展的研究包括： 蛋白质跨膜运输机制；蛋白质运输与癌症；蛋白质运输与病原生物致病机理；新型靶向药物的筛选等。
研究将着重探讨低分子量GTP酶Rab蛋白调控蛋白质跨膜运输的机制，尤其是Rab 蛋白对细胞内吞作用的调节如何影响病原生物的入侵。Rab蛋白可以结合GTP或GDP，实现活化与钝化的转换。GTP结合的Rab蛋白为活化型，它可通过跟下游因子相互作用，调控蛋白质跨膜运输以及多种细胞活动。Rab34是我们鉴定的一个新Rab蛋白，我们的研究显示Rab34和 Rab7拥有共同的相互作用因子RILP，有证据显示：Rab34、Rab7和RILP参与病原生物(如沙门氏菌)介导的吞噬泡的形成。我们将进一步研究Rab7、Rab34和RILP调控传染性病原生物，特别是细菌和病毒入侵的细胞与分子机制。并将研究领域扩展至其它Rab蛋白以及其它内吞途径中的蛋白。另外，中心研究Rab7和Rab34对细胞生长、迁移、存活、信号传导以及肿瘤发育等的影响，并借助动物模型深入探讨Rab蛋白对细胞及动物生理的调控作用。
科研队伍　中心主任：洪万进教授（博导）
中心执行主任：王团老教授
实验室技术人员：云叶 伍小春
博士生：张明
硕士生：陈理 许晓鸥　王世聪　马泽旭
本科生：梁银文 胡菁捷　汤少勇　刘琛
科学研究
研究方向
1．动物细胞蛋白质跨膜运输机制
2．蛋白质运输与癌症发生的调控机制
3．蛋白质运输与病原生物入侵及致病机理
4．新型靶标及靶向药物的筛选
代谢性病中心
中心简介
近几十年来糖尿病和肥胖等代谢性疾病已成为世界关注的健康问题。糖尿病已成为不发达国家中发病率增加速度最快的慢性病，全球至少5%的死者死因与糖尿病有关，各国用于糖尿病的治疗费用占了全年医疗预算的2.5%至15%。目前中国的糖尿病至少有2380万。一些发达国家中，肥胖的患病率较高，而在发展中国家，肥胖人数也急剧上升。肥胖导致死亡率的上升，同时也增加高血压、冠心病等慢性病的风险。最近的一项调查还表明，中国的肥胖症患者也在不断增加，近8年来学龄前儿童的肥胖症发病率猛增，患病者已占儿童总数的10%，随着年龄增长，肥胖儿童还有患糖尿病的危险。
因此本研究中心针对这个趋势，着重探讨糖尿病与肥胖症的分子机理及新型药物的开发。研究中心具有多年的糖尿病与肥胖症分子机理的研究，发现了SHP2、GRB2、GAB1和GAB2等多个关键调控基因，在细胞层面和转基因动物模型上证明了它们对糖尿病与肥胖症的关键调控作用。我们中心的进一步研究方向是：1）与临床相结合，明确这些基因糖尿病与肥胖症的作用；2)将上述基因作为治疗的靶基因，筛选可能的临床治疗药物。我们中心已建立良好的研究技术平台，具有成熟的分子生物学、细胞生物学及转基因动物疾病模型的实验技术体系，能为研究疾病的分子机理，验证新药的作用疗效，揭示成药的作用机制和途径等提供技术合作。
科研队伍
中心主任：冯根生教授（博导）
中心执行主任：吕忠显教授。
实验室技术人员一名
学生：硕士生2名
神经及衰老中心
中心简介
随着人口老年化及世界人口平均寿命的逐年增加，威胁老年人生活三大疾病之一的老年性痴呆症发病率也迅速上升。老年性痴呆及神经退行性疾病包括阿尔茨海默氏病(俗称老年痴呆症, Alzheimer’s Disease or AD) ，中风及心脑血管性痴呆，帕金森氏症，精神分裂症，忧抑症等, 其中AD占50%－70%。据报道，AD的发病率在65-80岁人群约为10%，80岁以上者可达50%。约有600万的美国人患有老年痴呆症。美国社会每年运用于老年痴呆症(AD)的费用高达1000亿美元。我国已经进入老龄社会，60岁以上的人口已超过1.6亿，60岁以上高龄的老人中有5%--10%的人患有老年痴呆症，也就是说我国老年痴呆症患者已可能有1000万人。AD即将成为医学和社会面临的严峻问题。对AD病因的深入研究以开发出有效的防治药物，不但有重要的社会意义同时也具有广大的市场潜力和经济效益。
中心研究方向：老年痴呆症的细胞与分子病理机制
