4篇Cell及子刊发布艾滋病重大突破

4篇Cell及子刊发布艾滋病重大突破

2016年09月10日讯 艾滋病在世界范围内广泛传播，严重威胁着人类健康和社会发展，一直受到人们的高度重视。近十年来HIV的治疗和预防已经取得了巨大的进步，HIV携带者的寿命大大延长，新HIV感染者已经从2002年的三百三十万减少到了2012年的两百三十万。但人们仍未找到治愈这种疾病的有效途径，也没有开发出相应的疫苗。

人体免疫系统能够生产中和HIV的抗体，这已经是广为人知的事情。问题是只有少数人能够生成广谱中和性HIV抗体，而且抗体生产要一年以上才能全面展开。虽然机体天然生成的这些抗体不足以治愈系统性感染，但它们可以用作疫苗启动机体对HIV的免疫应答。

九月八日，Cell和Immunity连发四篇HIV研究论文介绍了HIV疫苗开发的重大突破。研究者们通过一个巧妙的办法，让基因工程小鼠的免疫系统成功生产了能作用于多株HIV的PGT121抗体。

人类免疫系统会产生多种抗体的前体，只有少数前体能发展为PGT121抗体。研究人员对PGT121抗体进行遗传学分析，确定它们可能来自哪些前体。在此基础上，Scripps研究所的William Schief领导团队从HIV逆向制造了一系列病毒蛋白结构。这些蛋白将训练抗体识别多种类型的天然HIV。

“前体本身对病毒可能并没有亲和力，”Schief说。“我们将HIV转化为某种稳定的东西，来启动整个过程。”Schief及其同事在Immunity发表文章描述了自己的工作。他们最终获得了一系列免疫原，这些免疫原就像垫脚石那样引导抗体的发展。

为了测试上述免疫原，Rockefeller洛克菲勒大学的Michel Nussenzweig领导团队构建了模拟人类免疫系统的基因工程小鼠。这些动物不生产普通小鼠抗体，只生产能成为PGT121抗体的人类前体。他们将Schief等人开发的第一个免疫原用于小鼠模型，随后测试小鼠血液看看有没有抗体能对下一个免疫原起反应。Nussenzweig及其同事就这样一步步“训练”小鼠的免疫系统，最终获得了人源广谱中和性HIV抗体，就象HIV感染者体内的那样。

研究人员强调，这些工作为HIV疫苗开发提供了一个基本框架，但还没有得出一个可用的HIV疫苗。不过，通过引导人类抗体成熟来生成广谱中和性抗体，已经是一个很大的进步了。

波士顿儿童医院和NIH过敏与传染病研究所的研究团队同日在Cell杂志上发表文章，向人们展示如何快速生成人源化小鼠模型测试新的HIV疫苗策略。在他们的小鼠模型中，B细胞组装了高度多样化的HIV抗体前体，这些前体经过训练可以成为中和一些HIV病毒株的人源化抗体。“我们的方法不需要一代代的培育小鼠模型，可以在B细胞快速删除或替换基因组片段，” 波士顿儿童医院的Fred Alt说。这将帮助人们选择疫苗抗原和免疫策略用于I期人体研究。

前不久，美国国立过敏与传染病研究所（NIAID）和洛克菲勒大学的研究人员在Nature杂志上发表了一项突破性的HIV研究成果。他们的研究显示，注射一次特异性抗体可以抵御HIV病毒23周。定期注射抗体将成为一种替代性的预防措施，直到我们制造出真正的HIV疫苗。

今年三月，Nature Medicine杂志发表了HIV研究领域的重大进展。美国俄勒冈国家灵长类动物研究中心的科学家们通过研究展示，在新生猕猴接触SHIV病毒的24小时内进行抗体治疗，可以将这种病毒完全清除。 这项研究为人们界定了新生儿HIV治疗的有效时间段，24小时内的抗体治疗将为婴儿提供有效的防护，甚至无需使用抗逆转录病毒治疗。

HIV-1是引起艾滋病的主要病原体。Temple大学的研究人员首次使用CRISPR-Cas9基因编辑技术，成功从活体动物基因组中切除了HIV-1 DNA。这一突破性研究发表在Gene Therapy杂志上，是通过基因编辑治疗HIV的关键一步。

