Nature：靶向SET蛋白让p53重新激活可阻止癌症生长

Nature：靶向SET蛋白让p53重新激活可阻止癌症生长

2016年09月17日讯 在一项新的研究中，来自中国和美国的研究人员发现降低一种被称作SET的蛋白的水平能够重新激活我们的细胞中的一种强大的抗癌分子，其中SET蛋白是经常发现在癌细胞中过量存在的。相关研究结果于2016年9月14日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Acetylation-regulated interaction between p53 and SET reveals a widespread regulatory mode”。论文通信作者为美国哥伦比亚大学赫伯特-欧文综合癌症中心癌症遗传学研究所病理学与细胞生物学系教授Wei Gu博士。

抗癌分子p53在阻止肿瘤起始和发展中发挥着关键性作用。在对致癌胁迫（oncogenic stress）作出反应时，p53通过激活细胞周期停滞和细胞凋亡等几种防御机制来阻止肿瘤起始。大多数癌症仅当p53基因发生突变或者p53蛋白在某种程度上失活时才能够存活。在仅仅是p53没有活性的情形下，重新激活这种蛋白来阻止癌症生长是可能的。

在这项新的研究中，研究人员通过研究p53蛋白的C末端结构域（C-terminal domain, CTD）来寻找重新激活这种蛋白的方法。CTD结构域乙酰化调节p53活性，而且这个结构域似乎是p53负调节物的一个“停靠位点”。但是这些负调节物的身份以及乙酰化的准确影响一直是未知的。

这项新的研究揭示出其中的一种负调节物是SET蛋白，它通过结合到p53的停靠位点上来关闭p53活性，但是这种情形仅当这种停靠位点未发生乙酰化时才会发生。

SET经常在癌细胞中过量地存在，而且研究人员发现剔除来自几种不同的人癌细胞中的SET蛋白会增加p53蛋白的活性，但不会改变内源性p53水平。降低SET表达会抑制具有正常p53水平的异种移植肿瘤细胞生长，不会影响缺乏p53的肿瘤细胞生长。

Gu博士说，“在SET蛋白存在时，肿瘤生长得更大和更快，这表明p53-SET相互作用在调节p53介导的肿瘤抑制中发挥着关键性作用。”

“因此，在未来利用小分子或化合物靶向SET蛋白可能是这些含有野生型p53的肿瘤的一种潜在的治疗策略。”

Nature导读生物医学文献汇总(2022年5月下旬)

日本东京大学Umeharu Ohto和日本京都大学Norimichi Nomura团队共同合作近期取得重要工作进展。他们研究发现胆汁酸转运蛋白NTCP的结构对乙型肝炎病毒进入至关重要。该项研究成果2022年5月17日在线发表于《自然》杂志上。

在这里，研究人员报告了人类、牛和大鼠NTCPs在apo状态下的低温电子显微镜（cryo-EM）结构，它揭示了跨膜隧道的存在和底物的可能运输途径。

此外，人类NTCP在LHBs的肉豆蔻酰化preS1结构域存在下的低温电镜结构以及突变和运输试验分析表明了一种结合模式，即preS1和底物竞争NTCP中细胞外通道的开口。重要的是，preS1域相互作用分析能够对人类NTCP中自然发生的HBV不敏感突变进行机理解释。综上所述，他们的研究结果为HBV识别和哺乳动物NTCPs对钠依赖性胆汁酸易位的机制的理解提供了结构框架。

据介绍，慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染在全球影响超过2.9亿人，是肝硬化和肝细胞癌的主要原因，估计每年导致82万人死亡。HBV感染的建立需要病毒包膜糖蛋白L(LHBs)与宿主进入受体钠-牛磺胆酸共转运多肽(NTCP)之间的分子相互作用，NTCP是一种从血液到肝细胞的钠依赖性胆汁酸转运蛋白。然而，目前对于病毒-转运蛋白相互作用分子基础尚不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04845-4

美国加州大学Arash Komeili研究小组在研究中取得进展。他们发现不同基因簇诱导细菌铁小体细胞器的形成。2022年5月18日出版的《自然》发表了这项成果。

在本研究中，研究人员发现一个与铁结合的隔室，在此命名为“铁小体”，是之前在厌氧细菌磁性脱硫弧菌中发现的。使用蛋白质组学方法，研究人员鉴定了三种铁小体相关(Fez)蛋白，它们在D.?magneticus中参与形成铁小体。Fez蛋白由特定的操纵子编码，包括FezB，FezB是在系统发育和代谢不同的细菌和古细菌中发现的P1B-6-ATP酶。研究人员揭示了另外两种细菌物种，Rhodopseudomonas palustris和Shewanella putrefaciens，通过其六基因fez操纵子产生铁小体。

此外，研究发现fez操纵子还可以在外来宿主中形成铁小体。使用S.?putrefaciens作为模型，研究表明铁小体可能在厌氧适应铁饥饿中发挥作用。总体而言，该工作发现铁小体可能是一类新的铁储存细胞器，并为研究它们在多种微生物中的形成和结构奠定了基础。