遗传学、细胞/分子化学和生物化学的证据强有力地证明，β-淀粉样蛋白在老年痴呆症的发病过程中起重要的作用。因此，抑制β-淀粉样蛋白的形成与累积是进行老年痴呆症治疗研究的重要目标。本实验室的主要兴趣是致力于探讨β-淀粉样蛋白的细胞与分子机制。目前实验室已经取得的进展和正在进行的课题介绍如下：
1.主要致力于探讨两种负责Aβ产生的分泌酶， 即β-分泌酶和γ-分泌酶的作用原理和调节机制。γ-分泌酶是一种多分子复合物，由早老素-1（PS1）, PEN-2, APH-1和 nicastrin组成。我们首次证明人PEN-2基因的表达受转录因子CREB的调控。我们的发现有利于更好地理解转录因子是如何调节细胞内β-及γ-分泌酶活性的，也有利于开发潜在的治疗AD的药物靶。
2. Aβ是由β-类淀粉蛋白前体蛋白水解生成。同时，该水解过程中也产生一种胞内肽，即APP胞内结构域 （AICD）。已有证据表明，AICD和NICD一样作为转录因子调节几种基因的表达。我们发现并鉴定了AICD与几种蛋白的相互作用。现在，我们正在进行阐明这些蛋白在信号转导途径中对APP加工及细胞雕亡的影响。
3. β-分泌酶和 γ-分泌酶的剪切具有选择性，因此必然有其他的蛋白与它们相互作用，调节它们的功能。我们正在筛选与PS1, nicastrin, PEN-2 和 BACE1相互作用的蛋白。
4. 中国鲎肽已经被鉴定为一种具有多种生物活性功能的多肽，具有抗菌，抗病毒，抗肿瘤的作用。我们正在开展中国鲎肽对神经细胞的存活/死亡及对APP/Aβ加工的影响等方面的研究。
注: 最近以本实验室博士生王瑞山为第一作者的有关PEN-2和APH-1基因表达的调控的两篇论文分别发表于Mol Cell Biol（影响因子7.822）和FASEB J（影响因子7.064）杂志。以04级硕士生张含为第一作者的有关Presenlin蛋白调控肿瘤抑制因子PTEN水平的论文已被Neurobiology of Aging（影响因子5.506）杂志接收发表。以06级博士生张弦为第一作者的有关脑缺血及缺血诱导因子HIF-1能结合BACE1启动子并调控β-分泌酶活性进而影响Aβ的产生的论文发表在J Biol Chem (影响因子6.355)杂志。最新的研究工作发现与AD密切相关的PS/ -分泌酶切割APP所产生的细胞内片段AICD能与EGFR基因的启动子结合并且负调控EGFR的表达，由于EGFR的过度表达会引起癌症或造成肿瘤对药物的抗性，这一结果揭示了AD与癌症发生之间的内在联系。这一论文发表在Proc Natl Acad Sci USA (影响因子10.231)，在国内外引起很大的反响，先后被各大新闻媒体（如Newswise、ScienceDaily、Scienceblog、United Press International、新华网、人民网、科学网等网站，光明日报、厦门日报等报刊，以及中央人民广播电台、厦门电视台等）采访报道。
实验室主要经费来源：
厦门大学211人才引进启动经费：300万元
厦门大学生物医学研究院启动经费
厦门市鲎特别保护区可行性研究。 2004年 12月- 2005年 12月。 经费： 18万 经费来源：厦门市海洋渔业局
鲎人工育苗，放流技术及保护措施。经费： 18万 经费来源：厦门市海洋渔业局
早老素（PS1）在囊泡合成及运转中的调节功能研究。 经费：25万 经费来源：国家自然科学基金课题
β-分泌酶和g-分泌酶各组分的选择性转录调控。经费：31万 经费来源：国家自然科学基金课题
科研队伍
中心主任：许华曦教授（博导）
中心执行主任：张云武教授 、洪水根教授。
学生：神经退行性疾病及衰老研究中心所有学生。
转化医学中心
中心简介