2016除了韩春雨，施一公，还有哪些重大华人研究

上半年中国科学家的科研成果屡登国际著名期刊，韩春雨今年5月在《Nature Biotechnology》上发表一篇重磅研究，发明出一种新的基因编辑技术（NgAgo-gDNA）；近日施一公研究组于《科学》杂志就剪接体的结构与机理研究发表两篇长文，而且这是施一公团队第二次在《科学》上同时发表两篇论文。
　　中国科学家的在一些领域的研究已走在世界的前沿，生命科学领域由是如此。下面生物谷小编整理了2016年以来部分中国科学家的重磅研究，供大家参考：
　　颜宁、高福：NPC1蛋白介导胆固醇转运和埃博拉病毒入侵的分子机制--《细胞》
　　（清华大学；中国疾控中心、中科院微生物组）
　　原始出处：http：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30570-0
　　
　　6月2日《细胞》发表了一篇题为《NPC1蛋白介导胆固醇转运和埃博拉病毒入侵的分子机制》的研究论文，此研究系清华大学颜宁课题组与中国疾控中心、中科院微生物组高福院士课题组合作的一项最新成果，在世界上首次解析出NPC1蛋白的清晰结构，并初步揭示了它的工作过程，从而为干预、治疗罕见遗传疾病"尼曼-皮克病"和埃博拉病毒打开了新大门。
　　NPC1是一个由1278个氨基酸组成并含有13次跨膜螺旋的膜蛋白，该论文在国际学术界首次报道了人源胆固醇转运蛋白NPC1的4.4埃分辨率冷冻电镜结构。并分析探讨了NPC1和NPC2两个蛋白协作介导细胞内胆固醇转运的分子机制，同时为理解NPC1介导埃博拉病毒入侵的分子机制提供了分子基础。
　　曹雪涛：找到抗病毒免疫细胞"开关"--《自然-免疫学》
　　（中国工程院）
　　原始出处：http：//www.nature.com/ni/journal/v17/n7/full/ni.3464.html
　　
　　免疫系统作为机体的自卫系统，主要是依靠免疫细胞的防御功能，但免疫细胞又是如何识别外来病毒，如何自主进行防御工作的呢？
　　中国工程院院士曹雪涛团队发现DNA甲基化酶Dnmt3a能够使天然免疫细胞针对病毒感染处于高敏感状态，一旦识别病毒入侵就可以显着产生干扰素和启动抗病毒天然免疫反应。此研究结果发表在英国《自然-免疫学》杂志上。
　　研究人员选择能够通过调控DNA甲基化来决定基因表达的"表观遗传调控分子"为观察点，经筛选发现DNA甲基化酶Dnmt3a能够促进天然免疫细胞高效释放I型干扰素。研究结果表明，DNA甲基化能够维持抗病毒信号转导通路的关键分子高表达，为天然细胞在病毒入侵时及时高效启动抗病毒免疫反应做充分准备。该发现揭示了抗病毒免疫应答新型表观遗传机制，也为病毒感染性疾病防治提供了新的分子靶点。
　　谢晓亮、白凡：揭示细菌耐药性产生分子机制--《Molecular Cel》
　　（北京大学生物动态光学成像中心）
　　原始出处：http：//www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(16)30048-X
　　
　　国际顶级学术期刊Cell子刊Molecular Cell于4月21日以长文在线发表了北京大学生物动态光学成像中心谢晓亮、白凡课题组的研究成果。研究人员采用综合应用单分子荧光成像技术和高通量基因测序技术，深入探究了细菌耐药性产生的机制，揭示了耐药性持留菌在大部分生理活动都静止的情况下而外排系统却在活跃地工作的原理，其不断地排出持续进入的药物分子，为耐药性细菌的存活添加安全屏障。
　　外排系统越活跃体内的抗生素浓度就越低，在含有抗生素的环境中持留菌才得以生存。之前的理论认为持留菌形成一般是通过"消极的被动防御战略"，最新的研究结果显示，增强外排活动将抗生素泵出从而减少细胞内药物浓度这种"积极的主动防御战略"同样起着重要的作用。这一重要发现完善了现有的关于持留菌形成的生物学机制的认识。
　　王韫芳、裴雪涛：首次将胃细胞转变成肝和胰腺细胞--《细胞-干细胞》
　　（军事医学科学院野战输血研究所 ）
　　Doi：10.1016/j.stem.2016.06.006
　　
　　王韫芳和裴雪涛两人的研究团队在前几日取得了一项革命性研究成果，他们利用小分子化合物技术，在国际上首次实现了利用小分子化合物诱导人体胃上皮细胞直接转换为内胚层祖细胞。内胚层祖细胞可以被诱导分化为成熟的肝细胞、胰腺细胞和肠道上皮细胞等，为将来利用干细胞技术治疗终末期肝病、糖尿病等带来新的希望。7月21日，国际著名学术期刊《细胞-干细胞》杂志在线发表了这一重要成果，覃金华、王术勇、张文成三位博士是该论文的共同第一作者。