据了解，细胞内铁稳态对于机体至关重要，通过严格调节铁的输入、流出、储存和代谢来维持铁稳态。最常见的铁储存模式使用蛋白质隔室，例如铁蛋白和相关蛋白质。尽管发现了脂质结合的铁隔室，但它们的形成和功能基础仍然未知。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04741-x

美国德克萨斯大学西南医学中心Peter M Douglas研究组发现小G蛋白香叶酰化可监测细胞内脂质稳态。2022年5月18日出版的《自然》杂志发表了这项成果。

他们描述了一种在秀丽隐杆线虫中进行细胞内脂质监测的机制，该机制涉及核激素受体 NHR-49 的转录失活，其通过与小 G 蛋白 RAB-11.1 结合的香叶基香叶酯结合到内吞囊泡进行胞质隔离。由脂质消耗引起的有缺陷的从头类异戊二烯合成限制了 RAB-11.1 香叶基香叶酰化，这促进了 NHR-49 的核易位和 rab-11.2 转录的激活，以增强转运蛋白在质膜上的驻留。因此，他们鉴定了一种细胞可感知的关键脂质，及与其相连 G 蛋白和核受体，它们的动态相互作用使细胞能够感知由于脂质消耗引起的代谢需求，并通过增加营养吸收和脂质代谢来做出反应。

据悉，脂质稳态失衡会对健康产生有害影响。然而，细胞如何感知由于脂质消耗导致的代谢需求并通过增加营养吸收做出反应仍不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04729-7

英国牛津大学Sebastian M. Shimeld研究组探明Hmx基因保留确定了脊椎动物颅神经节的起源。2022年5月18日出版的《自然》杂志发表了该项成果。

他们表明同源盒转录因子 Hmx 是脊椎动物感觉神经节发育的组成成分，并且在小肠绦虫中，Hmx 是驱动双极尾神经元分化程序所必要且充分的，这些细胞以前被认为是神经嵴的同源物。使用绦虫和七鳃鳗转基因，他们证明了茎-脊椎动物谱系中，一个独特的、串联重复的增强子对调节的 Hmx 表达。他们还在绦虫中展示了明显强大的脊椎动物 Hmx 增强子功能，表明上游调控网络的深度保留跨越了脊椎动物的进化起源。这些实验证明了绦虫和脊椎动物 Hmx 之间的调节和功能保护，并指出双极尾神经元是颅感觉神经节的同源物。

研究人员表示，脊椎动物的进化起源包括与掠夺性生活方式的获得相关的感官处理方面的创新。脊椎动物通过由颅感觉神经节服务的感觉系统感知外部刺激，其神经元主要来自颅基板；然而，由于活体谱系之间的解剖学差异以及细胞类型和结构之间的同源性分配困难，阻碍了对基板和颅感觉神经节进化起源的理解。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04742-w

美国斯坦福大学Anthony E. Oro团队近期取得重要工作进展。他们研究发现Gibbin中胚层调节模式上皮细胞的发育。该项研究成果2022年5月18日在线发表于《自然》杂志上。

在这里，研究人员鉴定了由Xia-Gibbs AT-hook DNA-binding-motif-containing 1（AHDC1）疾病基因编码的蛋白质Gibbin，它是早期上皮形态发生的关键调节因子。他们发现增强子或启动子结合的Gibbin与数十种序列特异性锌指转录因子和甲基-CpG 结合蛋白相互作用，以调节中胚层基因的表达。Gibbin的缺失导致GATA3依赖性中胚层基因的DNA甲基化增加，导致发育中的真皮和表皮细胞类型之间的信号通路的缺失。

值得注意的是，Gibbin突变的人类胚胎干细胞衍生的皮肤类器官缺乏真皮成熟，导致表达p63的基底细胞具有缺陷的角质形成细胞分层。体内嵌合CRISPR小鼠突变体揭示了一系列Gibbin依赖性发育模式缺陷，这些缺陷影响了反映患者表型的颅面结构、腹壁闭合和表皮分层。他们的结果表明，在Xia–Gibbs和相关综合征中看到的模式表型源于基因特异性 DNA甲基化决定而导致的异常中胚层成熟。

据介绍，在人类发育过程中正确的外胚层模式需要先前确定的转录因子，如GATA3和p63，以及来自区域中胚层的位置信号。然而，外胚层和中胚层因子对稳定基因表达和谱系定型的机制仍不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04727-9

美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Vinod P. Balachandran等研究人员合作发现，新抗原质量可预测胰腺癌幸存者的免疫编辑。相关论文于2022年5月19日在线发表在《自然》杂志上。

研究人员表示，癌症免疫编辑是癌症的一个标志，它预示着淋巴细胞会杀死更多的免疫原性癌细胞，使免疫原性较低的克隆体在群体中占主导地位。虽然在小鼠身上得到证实，但免疫编辑是否在人类癌症中自然发生仍不清楚。

