Nature：什么是溶酶体贮积症

Nature：什么是溶酶体贮积症

2016年09月21日讯 2009年英国媒体报道了一种怪病，一个刚满5岁的小女孩--英国约克郡卡瑟福德市莉莉·萨克利夫出生后就患有一种罕见的“胱氨酸贮积症”，她的肾脏无法清洁自己的血液，一种被称做胱氨酸的白色化学晶体在她的体内不断聚集。如果体内的胱氨酸晶体达到一定数量，她的身体将会逐渐变成坚硬的“石头”。

这种怪病其实就是一种溶酶体贮积症（Lysosomal storage disorders，LSD），这是一组遗传性代谢疾病，是由于基因突变致溶酶体中有关酸性水解酶缺陷，导致机体中相应的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，引起细胞组织器官功能的障碍。

这种疾病并不常见，患病率大约为7000分之一，目前已知溶酶体贮积症至少包含50种不同的单基因遗传病。对这种疾病的探索不仅能带来更好的治疗，而且也能揭示许多关于这种细胞器的奥秘。最新一期（9月21日）Nature增刊特别介绍了这种疾病。

溶酶体贮积病可通过提供向患者溶酶体缺乏的酶进行治疗，这被称之为酶替代疗法（ERT）。2012年，欧洲的一个研究组利用来自C. cellulans细菌的一种糖苷酶脱掉了酵母mannose-Pi-6-mannose修饰的N-聚糖（N-glycan）生成了哺乳动物带有甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate）的N-聚糖，再将这一特异的修饰糖类添加到酶上。直到现在都只能在哺乳动物细胞中或多或少地生成这样的修饰酶。VIB和Oxyrane开发了这种新型的更有效的方法，可利用酵母细胞来生成这种哺乳动物α葡糖苷酶（α-glucosidase）。

结果是令人惊叹的，在体外相比当前的治疗药物体外患者细胞吸收这种治疗庞贝氏症的酶的效率高17倍。在庞贝氏症小鼠模型中该酶也能比当前的治疗产品更好地起作用。基于这些结果Oxyrane将启动对庞贝氏症的临床试验，这意味着将首次在人类中进行测试。

华盛顿大学医学院的科学家们发现，磷酸转移酶的错误定位会导致一种溶酶体贮积病（粘脂贮积症III型），这种罕见的疾病会引起骨骼和心脏异常，缩短患者的生命。绝大多数遗传疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊乱，而粘脂贮积症III型与此不同，其病因是正常蛋白的错误定位。

高尔基体是细胞的蛋白包装中心。正常情况下，磷酸转移酶应该在高尔基体中，给去往溶酶体的蛋白添加标签。细胞中有六十种这样的溶酶体蛋白，它们只有在正确标记后，才能到达溶酶体。

在正常情况下，这种磷酸转移酶沿着高尔基体移动，然后在其末端折回，这项研究显示，突变的磷酸转移酶无法回头。有趣的是，这些逃出高尔基体的磷酸转移酶最后到达了溶酶体，并在那里被降解。