　　该研究突破了经典重编程对转录因子的依赖，丰富了干细胞再生生物学的理论体系，为成熟肝细胞、胰腺细胞等内胚层来源的功能性细胞提供了安全、可控、有效的细胞来源，在个性化再生医学治疗、药物筛选等方面具有广阔的应用前景。利用该技术在医学上可以进行个性化组织培养，解决器官移植的难题，改善消化系统疾病的治疗情况。
　　刘兵、汤富酬、袁卫平：造血干细胞起源获单细胞尺度解析--《自然》
　　（军事医学科学院附属医院 ；北京大学生物光学动态成像中心 ；中国医学科学院天津血液病医院 ）
　　原始出处：http：//www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature17997.html
　　
　　《自然》杂志于5月19日以长文形式在线发表中国科学家刘兵课题组、汤富酬课题组和袁卫平课题组合作在造血干细胞起源研究中取得的重要突破。其通过单细胞转录组分析、单细胞诱导移植、组织特异性基因敲除等多种研究手段，首次在单细胞尺度实现小鼠造血干细胞发育全过程的深度解析。
　　研究针对HSC发育过程中具有代表性的5类细胞进行单细胞转录组测序，揭示了pre-HSC在转录活性、代谢状态、动脉基因表达、信号通路和转录因子网络等方面的突出特征。利用血管内皮细胞和造血细胞特异性的两种基因敲除小鼠，阐明Rictor基因在HSC发生过程中的特异性调控作用。此外，测序数据挖掘和功能实验证实pre-HSC具有细胞周期状态的异质性，部分细胞增殖活跃。最后，通过与更多细胞群体测序数据的比对分析，发掘出pre-HSC的98个特征基因。
　　邵一鸣：首次从中国病人体内分离出"青少年"HIV中和抗体--《Immunity》
　　（中国疾病预防控制中心）
　　Doi：10.1016/j.immuni.2016.03.006
　　
　　在一项新的研究中，来自中国疾病预防控制中心、北京大学、南开大学和美国斯克利普斯研究所（TSRI）等机构的研究人员描述了有史以来首个在一类强效地抵抗HIV的免疫分子中发现的未成熟的或者说"青少年"抗体。论文通信作者为TSRI生物学家Jiang Zhu和中国疾病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣。相关研究结果于2016年4月5日在线发表在Immunity期刊上。
　　这项研究开始于2006年，Zhu和他的同事们吃惊地发现这种抗体在2006年到2008年期间快速地进化，获得抵抗HIV所需的很多特征。之前的研究提示着VRC01级别抗体需要花费长达10到15年的时间产生有用的特征，而这一发现有力地反驳了这一点。研究人员也注意到这是首次从一名亚洲病人体内分离出VRC01级别抗体，之前的VRC01级别抗体来自非洲人或白种人病人。这意味着不同遗传背景的人们可能受益于一种利用人体制造VRC01级别抗体能力的疫苗。
　　刘光慧：抑制引起早衰的NRF2抗氧化通路--《Cell》
　　（中国科学院生物物理研究所）
　　原始出处：http：//www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(16)30565-7
　　
　　中国科学院生物物理研究所刘光慧实验室与美国国立卫生研究院（NIH）国家癌症研究所Tom Misteli研究组合作，通过筛选具有逆转人类细胞衰老潜能的基因，发现转录因子NRF2（NF-E2-related factor 2）介导的细胞抗氧化通路的紊乱是导致细胞衰老的驱动力。此外，通过筛选具有激活NRF2通路功能的小分子化合物，发现一种用于治疗脂肪肝的NRF2激动剂奥替普拉可以延缓间充质干细胞衰老的进程，并提高其体内活性。该研究成果于6月2日发表在Cell杂志上。
　　研究表明，异常表达的progerin与转录因子NRF2结合，并将其捕获锁定在细胞核膜上，使之无法正常激活下游抗氧化基因的表达，引起细胞的慢性氧化应激。在年轻的正常间充质干细胞中抑制NRF2的活性可以模拟儿童早衰症的多种加速衰老的细胞缺陷，而在儿童早衰症患者诱导多能干细胞（iPSC）衍生的间充质干细胞中重新激活NRF2可以有效逆转细胞加速衰老的表型。这些研究结果不仅有助于加深人们对于人类衰老的认识，而且为延缓衰老及防治衰老相关疾病提供了新的靶标和策略。
　　周永胜：找到利用脂肪干细胞治疗骨缺陷疾病的新靶点--《Stem Cell Reports》