为了解决这个问题，研究人员调查了70个人类胰腺癌在10年内是如何演变的。研究人员发现，尽管有更多的时间积累突变，但罕见的胰腺癌长期幸存者在原发肿瘤中具有更强的T细胞活性，其复发肿瘤的遗传异质性较低，免疫原性突变（新抗原）较少。为了量化免疫编辑是否是这些观察结果的基础，研究人员通过两个特征来推断了新抗原是否具有免疫原性（高质量），这基于新抗原与已知抗原相似性的"非自体性"，以及基于新抗原与野生型肽相比不同地结合到MHC或激活T细胞所需的抗原性距离的"自体性"。利用这些特征，研究人员估计癌症克隆的适应性是T细胞识别高质量新抗原的总成本被致癌突变的收益所抵消。

通过这个模型，研究人员预测了肿瘤的克隆进化，并发现胰腺癌的长期幸存者会发展出具有较少高质量新抗原的复发性肿瘤。因此，研究人员展示了人类免疫系统自然编辑新抗原的证据。此外，研究人员提出了一个模型来预测免疫压力是如何诱导癌细胞群随时间演变的。更广泛地说，这些研究结果表明，免疫系统从根本上监督宿主的基因变化来抑制癌症。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04735-9

美国斯坦福大学Mark J. Schnitzer、Sadegh Ebrahimi等研究人员合作揭示感觉皮质编码和区域间通信的新兴可靠性。2022年5月19日，国际知名学术期刊《自然》在线发表了这一成果。

研究人员对小鼠执行视觉辨别任务的8个新皮层区域的神经元活动同时进行了5天的成像，产生了超过21000个神经元的纵向记录。分析显示，整个新皮层的事件序列从静止状态开始，到感知的早期阶段，并通过任务反应的形成。在静止状态下，新皮层有一种功能连接模式，通过共享活动共变的区域组来识别。在感觉刺激开始后约200毫秒内，这种连接重新排列，不同区域共享共变和任务相关信息。

在这个短暂的状态中（大约持续300毫秒），区域间的感觉数据传输和感觉编码的冗余都达到了顶峰，反映了任务相关神经元之间相关波动的短暂增加。刺激开始后约0.5秒，视觉表征达到一个更稳定的形式，其结构对单个细胞反应中突出的、逐日的变化是强大的。在刺激出现约1秒后，一个全局波动模式传达了小鼠对每个受检区域即将作出的反应，并与携带感觉数据的模式正交。

总的来说，新皮层通过在感知开始时感觉编码冗余的短暂提升、对细胞变异性稳健的神经群体编码以及广泛的区域间波动模式来支持感觉性能，这些模式以不干扰的渠道传递感觉数据和任务反应。

据了解，可靠的感觉辨别必须来自高保真的神经表征和脑区之间的交流。然而，新皮层感觉处理如何克服神经元感觉反应的巨大变异性仍未确定。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04724-y

近日，美国斯坦福大学Jesse M. Engreitz及其团队的最新研究揭示人类增强子和启动子序列的相容性规则。相关论文于2022年5月20日在线发表在《自然》杂志上。

研究人员设计了一种名为ExP STARR-seq（增强子x启动子自转录活性调节区测序）的高通量报告试验，并应用它来研究人类K562细胞中1000个增强子和1000个启动子序列的组合相容性。研究人员确定了增强子-启动子兼容性的简单规则：大多数增强子以类似的数量激活所有启动子，内在的增强子和启动子的活动以倍数结合来决定RNA输出（R2=0.82）。

此外，有两类增强子和启动子显示出微妙的偏好效应。管家基因的启动子含有GABPA和YY1等因子的内置激活模体，这降低了启动子对远端增强子的反应性。表达不一的基因的启动子缺乏这些模体，对增强子表现出更强的反应性。总之，这种对增强子-启动子兼容性的系统评估表明，在人类基因组中，有一个由增强子和启动子类型调整的乘法模型来控制基因转录。

据了解，人类基因组中的基因调控是由远端增强子控制的，它能激活附近特定的启动子。这种特异性的一个模型是，启动子可能对某些增强子有序列编码的偏好，例如由相互作用的转录因子组或辅助因子介导。这种"生化兼容性"模型已被个别人类启动子的观察和果蝇的全基因组测量所支持。然而，人类增强子和启动子内在兼容的程度还没有得到系统的测量，它们的活动如何结合起来控制RNA的表达仍不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04877-w

美国华盛顿大学医学院David J. Pagliarini和美国摩根里奇研究所Joshua J. Coon共同合作，近期取得重要工作进展。他们通过深度多组学分析来确定线粒体蛋白的功能。该项研究成果2022年5月25日在线发表于《自然》杂志上。

在这里，为了建立更完整的人类线粒体蛋白功能纲要，研究人员使用基于质谱的多组学分析方法分析了200多个CRISPR介导的HAP1敲除细胞系。这项工作产生了大约 830 万个不同的生物分子测量值，提供了对线粒体扰动的细胞反应的深入调查，并为蛋白质功能的机制研究奠定了基础。在这些数据的指导下，他们发现PIGY 游开放阅读框（PYURF）是一种S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶伴侣，它支持复合物I组装和辅酶Q生物合成，并且在以前未解决的多系统线粒体疾病中被破坏。