（多选）下列疾病与溶酶体有关的是（　　）A．矽肺B．类风湿性关节炎C．糖原沉积病D．脂质沉积

溶酶体结构和功能异常引起的疾病，称为溶酶体病．
A、矽肺：二氧化硅尘粒（矽[xī]尘）吸入肺泡后被巨噬细内吞噬，含有矽尘的吞噬小体与溶酶体合并成为次级溶酶体．二氧化硅的羟基与溶酶体膜的磷脂或蛋白形成氢键，导致吞噬细胞溶酶体崩解，细胞本身也被破坏，矽尘释出，后又被其他巨噬细胞吞噬，如此反复进行．受损或已破坏的巨噬细胞释放“致纤维化因子”，并激活成纤维细胞，导致胶原纤维沉积，肺组织纤维化．
B、对类风湿关节炎的病因还不清楚，但此病所表现出来的关节骨膜组织的炎症变化以及关节软骨细胞的腐蚀，被认为是细胞内的溶酶体的局部释放所致．其原因可能是由于某种类风湿因子，如抗IgG，被巨噬细胞、中性粒细胞等吞噬，促使溶酶体酶外逸．而其中的一些酶，如胶原酶，能腐蚀软骨，产生关节的局部损害，而软骨消化的代谢产物，如硫酸软骨素，又能促使激肽的产生而参与关节的炎症反应
C、II型糖原累积病（Pompe病或称庞贝氏病）：溶酶体缺乏α-1，4-葡萄糖苷酶，糖原在溶酶体中积累，导致心、肝、舌肿大和骨骼肌无力．属常染色体缺陷性遗传病，患者多为小孩，常在两周岁以前死亡．
D、脂质沉积性肌病是指在肌肉中有异常含量的脂质沉积，且为主要的病理改变．溶酶体内的酶活性不足（主要是酸性水解酶）、激活蛋白、转运蛋白或溶酶体蛋白加工校正酶的缺乏而引起溶酶体功能缺陷，造成次级溶酶体内相应底物不能被消化，底物积蓄，代谢障碍，形成贮积性疾病，称为溶酶体贮积症，溶酶体贮积症不仅影响机体某个器官的正常功能，往往也会影响到整个机体代谢活动的协调性，引起多种疾病．目前已知此类疾病有40种以上，大致可分为糖原贮积病、脂质沉积病和黏多糖沉积病等几大类．
故选：ABCD

请详细论述 溶酶体的发生途径

　　溶酶体的生物发生

　　溶酶体的形成是一个相当复杂的过程， 涉及的细胞器有内质网、高尔基体和内体等。比较清楚的是甘露糖-6-磷酸途径（mannose 6-phosphate sorting pathway）：溶酶体的酶类在内质网上起始合成， 跨膜进入内质网的腔， 在顺面高尔基体带上甘露糖6-磷酸标记后在高尔基体反面网络形成溶酶体分泌小泡， 最后还要通过脱磷酸才成为成熟的溶酶体．

　　大多数溶酶体的酶在寡糖链上含有甘露糖， 在顺面高尔基网络转变成甘露糖-6-磷酸。新形成的溶酶体的酶通过高尔基复合体，在高尔基体反面网络与膜受体结合后被包进溶酶体分泌小泡，通过出芽形成自由的分泌泡。通过H+-质子泵调节溶酶体分泌小泡中的pH，使溶酶体的酶同受体脱离，受体再循环， 溶酶体酶脱磷酸后成为成熟的初级溶酶体。

　　■ 溶酶体酶蛋白的M6P标记

　　研究发现，溶酶体的酶上都有一个特殊的标记∶6-磷酸甘露糖（mannose 6-phosphate， M6P）。这一标记是溶酶体酶合成后在粗面内质网和高尔基体通过糖基化和磷酸化添加上去的。

　　● 糖基化

　　溶酶体酶蛋白在膜旁核糖体上合成，进入内质网后进行N-连接糖基化， 经加工后形成带有8个甘露糖残基和2个N-乙酰葡萄糖胺残基的糖蛋白转运到高尔基体。

　　● 信号斑（signal patch）

　　信号斑是溶酶体酶蛋白多肽形成的一个特殊的三维结构， 它是由三段信号序列构成的， 可被磷酸转移酶特异性识别。

　　溶酶体蛋白的多肽上有三段信号序列， 通过折叠，三个信号序列相互靠近形成信号斑结构。

　　● 甘露糖磷酸化的酶

　　将磷酸基团添加到溶酶体酶的甘露糖的第六位碳上的反应是由两种酶催化的，一种酶是N-乙酰葡萄糖胺磷酸转移酶（N-acetyglucosamine phosphotransferase），另一个酶是N-乙酰葡萄糖苷酶， 功能是释放N-乙酰葡萄糖胺。

　　顺面高尔基体中的N-乙酰葡萄糖胺磷酸转移酶有两个功能位点，一个识别位点能够识别信号斑并与之结合；催化位点与高甘露糖N-连接的寡聚糖以及UDP-GlcNAc结合。

　　● 磷酸化反应

　　反应中磷酸基的供体是UDP N-乙酰葡萄糖胺（N-acetyglucosamine，GlcNAc）， 甘露糖残基磷酸化的位点是第六位碳原子。每个溶酶体酶蛋白至少有一个甘露糖残基被磷酸化。