　　（北京大学口腔医学院）
　　Doi：10.1016/j.stemcr.2016.06.010 ？
　　
　　近日，北京大学口腔医学院周永胜研究小组在《Cell》子刊Stem Cell Reports上发表了一项最新研究进展，他们发现一种microRNA能够通过影响脂肪干细胞的信号调控网络促进骨生成，该研究为利用脂肪干细胞治疗骨质疏松等疾病提供了新的方向。
　　组织工程技术已经成为骨再生医学领域最具治疗前景手段之一。人类脂肪来源干细胞作为一种间充质干细胞在组织工程领域得到越来越多的关注。深入了解脂肪干细胞向骨方向分化的分子调控网络是开发干细胞治疗方法的重要基础。
　　该研究发现MiR-34a在人类脂肪来源干细胞（hASC）向骨方向分化的过程中会出现表达上调。在体外过表达MiR-34a能够显着增加hASC的碱性磷酸酶活性，矿化能力同时还会促进骨生成相关基因的表达。在hASC中过表达MiR-34a再进行异位移植也会观察到骨形成能力增强。
　　中国研究人员：发现遏制乳腺癌进展的重要microRNA--《cancer research》
　　（广州中山大学）
　　Doi：10.1158/0008-5472.CAN-15-1770？
　　
　　许多研究表明转录因子NF-kB在肿瘤细胞中存在异常激活，是导致许多肿瘤发生的一个重要驱动因素。在正常的生理条件下，NF-kB信号的表达强度和持续时间会在多个水平上得到严格调控，但NF-kB信号途径在癌症中持续激活的机制究竟是什么一直没有得到完全阐述。
　　最近来自广州中山大学的研究人员在国际学术期刊cancer research上发表了一项最新研究进展，他们发现了一种microRNA发生沉默可能参与癌细胞内NF-kB信号的异常激活。
　　在这项研究中，研究人员在乳腺癌细胞中研究了microRNA介导的NF-kB信号级联调控，并发现miR-892b表达在人类乳腺癌标本中显着下调，同时该microRNA的表达情况与病人生存期存在相关性。
　　研究人员通过体外实验和体内实验证明，在乳腺癌细胞中过表达miR-892b能够显着抑制肿瘤细胞生长，转移能力以及诱导血管生成的能力，而删除细胞中的miR-892b则会增强上述特性。实验表明miR-892b能够通过直接靶向抑制NF-kB的多个调节蛋白的表达，抑制NF-kB信号途径，其靶向目标包括TRAF2， TAK1以及TAB3，因此乳腺癌细胞中的miR-892b发生沉默会维持NF-kB活性，导致该信号通路持续激活，进而增强肿瘤细胞生长和转移能力。
　　中国研究人员：解答钠盐摄入如何影响血糖平衡--《cell metabolism》
　　（中国第三军医大学）
　　Doi：http：//dx.doi.org/10.1016/j.cmet.2016.02.019？
　　
　　来自中国第三军医大学的研究人员在国际学术期刊cell metabolism上发表了一项最新研究进展，他们发现钠盐的摄入能够通过一条由脂肪组织PPARδ介导的信号途径调节血糖平衡。这项研究对于指导人们健康饮食，帮助糖尿病病人预防心血管代谢病变具有重要意义。
　　高钠盐摄入是糖尿病患者发生高血压的一个主要风险因素，促进钠的排泄能够降低糖尿病患者出现心血管代谢病变的风险。但是目前关于钠盐的摄入与葡萄糖平衡之间的关系了解得仍然不够深入。
　　在这项最新研究中，研究人员报告称高钠盐摄入能够显着增加野生型小鼠的尿钠排泄，但是这种作用在脂肪组织特异性敲除了PPARδ的小鼠和糖尿病小鼠模型中受到了阻断。与此同时，研究人员发现使用激动剂或高钠盐摄入激活肾周脂肪的PPARδ能够调节脂肪组织adiponectin的水平，进而抑制肾脏钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）的功能，SGLT2是肾脏进行葡萄糖重吸收的一种主要转运蛋白，SGLT2抑制剂是一类重要的糖尿病治疗药物。上述结果表明高钠盐诱导的尿钠排泄过程受到脂肪组织PPARδ的调节作用，而PPARδ的这种调控作用需要adiponectin介导，并通过调节SGLT2 的功能来实现。
　　除此之外，研究人员还发现在糖尿病状态下，由于肾脏SGLT2的功能发生紊乱，高盐摄入诱导的尿钠排泄也受到了损伤。存在高血糖症的2型糖尿病病人尿钠排泄更少，这与他们血浆中的adiponectin水平有关

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