研究人员进一步将推定的锌转运蛋白SLC30A9与线粒体核糖体和OxPhos完整性联系起来，并将RAB5IF确定为第二个含有导致脑面胸腔发育不良的致病变异的基因。他们的数据可以通过交互式在线MITOMICS.app资源进行探索，表明许多其他孤儿线粒体蛋白的生物学作用仍然缺乏强大的功能表征，并定义了线粒体功能障碍的丰富细胞特征，可以支持线粒体疾病的基因诊断。

据了解，线粒体是真核生物新陈代谢和生物能学的中心。近几十年来的开创性努力已经确定了这些细胞器的核心蛋白成分，并将它们的功能障碍与150多种不同的疾病联系起来。尽管如此，数以百计的线粒体蛋白仍缺乏明确的功能，约40%的线粒体疾病的潜在遗传基础仍未得到解决。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04765-3

美国加州大学洛杉矶分校Alcino J. Silva和Miou Zhou研究组合作揭示，C-C 趋化因子受体 5 (CCR5)可关闭记忆链接的时间窗口。相关论文发表在2022年5月25日出版的《自然》杂志上。

他们展示了CCR5（一种免疫受体，众所周知是 HIV 感染的共同受体）的表达延迟（12-24 小时）增加在环境记忆形成后决定时间窗口的持续时间，以便将该记忆与后续记忆关联或链接。小鼠背侧 CA1 神经元中 CCR5 的这种延迟表达导致神经元兴奋性降低，进而负调节神经元记忆分配，从而减少背侧 CA1 记忆集合之间的重叠。降低这种重叠会影响一个记忆触发另一个记忆的召回能力，因此关闭记忆链接的时间窗口。

他们的研究结果还表明，与年龄相关的 CCR5 及其配体 CCL5 的神经元表达增加会导致老年小鼠的记忆连接受损，这可以通过 Ccr5 敲除和美国食品和药物管理局（FDA）批准的药物逆转。抑制这种受体具有临床意义。总而言之，这里报道的研究结果提供了对塑造记忆链接时间窗口的分子和细胞机制的见解。

据介绍，现实世界的记忆是在特定的环境下形成的，通常不是孤立地获得或回忆的。时间是记忆组织中的一个关键变量，因为时间接近的事件更有可能有意义地关联，而间隔较长的事件则不是。大脑如何区分时间上不同的事件尚不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04783-1

德国海德堡大学Rohini Kuner研究组发现错误连接和终末器官靶向异常可引起神经性疼痛。2022年5月25日出版的《自然》杂志在线发表了这项成果。

研究人员在神经损伤后超过10个月的时间里，以纵向和非侵入性地方式对基因标记的纤维群进行成像，这些纤维群在皮肤周围感知有害刺激（伤害感受器）和轻柔触摸（低阈值传入），同时跟踪这些小鼠与疼痛相关的行为。完全去神经支配的皮肤区域最初失去感觉，逐渐恢复正常敏感性，并在受伤几个月后出现明显的异常性疼痛和对轻触的厌恶。这种神经再支配引起的神经性疼痛与伤害感受器有关，这些伤害感受器延伸到去神经支配的区域，精确地再现神经支配的初始模式，由血管引导，在皮肤中显示出不规则的终端连接，并降低了模拟低阈值传入的激活阈值。

相比之下，低阈值传入神经（通常在损伤后完整神经区域中介导触觉以及异常性疼痛）没有重新建立神经支配，导致仅具有伤害感受器的迈斯纳小体等触觉末端器官受异常神经支配。敲除与伤害感受器有关的基因完全消除了神经再支配异常性疼痛。因此，该研究结果揭示了一种慢性神经性疼痛的发生机制，这种疼痛是由结构可塑性、异常末端连接和神经再支配过程中伤害感受器受损造成的，并为在临床观察到的对病人产生沉重负担的矛盾感觉提供了机制框架。

据了解，神经损伤会导致慢性疼痛和对轻柔触摸的过度敏感（异常性疼痛）以及受伤和未受伤神经聚集区域的感觉丧失。改善这些混合和矛盾症状的机制尚不清楚。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04777-z

星形胶质细胞在不同疾病中的反应性转录调控不同，这一成果由美国加州大学Michael V. Sofroniew、Joshua E. Burda研究组经过不懈努力而取得。2022年5月25日出版的《自然》杂志发表了这项成果。

研究人员通过将生物学和信息学分析（包括RNA测序、蛋白质检测、转座酶可及染色质测定与高通量测序(ATAC-seq)和条件基因缺失）相结合的方法来预测转录调节因子，这些调节因子调控了超过12,000个与小鼠和人不同中枢神经系统疾病中星形胶质细胞反应有关的差异表达基因(DEGs)。与星形胶质细胞反应相关的DEG在疾病中表现出明显的异质性。转录调节因子也具有疾病特异性差异，但研究人员发现了一个在这两个物种多种疾病中常见的由61个转录调节因子组成的核心组。实验表明，DEG多样性是由不同转录调节因子与特定细胞内环境之间相互作用决定的。

值得注意的是，相同反应性转录调节因子可以调节不同疾病中显著不同的DEG队列。转录调节因子对DNA结合基序的可及性变化在不同疾病之间存在明显差异；对DEG变化至关重要的调控可能需要多个反应性转录调节因子。通过调节反应性，转录调节因子可以显著改变疾病结果，并可以将其作为治疗靶点。该研究提供了与疾病相关反应性星形胶质细胞DEG及可搜索的预测转录调节因子资源。该研究结果表明，与星形胶质细胞反应性相关的转录变化是高度异质的，并且可通过特定于细胞内环境的转录调节因子组合产生大量潜在的DEG。