二十一世纪是生命科学的世纪。随着人类基因组计划的完成,生命科学的研究热点已经从生物学基础研究转移到以人类健康研究为重心的生物医学。 生物医学是基础理论研究与临床应用相互依存的学科。生物医学研究人类疾病的遗传基础、致病的分子机理、疾病的防治，实现药物对病人个体化治疗，从而保证人民健康、促进社会发展。长期以来, 由于传统观念和学科体系的限制, 生物学研究与医学研究泾渭分明, 实验室研究人员与临床医务人员之间各自为政，交流不畅, 以致基础理论研究与临床应用严重脱钩, 科研方向和研究项目与临床需要、社会需求严重分离。这种状况不仅造成社会资源的极大浪费,而且也远远不能适应基础理论研究与临床应用相互依存的生物医学的发展。
转化医学是现代生物医学研究的重要组成部分。 转化医学致力于实验室研究成果的医学应用，使实验室的发现、发明迅速转化为临床上急需的诊疗技术和产品，架起实验室通往临床的桥梁，填补基础理论研究和实践应用之间的鸿沟。 本中心将以服务人类健康为宗旨, 利用我们在药物研究与开发的经验和分子诊断研究的雄厚基础，综合生物信息学、分子遗传学、现代医药化学等研究领域的最新进展， 瞄准临床、社会需求，努力实现下列目标：
1） 建立生化测试、细胞测试和动物模型为轴心的药物筛选评估平台, 以及临床前药效、药理、代谢、分布、毒性和病理评估平台。以分子机理为基础, 研发新一代靶位治疗药物, 以满足临床和市场的需要。
2）研发敏感度高、重复性强、时间性短、使用简单、成本低的新一代分子诊断技术。结合疾病的标志分子，实现对常见遗传病、急性传染性疾病、恶性肿瘤等疾病的早期诊断、及时预防、早期介入、准确用药, 以及对治疗效果的鉴定和预后, 从而实现药物对病人的个体化治疗。
3）利用这一研发平台, 培养出一批既能从事科学研究, 又通晓临床应用, 并谙熟市场、企业运作的，社会急需的创新、创业、企业管理和制药法规的复合性人才，促进地方经济的持续发展。
科研队伍
中心主任：郑立谋教授（博导）
兼职教授:蔡宗武教授（生物统计）
实验室技术人员1名
学生：硕士生4名。
天然产物中心
中心简介
生物医药产业的发展取决于具有自主知识产权的创新药物的研发。全球医药产业的发展实践证明，天然药物历来是创新药物研究的重要源泉。在中国，从拥有千百年临床实践经验的传统中医药中寻找活性先导化合物，更是结合国情、开展自主创新药物研究的一条捷径。
运用现代科学技术方法和制药手段，充分开发我国得天独厚的丰富中药及天然药物资源，利用新近发展起来的天然产物快速、高效制备技术组建中药及天然药物分离馏分资源库，结合高通量活性筛选体系，寻找具有开发前景和潜在市场价值的活性天然物质，再进行深入、广泛、系统的研究，可能会成为加快中药现代化进程、推进自主创新药物研究的最有效的途径。传统中医药在千百年临床实践中积累的丰富经验，将为针对性地选择活性筛选体系，减小筛选的盲目性和工作量，提高药物筛选的效率和成功率提供重要的启示。而建设一个中草药快速、高效、有序分离的平台，是解决这一关键问题的基本要求。
本中心将结合现代生物技术、医学理论和药物研发技术，寻找有效的天然药物成分，阐明其构效关系，并对其化学结构进行修饰与优化。重点利用我国丰富的中草药资源，以及厦门得天独厚的海洋天然药物资源，研究对重大疾病具有活性的天然产物，构建天然药物有效组分资源库，结合其他中心基础研究的成果，发掘有针对性疗效的有效成分，通过药化研究和临床试验，形成具有自主知识产权的药物产品。
负责人：张晓坤教授、博导（代）
该中心已经与暨南大学中药及天然药物研究所签订合作协议，两院将联合共建，共同致力于中草药资源研究与发展。暨南大学中药及天然药物研究所拥有一支以姚新生院士为首、包括叶文才教授、栗原博教授、李药兰教授等长期从事中药化学及药理学研究的专家学者的卓越团队，不仅具有多年药理研究的经验，并且在建立中药及天然药物分离馏分样品库方面作了大量卓有成效的工作，孜孜探索于中药标准化、规范化研究。中心与暨南大学中药及天然药物研究所合作，将在药化研究上形成强势互补，共同推动中药现代化与自主知识产权新药的研发。
科研队伍
中心主任：张晓坤教授、博导（代）
副主任：姚新生院士（兼职）
教师：叶文才教授（兼职）
陈海峰副教授
实验室技术人员2名
硕士生2名