据悉，星形胶质细胞对中枢神经系统疾病和损伤作出反应，反应性变化会影响疾病进展。这些变化包括DEGs，然而对DEGs背景多样性和调控知之甚少。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04739-5

近日，以色列魏茨曼科学研究所Karina Yaniv、Rudra N. Das等研究人员合作发现，淋巴管转分化可产生专门的血管。相关论文于2022年5月25日在线发表在《自然》杂志上。

研究人员利用斑马鱼臀鳍的循环成像和系谱追踪，从早期发育到成年，发现了一种通过淋巴管内皮细胞（LECs）的转分化形成专门血管的机制。此外，研究人员证明了从淋巴与血液内皮细胞（EC）衍生出的臀鳍血管在成年生物体中的功能差异，揭示了细胞本体和功能之间的联系。研究人员进一步利用单细胞RNA测序分析来描述了转分化过程中涉及的不同细胞群和过渡状态。

最后，结果表明，与正常发育相似，在臀鳍再生过程中，血管从淋巴管中重新衍生出来，表明成年鱼的LEC保留了生成血液EC的效力和可塑性。总的来说，这项研究强调了通过LEC转分化形成血管的先天机制，并为EC的细胞个体发生和功能之间的联系提供了体内证据。

据了解，细胞的谱系和发育轨迹是决定细胞身份的关键因素。在血管系统中，血液和淋巴管的EC通过分化和特化来满足每个器官的独特生理需求。虽然淋巴管被证明来自多种细胞来源，但LEC不知道会产生其他细胞类型。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04766-2

德国马克斯·普朗克免疫生物学和表观遗传学研究所Thomas Boehm、Dominic Grün等研究人员合作揭示两种双潜能胸腺上皮细胞祖先类型的发育动态。相关论文于2022年5月25日在线发表于国际学术期刊《自然》。

研究人员结合单细胞RNA测序（scRNA-seq）和一个新的基于CRISPR-Cas9的细胞条形码系统，在小鼠中确定胸腺上皮细胞随时间变化的质和量。这种双重方法使研究人员能够确定两个主要的祖先群体：一个早期双潜能祖先类型偏向皮质上皮，一个产后双潜能祖先群体偏向髓质上皮。研究人员进一步证明，连续提供Fgf7的自分泌导致胸腺微环境的持续扩张，而不会耗尽上皮祖细胞池，这表明有一种策略可以调节胸腺造血活动的程度。

据介绍，胸腺中的T细胞发育对细胞免疫至关重要，并取决于器官型的胸腺上皮微环境。与其他器官相比，胸腺的大小和细胞组成是异常动态的，例如在发育的早期阶段快速生长和高T细胞输出，随后随着年龄的增长，胸腺上皮细胞的功能逐渐丧失，初始T细胞的产量减少。scRNA-seq发现了年轻和年老的成年小鼠胸腺上皮细胞的意外异质性；然而，推定的产前和产后上皮祖细胞的身份和发育动态仍未得到解决。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04752-8

美国西奈山伊坎医学院Filip K. Swirski、Wolfram C. Poller等研究人员合作发现，大脑运动和恐惧回路在急性应激期间调节白细胞。2022年5月30日，《自然》杂志在线发表了这项成果。

研究人员发现，在小鼠急性应激期间，不同的大脑区域塑造了白细胞的分布和整个身体的功能。利用光遗传学和化学遗传学，研究人员证明运动回路通过骨骼肌来源的吸引中性粒细胞的趋化因子诱导中性粒细胞从骨髓快速动员到周围组织。相反，室旁下丘脑通过直接的、细胞内的糖皮质激素信号控制单核细胞和淋巴细胞从二级淋巴器官和血液向骨髓排出。这些压力诱导的、反方向的、全群体的白细胞转移与疾病易感性的改变有关。

一方面，急性应激通过重塑中性粒细胞并引导它们被招募到损伤部位来改变先天免疫力。另一方面，促肾上腺素释放激素（CRH）神经元介导的白细胞转移可防止获得自身免疫，但会损害对SARS-CoV-2和流感感染的免疫力。总的来说，这些数据显示，在心理压力期间，不同的大脑区域会不同地、迅速地调整白细胞景观，从而校准免疫系统对身体威胁的反应能力。

据了解，神经系统和免疫系统有着错综复杂的联系。尽管人们知道心理压力可以调节免疫功能，但将大脑中的压力网络与外周白细胞联系起来的机制途径仍然不为人知。

Source: https://www.nature.com/articles/s41586-022-04890-z

SWI/SNF染色质重塑因子突变与癌症

SWI/SNF复合体 是四大类染色质调控因子家族中的重要一类。SWI/SNF复合体又可细分为三个成员，称为cBAF，pBAF以及ncBAF。这些复合体都是由10-15个亚基组成，而且大部分亚基都有多个同源蛋白。在不同的组织中或不同的发育阶段，这些亚基排列组合，产生多种不尽相同的SWI/SNF复合体，参与不同的基因调控。SWI/SNF复合体就像“乐高积木”拼成的扳手，利用ATP的水解，调控DNA在组蛋白上的滑动或使DNA脱离组蛋白，最终或者使DNA变得致密而阻碍转录，或者使DNA变得松散而促进转录。不同组织不同基因位点的染色质重塑结果会有不同，这些重塑决定了基因表达的特异性 【1,2】 。

在过去的十年时间里，对SWI/SNF的研究越来越多。这是因为SWI/SNF的亚基突变在几乎所有癌症中都有观察到，而且它们的突变非常多，其频率可以和PI3K，PTEN，P53这些经典的癌症相关基因的突变频率相比肩 【3】 。cBAF是SWI/SNF中丰度最高的复合体，ARID1A和ARID1B是cBAF中互为同源的最大的亚基，其长度大于2000个氨基酸。ARID1A基因的突变频率是SWI/SNF所有亚基中最高的。 在一些癌症类型中，ARID1A的突变频率可高达50-60%。

在寻找应对携带ARID1A突变的癌症的策略时，人们多利用了“合成致死”效应。这种效应的原理是，在一个基因失去活性的基础上（绝大部分突变使ARID1A失去功能），如果合并了另外一个基因的失活，则细胞致死。虽然多个ARID1A的合成致死基因已经被报道，但大部分没有进一步跟随研究，多为孤立报道，因此离临床实践还比较远。最先报道和最被认可的ARID1A合成致死基因是ARID1B，即ARID1A的同源基因 【4】 。ARID1A或ARID1B通常以互斥的方式存在于同一细胞中的cBAF复合体中。细胞水平的研究发现，ARID1A突变细胞系如果敲除或敲低了ARID1B，会使细胞生长受到很大抑制。这一现象虽然非常吸引人，但在动物水平是否也是如此并不清楚。而且一些癌症样本同时携带了ARID1A和ARID1B两个突变，使得这种治疗策略变得更加有风险。

除了合成致死效应，对于SWI/SNF的基础的生物学了解还很缺乏。首先，SWI/SNF的失活是如何促进或抑制癌症发生的并不清楚。其次，SWI/SNF因为部分亚基的突变或缺失而失活后，复合体在分子水平上发生了什么样的变化并不清楚。第三，发生变化后的SWI/SNF仅仅失去了原有活性还是获得了不应该存在的异常活性并不清楚。这些未知一方面归因于对复合体发生变化后的分子水平的描述还不完整，另一方面归因于这些变化和相关的细胞或动物表型联系的缺失。

2020年9月7日，德州大学西南医学中心的 Hao Zhu 团队（第一作者为 王子曦 博士）在 Nature Cancer 上发表了文章 Dual ARID1A/ARID1B loss leads to rapid carcinogenesis and disruptive redistribution of BAF complexes ， 从动物模型到分子水平系统探索了ARID1A和ARID1B同时缺失的影响。

文章重点关注了肝脏的表型，做了肝脏中ARID1A和ARID1B双缺失的小鼠模型，因为全身缺失ARID1A或ARID1B任意一个基因都是致死的。 肝脏中，缺失ARID1A或ARID1B在动物正常生长过程中都和野生型几乎相同 （在年老的动物中，ARID1A的缺失可能会增加肝脏形成肿瘤的概率和肝脏的大小）。肝脏双敲除ARID1A和1B的小鼠有约三分之一在断奶前死亡，说明的这两个基因对发育的重要性。但存活下来的小鼠能够正常的活到成年。双敲除小鼠在一个半月的时候就能观察到肝脏明显增大并伴有囊肿，到10个月的时候肝脏遍布肿瘤，有些小鼠还存在肺和脾的转移瘤。这些双敲除小鼠随着肿瘤恶化和肝脏功能丧失，多在一年内死亡。这一观察说明双敲除在动物中更有可能导致癌症而不是合成致死。mRNA-seq和qPCR证实，双敲除的肝细胞发生了去分化过程，参与肝脏代谢的酶类表达下调，表现为AST，ALT等肝功指标异常以及黄疸。而细胞周期相关基因表达则大大增加。

为了进一步证实双敲除的致癌效应，研究人员利用了全身条件性敲除的小鼠模型（UBC-CreER）。在低剂量tamoxifen诱导下，成年小鼠全身组织内发生了部分细胞的ARID1A和1B敲除。在短短2-3个月的时间里，小鼠的耳部，口鼻部，四肢等毛发较少的皮肤区域产生了恶性的鳞状细胞癌。另外，在ARID1A和1B天然双缺失的癌细胞系中重新表达任意ARID1A或1B蛋白都将导致细胞生长完全停滞。这些证据进一步表明在一些细胞中，双敲除具有促癌而不是抑癌效应。