中科众安 | 科学家们在抗肿瘤研究领域取得的新成果

本文中，我整理了科学家们近年来在抗肿瘤研究中取得的新成果，与大家一起学习！

doi：10.1038/s41586-019-1228-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature上的研究报告中，来自德州农工大学的科学家们通过研究发现，人类基因STING（干扰素基因的刺激子）的一小片段或是治疗自身免疫性疾病和癌症的关键。文章中，研究者发现，一种特定的蛋白质基序或能帮助科学家们开发新型药物，来抑制引发自身免疫性障碍的人类机体未知免疫反应。

STING是一种特殊的蛋白质，其能在人类和其它动物机体中发送免疫反应的信号，文章中，研究者们发现了一种名为PLPLRT/SD的蛋白质基序，其是STING蛋白质末端附近的短链氨基酸序列，在开启机体免疫系统功能抵御病毒感染上扮演着至关重要的角色。TBK1是一种与多种疾病发病相关的蛋白激酶，比如额颞叶痴呆、某些癌症和诸如狼疮等自身免疫性疾病，研究者Li表示，我们在蛋白质STING中鉴别出了一种短链序列，其能够招募并激活TBK1，从而开启机体自身的免疫反应。

【2】Sci Rep：重磅！一种新型药物或能调节机体免疫系统来有效抵御肿瘤攻击

doi：10.1038/srep25311

一项发表在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自日本庆应大学研究人员通过研究表示，通过刺激患者机体的免疫系统，一种用来治疗血液障碍的药物或有望帮助阻断多种类型实体瘤的生长。这种名为5-aza-CdR的药物当前被用来治疗会诱发白血病的血液障碍，其能抑制DNA甲基化，从而抑制酶类对基因组DNA进行化学修饰，诸如这样的修饰会改变控制多种关键细胞功能的基因的表达，包括细胞生长和生存等。

如今有些研究发现，诸如5-aza-CdR的甲基化抑制剂还能被用来治疗其它类型的癌症，这些效应或许归因于药物能再度激活肿瘤抑制基因的表达，但其中所涉及的具体分子机制研究人员并不是很清楚。这项研究中，研究人员Yoshimasa Saito及其同事开始通过研究阐明药物5-aza-CdR的工作原理，首先他们评估了5-aza-CdR对肠癌小鼠模型的治疗效应，结果发现，该药物能够抑制大约三分之一的肿瘤进行生长，而且接受该药物治疗的小鼠相比没有接受治疗的小鼠而言机体中肿瘤的尺寸趋于更小。

【3】Sci Immunol：新方法或能重新激活T细胞来有效抵御癌症

doi：10.1126/sciimmunol.aap9520

近日，来自美国弗吉尼亚大学等机构的科学家们通过研究发现了一种新方法，或能重新激活因抵御癌症而耗尽的T细胞的功能，相关研究刊登于国际杂志Science Immunology上。文章中，研究人员阐明了烯醇化酶1（enolase 1）水平的下降对T细胞所产生的影响，以及如何绕过该影响给机体免疫系统“充电”。