接着，研究人员从分子层面探索了SWI/SNF在ARID1A和ARID1B缺失后的变化。因为ARID1A和1B只存在于SWI/SNF家族中的cBAF复合体中，研究人员首先分析了cBAF的变化。缺失了ARID1A和1B后，cBAF解离成了数个不同的亚复合体，主要包括以下三种形式：1. 只是缺失了ARID1A和1B，而其它亚基相对保持完整的亚复合体；2. 包括BAF170/155/60/57/47亚基在内的亚复合体；3. 包括Brg1/BAF53在内的亚复合体。其中，第一种亚复合体相对完整，最有可能保留了原始功能或者获得了异常活性。对第一种亚复合体的ChIP-seq发现，缺失了ARID1A和1B后，cBAF的功能是失活且没有获得异常活性。

有意思的一个观察是，在ARID1A和1B缺失后，pBAF的寡聚状态发生了变化。虽然Arid1A和1B不属于pBAF的组成部分，但pBAF可能受到了影响。在ARID1存在或缺失的情况下，对pBAF质谱分析提示，因ARID1缺失而解离的cBAF很可能非特异性的粘附在pBAF上，导致pBAF寡聚状态的改变。ARID1的缺失很可能使cBAF中其它蛋白的疏水面暴露，而cBAF和pBAF又共享很多相同的亚基，在结构上具有很大的相似性，这导致暴露的疏水面倾向于结合pBAF。ChIP-seq发现，寡聚状态改变后的pBAF对目标DNA的靶向能力大大减弱。基于之前报道的pBAF的抑癌功能，因ARID1缺失而导致的pBAF功能损害很可能也参与了癌症的发展。

最后，研究人员系统探索了ARID1A和1B蛋白参与cBAF组装的结构域，以及这些结构域中的癌症突变对蛋白功能的影响。ARID1蛋白通过C端两个保守区域来组装cBAF复合体。而C端第二个保守区域内，围绕LxxLL基序产生的错义突变更可能使蛋白失活。基于C端序列的保守性，几乎所有无义突变都会使蛋白失活。

总之，这篇文章探索了ARID1A突变的癌症的治疗策略，为区分驱动突变 （driver mutations） 和乘客突变 （passenger mutations） 提供了理论基础。

https://doi.org/10.1038/s43018-020-00109-0

参考文献

1.Kadoch, C. & Crabtree, G.R. Mammalian SWI/SNF chromatin remodeling complexes and cancer: Mechanistic insights gained from human genomics. Sci Adv 1, e1500447 (2015).

2.Mashtalir, N. et al. Modular Organization and Assembly of SWI/SNF Family Chromatin Remodeling Complexes. Cell 175, 1272-1288 e1220 (2018).

3.Kadoch, C. et al. Proteomic and bioinformatic analysis of mammalian SWI/SNF complexes identifies extensive roles in human malignancy. Nat Genet 45, 592-601 (2013).

4.Helming, K.C. et al. ARID1B is a specific vulnerability in ARID1A-mutant cancers. Nat Med 20, 251-254 (2014).

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------I am a line ! Thanks.---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

癌症竟然包含永生的秘密?

可以认为。

说起这个，也是比较巧合，我的研究的领域是长寿，但是我也在做癌症。这个时候就有意思了，我们发现长寿和癌症有不少重叠，所以可以认为，长寿和癌症，在某一方面上有共同的地方（未发表数据）。

———癌症和长寿———

癌症和长寿在很多内容上共享一些共同的内容。我们知道，随着年龄的增加，人的细胞会变得衰老。原因包括：1，基因突变的积累2，细胞损伤的积累3，代谢废物的积累4，端粒缩短其实简单的理解，就像一辆汽车老化一样，各个部件都会出现问题，线粒体出问题，高尔基体出问题，内质网出问题，反正一大堆。那么，我们能否清除这种衰老的细胞呢？

————理论上是可以的————

还记得2002年和2016年诺奖么？一个颁发给了程序性死亡 （programmed cell death，PCD） ，一个颁发给了自噬 (autophagy) 。大隅良典为什么能独得 2016 年诺贝尔生理学或医学奖？他在细胞生物学研究上做出了哪些突出贡献？ （程序性死亡）这就是人体的主要清除机制，在这两种手段之下，人体会对那些受损的或者衰老的细胞进行清理，从而维持细胞的状态。事实上，我们的确可以看到这种情况，比如我们每天的皮肤会有大量的细胞死亡，形成一层层的死皮。

————现实是残酷的————

然而，这种细胞清理过程，其实更科学的说法是“更新”。什么是更新，那就是用新的去替换旧的。然而，问题来了？新的细胞从哪里来？也许有人说，我们有干细胞啊，人体内存在大量的干细胞，他们可以弥补我们细胞的缺失，所以我们不至于掉头发掉的最后光头（脱发是病，得治）。然而，很残酷的是，我们的干细胞也会衰老！是的，当随着年龄增加，干细胞变得没那么干练了，甚至，他们变得失去了干性或者消失了……关于干细胞衰老的理论我们到目前为止尚没有合理的解释，然而，这种现象是客观存在的。否则如果老年人拥有像婴儿般一样的干细胞的话，只要不得病，那长命百岁是小case，突破永生都不是问题，哪里坏了修复哪里即可。