此前研究结果表明，免疫系统有时无法有效抵御癌变的肿瘤组织，因为当肿瘤浸润性的淋巴细胞（TILs）攻击肿瘤组织时常常会失去能量，疲惫的T细胞或许就无法有效杀灭癌细胞，从而就会使得肿瘤组织不断增殖，研究者认为，T细胞或许会因饥饿的肿瘤细胞夺走葡萄糖而变得“无精打采”，这项研究中，他们就找到了一种新方法来克服这种问题，从而让TILs能够有效攻击癌症。

【4】Nat Cell Biol：鉴别出帮助机体抵御癌症的特殊“染色体扫描仪”蛋白

doi：10.1038/s41556-019-0282-9

近日，来自丹麦哥本哈根大学等机构的科学家们通过研究鉴别出了修复人类DNA严重损伤的一种新型机制，相关研究刊登于国际杂志Nature Cell Biology上，研究者指出，细胞中的这种特殊“扫描仪”能够决定无瑕疵的DNA修复过程是否被开启。

对于DNA的严重损伤而言有两种基本的修复系统，但仅有一种修复系统是无瑕疵的，如果该系统无法正常发挥功能就会增加DNA损伤后机体患癌的风险；我们都知道，BRCA基因的突变会诱发遗传性的卵巢癌和乳腺癌。研究者Anja Groth教授表示，我们阐明了细胞开启修复严重DNA损伤的“完美系统”（flawless system）的分子机制，其能够保护机体免于癌症发生。

【5】NEJM：个体化癌症疗法或帮助抵御肿瘤对靶向药物的耐受性

doi：10.1056/NEJMoa1508887

靶向作用驱动肿瘤生长的遗传突变的药物为多种严重癌症的治疗带来了革命性的变革，但很多时候，肿瘤都会对药物产生耐受性，而且肿瘤经常是通过产生新的突变来促进耐药性的出现，这就需要科学家们不断开发更有潜力的药物来克服耐药性的肿瘤，近日一项发表在NEJM上的研究论文中，来自麻省总医院的研究者就利用多种不同的靶向疗法检测了肺癌患者对药物的耐受性进化情况，当耐受性促进第三代靶向疗法的开发时，新的突变就会恢复癌症细胞对第一代靶向疗法的反应。

Alice Shaw博士说道，对于很多使用第一代抑制剂药物复发的肿瘤患者而言，比如克里唑蒂尼，更多潜在且具有选择性的新一代抑制剂疗法或许对于治疗患者更为有效，然而对新一代抑制剂产生耐药性的癌症经常会对并不是那么强大的抑制剂产生耐受性，而且通常是通过产生新的突变来促进对新一代抑制剂的耐药性，而对老一代的抑制剂变得敏感。

doi：10.1080/2162402X.2019.1608106

利用免疫细胞刺激身体攻击肿瘤的癌症疗法，可以通过一种增强其功能的分子得到改善。对老鼠的研究发现，改进后的疗法产生了强大的抗癌免疫反应，导致了肿瘤缩小。初步实验表明，这种分子对人体细胞有类似的作用，并可能促进癌症治疗的成功。这种被称为LL-37的分子是人体对感染的自然反应，有助于杀死有害的细菌和病毒。

近日，来自爱丁堡大学的科学家发现，它还影响免疫细胞，增强它们的功能。特别是这种分子增强了特定细胞的功能，这些细胞负责启动被称为树突状细胞的靶向免疫反应。树突状细胞已被用于癌症治疗，因为它们可以触发其他免疫细胞识别和攻击肿瘤。这种方法通常包括取患者自身细胞的样本，在实验室特殊条件下培养，然后再注入患者体内。这一过程成本高昂，而且由于难以制备足够数量的树突状细胞而受阻，这些细胞具有用于治疗的正确特性。

【7】PNAS：抗肿瘤细胞如何治疗神经胶质瘤？

doi：10.1073/pnas.1821442116

胶质母细胞瘤是一种无法治愈的脑肿瘤，通常与表皮生长因子受体（EGFR）的突变有关。在胶质母细胞瘤中发现的主要EGFR突变，称为EGFRvIII，用大约20年前由路德维希癌症研究所开发的抗体mAb806进行治疗，但其作用机制尚不清楚。与斯德哥尔摩大学（瑞典）和加州大学圣地亚哥分校合作，生物医学研究所的研究人员已经揭示了这种抗体如何作用于突变的EGFR，从而大大扩展了它的应用范围。

该研究发表在PNAS期刊上，为癌症的新疗法铺平了道路。该工作的结果表明，与先前认为的相反，mAb806可用于治疗许多携带EGFR突变的肿瘤，而不仅仅用于特定突变。此外，科学家已经证明，即使EGFR未发生突变，也可以对其进行治疗，以使其对mAb806治疗敏感。 “这一发现奠定了抗EGFR联合治疗与抗体和激酶抑制剂的合理基础，而不是”盲目测试“它们，正如迄今为止所做的那样，”IRB巴塞罗那分子模拟和生物信息学实验室负责人Modesto Orozco说。以前的研究报道，mAb806识别通常隐藏的EGFR区域。在携带EGFRvIII的某些肿瘤中，已经除去了一半的受体，使得该区域变得可接近，从而允许抗体的治疗用途。研究人员现已证明，EGFR上的许多不同突变改变了受体的形状，使mAb806能够检测到这个“隐藏”区域。

【8】Nat Commun：诸如苹果和茶叶等富含黄酮类化合物的食物或能保护机体抵御癌症和心脏病发生

doi：10.1038/s41467-019-11622-x

日前，一篇发表在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自伊迪斯科文大学的科学家们通过研究发现，摄入富含黄酮类化合物的食物（比如苹果和茶叶）或能帮助机体有效抵御癌症和心脏病，尤其是对于吸烟者和重度饮酒者。

这项研究中，研究人员在23年间评估了53048名丹麦人的饮食状况，他们发现，习惯性摄入适量或大量富含黄酮类化合物食物（植物性食物和饮料中的黄酮类化合物）的人群或许并不太会因癌症或心脏病而死亡。研究者Nicola Bondonno博士说道，摄入富含黄酮类化合物食物的人群死亡风险较低，对于那些因吸烟及每天饮用两种以上标准酒精饮料而患慢性疾病风险较高的人群而言，这种保护性效应似乎是最强的。

【9】JEM：首次直观地观察到CAR-T细胞抵御血液癌症的过程

doi：10.1084/jem.20182375

当癌症从机体免疫系统中逃逸时，我们的防御系统就会变得无能为力无法有效抵御癌症，嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）或许就能展现出一种潜在的免疫疗法，其能有效应对肿瘤，但某些患者疾病的复发往往给当前的疗法提出了巨大挑战，近日，来自巴斯德研究所等机构的科学家们通过研究鉴别出了CAR T细胞的精确功能，或能优化未来癌症的治疗手段，相关研究刊登于国际杂志The Journal of Experimental Medicine上。

抵御癌症的其中一种策略基于对患者自身的T淋巴细胞进行修饰来使其能够识别肿瘤细胞所表达的CD19靶点分子，从而就能有效清除癌细胞，临床试验证明这种方法是非常有效的，因此这种疗法常常用来治疗成年和儿童血液癌症患者，但其中有些患者的癌症会复发，为了能够改善疗法的有效性，这项研究中研究人员阐明了CAR T细胞的精细化工作机制。

【10】Nat Commun：肠道微生物组或能指挥机体免疫系统抵御癌症

doi：10.1038/s41467-019-09525-y

近日，一项刊登在国际杂志Nature Communications上的研究报告中，来自Sanford Burnham Prebys医学发现研究所的科学家们通过研究阐明了肠道微生物组和机体免疫系统抵御癌症能力之间的因果关联，文章中，研究者鉴别出了11种细菌，其能激活小鼠的机体免疫系统并减缓黑色素瘤的进展，此外研究者还阐明了一种未折叠蛋白反应（UPR，unfolded protein response）的关键作用，UPR是一种能维持蛋白质稳态的细胞信号通路，研究人员在对免疫检查点疗法产生反应的黑色素瘤患者机体中常常能观察到UPR水平的下降，这或许就能揭示对病人分层的潜在标志物。