—————癌症和长寿共享———————长寿——

虽然我们知道干细胞随着年龄衰老，然而，我们发现，有一种特殊的群体，我们称之为“健康长寿”。这个群体特殊之处在于，他们和正常的衰老不一样，是真的不一样。这个群体一般是100岁以上，虽然我们曾经认为，人的衰老是渐进的，然而放到群体研究里，却发现一个奇特的现象，100岁的老人是一个特殊的群体，他们总体会呈现一种新的趋势。而这个百岁群体，他们会表现出一种现象，他们很多指标非常的年轻，比如他们的血液各种生化指标大概和70/80岁的人比较类似，而且体内不少的物质很活跃。

我举个例子，今年有篇发表在nature biotechnology 上的文章，他们用不同年龄来源的血细胞诱导出来干细胞，结果发现，百岁老人明显特殊。

90岁以上transition小于transversion，呈现一个明显的激烈变化。

——癌症——

事实上，癌症的发育过程，是一个总体细胞重新编程的过程。而这个过程，我们发现，很多年轻或者幼年时候才应该出现的东西，在癌症中重新出现或者增加了。比如大家体检的时候，经常会有个肿瘤标记物甲胎蛋白（ AFP ?），甲胎蛋白是一种糖蛋白，它是一个分化的指标。因为胎儿的肝尚未完全发育，所以会大量的分化，因此，体内会高度存在。随着肝脏发育完全，这个蛋白合成就很少了。然而对于肝癌患者，这个指标有出现了，因为肝癌组织开始重新启动了合成分化过程，于是大量的合成甲胎蛋白。据不完全统计：在成人，AFP可以在大约80%的肝癌患者血清中升高。事实上，不仅这个指标，癌症中很多指标都会增高，而这些指标大部分和细胞的分裂分化有关，意味着癌组织在快速增长，而这些指标，事实上，另一种意义上，是“年轻指标”。再比如著名的端粒酶，相信很多人对这个耳熟能详， 2009年度诺贝尔生理学或医学奖授予Elizabeth Blackburn, Carol Greider和Jack Szostak，他们的重要贡献就是对端粒酶的研究。

端粒也被科学家称作“生命时钟”。我们知道细胞随着分裂，端粒会逐步缩短，当缩短到一定程度的时候，细胞就会启动程序性死亡。 当端粒不能再缩短时，细胞就无法继续分裂而死亡。端粒酶，则可以修复端粒，让细胞不死。

然而，正常人，这个端粒酶是没有活性的。但是在癌症中，这个酶被激活了，大约90%的癌细胞都有着不断增长的端粒及相对来说数量较多的端粒酶。所以癌细胞可以无限复制而不走向凋亡。所以想修复端粒的人，先考虑下致癌吧。不过，这个酶，在干细胞中，也是有活性的，在胎儿里也是很多，否则干细胞分裂几次，就得死了。

事实上，长寿和癌症，共享了很多类似的内容，这就比较神奇了。我们认为，理论上，那些能够获得长寿的人，他们本身各种指标较为年轻，而这种年轻的背后，是那些和年轻有关的各种蛋白在发挥作用，进一步，是那些基因在发挥作用。比如，某些清除能力很强的基因，某些抵抗演化压力很强的基因，某些维持干细胞很强的基因。甚至，对端粒本身的维护。当然，这些内容，还在研究中，但是，对这一点，我还是比较有信心的。

————为什么同时做长寿和癌症————

先说一下这个研究的内容吧。长寿是我的主体方向，然而研究长寿的手段却很有限，因为长寿样本有限！我经常看到有人说，咦，你们的样本怎么性比不平衡，我就一笑而过，你以为长寿满地都有？本来就是女比男多很多。还有人觉得长寿的样本数量太少，其实这些人犯了一些基本的错误，他们看了太多的人口数据，总以为人群中长寿很多，其实，这个比例是非常少的。由于样本有限，使得我们不得不寻求其他的途径去研究长寿。那就是，寻找如何实现长寿。其实办法很简单：长寿的秘诀就是不得大病。看起来好像废话，然而这句话是一个研究长寿健康的核心理念。如果你规避了疾病，你就会长寿；如果你获了疾病，你就可能会受到影响。当然，进一步，你需要询问一下，到底是什么原因导致了有些人规避了疾病，运气？还是实力？这就是需要验证的了。这句话基本上在各种研究中都得到了验证。大部分长寿的人，事实上，从来不会得那种极其严重的疾病，比如癌症，严重心血管疾病等；或者，他们会延缓这种病的发生。比如正常人大概在60岁以后某些老年性疾病就会急剧上升，比如心血管疾病，老年痴呆症或者二型糖尿病等，然而，那些极端长寿的人们，他们总体的发病率会延迟到70,80甚至90才开始。这个在生物学里有个专门的名词，叫做compression of morbidity，上个世纪有大量的群体数据支持这个结论。所以，做长寿的，大部分人都会研究各种老年性疾病，从长寿老人为什么不得或者少得这种老年性疾病的角度去研究长寿。算是曲线救国吧。其实我还做心血管疾病，老年痴呆症2333

分享科学，分享世界！

本文地址:http://dadaojiayuan.com/jiankang/297920.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：douchuanxin@foxmail.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: Structure：HIF-2作用机···

下一篇: 两口可乐下肚人晕了！运动之后最好别喝