研究者Thomas Gajewski说道，免疫疗法能够延长很多癌症患者的寿命，通过研究患者对疗法产生反应和耐受的分子机制，我们就能够扩大因化疗而受益患者的数量。这项研究中我们建立了微生物组和抗肿瘤免疫力之间的关联，同时揭示了UPR在这一过程中扮演的关键角色，相关研究结果或能帮助研究人员对接受选择性检查点抑制剂疗法的黑色素瘤患者进行分类。

价值120万的国产抗癌神药是什么？

最新的这个治疗方法呢，就称之为啊CAR-T啊，那么先给大家解答一下什么叫CAR-T？大家都知道我们体内的这个癌细胞啊，一旦扩增了啊，那我们的免疫系统呢，就是没有办法去控制它，免疫系统有很多组成成分。其中最典型的一个，比如说叫T细胞，这个T细胞，面对茫茫多的癌细胞，他表示无能为力，那么这个CAR-T呢，就是把这个人体的这个T细胞，从你的血液里面抽出来，然后呢进行转基因的技术，一方面呢，就是给他加一个CAR，就是让他可以识别这个癌细胞，第二个呢，可以给他大量的扩增啊，复制非常多的T细胞，然后呢，再回输到我们体内啊，来协助抗击这个癌症啊.

小车(car-t)可被用作药物递送工具

大家首先要明白什么是癌症啊，我们人只要活得足够久就有一定的几率会产生这个基因突变，也就是正常的细胞获得无限增殖的能力啊，也被称之为癌症事实上，我们人呢，一辈子大部分啊，都有三到五次的得到癌症的机会，但是非常幸运，我们人体还有免疫力啊，也就是所谓的抵抗力，那么，在早期基因突变产生的一些少量的癌细胞啊，迅速的就被我们的免疫系统给消灭了，所以我们大部分人呢，可以健健康康的活一辈子啊，那么在少数情况下，你免疫力低下，然后癌细胞呢，快速的扩增啊，那就发展成癌症了

给大家打个比方，就比如说你有一群羊，养了两只牧羊犬，羊呢就是我们正常的细胞啊，牧羊犬就是我们的T细胞，这个时候，突然晚上来了一大群狼，这个就是癌细胞，这个时候牧羊犬有两个缺点，第一个就是这个牧羊犬太少了。两个牧羊犬，无论如何是对付不了几十只几百只狼的，第二个这个狼呢，还特别狡猾的，他们都是披着羊皮的狼啊，这两个牧羊犬也认不出来，谁是羊，谁是狼。那么怎么办呢？现在突然有一个很好的方法啊，可以把你这两只牧羊犬啊，给你接走，赋予这两个牧羊犬可以辨别哪些是杨哪些是狼的能力，同时呢把每一个牧羊犬啊都给他克隆啊，就变成了几十几十只几百只的牧羊犬啊，最后经过这个CAR-T治疗啊，两只牧羊犬回来的时候变成了几百只牧羊犬，而且这几百只牧羊犬的战斗力非常厉害，同时可以精确地辨别哪些是羊，哪些是迅速的就把这个狼换给解除了啊，这个就是所谓的CAR-T治疗。

这个药为什么这么贵？首先是因为这个病少见，这次报道的这个CAR-T细胞他主要是针对一种B细胞淋巴瘤的这个病非常少见，而且他研发的费用非常高，所以这就是它这个药这么贵的原因，提高费用来保证他的一个知识产权的前期投入，其次是他的步骤非常繁琐，他是针对每一个病人个性定制，抽取你的T细胞然后再去做一些转基因的改造，整个的步骤据说能达到56百个步骤。

本文地址:http://dadaojiayuan.com/jiankang/300091.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 重复实验亲历者：对韩春雨编辑技术的几···

下一篇: Nature子刊：源自食用生姜中的纳···