　　■ 溶酶体酶的M6P分选途径

　　这一途径的两个关键是：M6P标记和M6P受体蛋白。

　　● M6P受体蛋白（M6P receptor protein）

　　M6P受体蛋白是反面高尔基网络上的膜整合蛋白， 能够识别溶酶体水解酶上的M6P信号并与之结合， 从而将溶酶体的酶蛋白分选出来。

　　M6P受体蛋白主要存在于高尔基体的反面网络，但在一些动物细胞的质膜中发现有很多M6P受体蛋白的存在， 这是细胞的一种保护机制， 可防止溶酶体的酶不正确地分泌到细胞外。

　　溶酶体酶前体从粗面内质网转移到顺面高尔基体， 并进行甘露糖残基的磷酸化。在反面高尔基网络，磷酸化的酶同M6P受体结合，通过该受体将溶酶体的酶包装到由纤维状网格蛋白包被的小泡中， 然后网格蛋白外被很快解体。无包被的运输小泡很快与次级内体融合， 由于次级内体中pH呈酸性， 致使磷酸化的酶与M6P受体脱离， 接着脱磷酸。通过次级内体的分选作用。 溶酶体的酶进入从次级内体出芽形成的运输小泡， 接着同溶酶体融合完成溶酶体酶的传递过程。而受体重新回到高尔基体再利用。为简化起见， 图中只标出酶蛋白的一个糖基化位点， 实际上大多数糖蛋白具有多个糖基化的位点。M6P受体也位于细胞质膜中， 它能够同偶尔分泌到细胞外磷酸化的溶酶体酶结合， 并形成由网格蛋白包被的运输泡， 最后同样被传递给溶酶体。

　　●影响M6P分选的因素

　　Brown 和Farquhar 发现用胺离子（NH4+）处理细胞能够干扰溶酶体的分选机制。当溶酶体中胺离子浓度升高时会使溶酶体中的pH升高， 这样， 溶酶体的酶就不能同M6P受体脱离， 从而影响了M6P受体回到高尔基体再循环。其结果，由于高尔基体反面网络中M6P受体的不足， 溶酶体的酶就会分泌到细胞外而不是被包装到溶酶体分泌小泡。如果解除NH4+的作用， 使M6P受体得以释放和再循环， 溶酶体的分选恢复正常。

　　●M6P分选途径的特点：

　　①M6P作为分选信号； ②包埋在高尔基体中的受体能够被网格蛋白包装成分泌小泡； ③出芽形成的溶酶体酶的运输小泡只同酸性的次级内体融合； ④通过次级内体的分选作用使受体再循环。

　　■ M6P分选途径的发现

　　M6P分选途径是通过对一类遗传病： 称为溶酶体贮积症（lysosomal storage diseases）的研究发现的，此类遗传病是由于溶酶体中缺少一种或几种酶所致。

　　■ 内体（endosome）

　　内体有初级内体（early endosome）和次级内体（late endosome）之分， 内体的主要特征是酸性的、不含溶酶体酶的小囊泡。初级内体是由于细胞的内吞作用而形成的含有内吞物质的膜结合的细胞器。

　　次级内体中的pH呈酸性， 且具有分拣作用。内体膜上具有ATPase-H+ 质子泵，利用H+ 质子的浓度，保证了内部pH的酸性。

　　■ 溶酶体形成的非M6P途径

　　M6P途径是溶酶体酶分选的主要途径，但不是惟一的途径， 这主要是通过对一种遗传病的研究发现的。

　　● 粘脂病（mucolipidosis）是一种遗传病，这种病人不能使甘露糖磷酸化。病人的成纤维细胞中含有很多细胞质小泡，小泡中有大量的未被消化的大分子， 这些大分子在正常情况下是由溶酶体降解的。由于甘露糖不被磷酸化，意味着大多数溶酶体酶不能正确地进入溶酶体。

　　● 非磷酸化的溶酶体酶

　　在粘脂病的病人细胞的溶酶体中发现有未被磷酸化的水解酶， 推测这些酶是通过非M6P依赖性的分选途径进入溶酶体的。这种推测从I-细胞病人的肝细胞溶酶体酶分析中得到证实。I-细胞病人的肝细胞中溶酶体的酶也没有M6P标记，但是能够进入溶酶体， 这就说明这些溶酶体必然是通过非M6P依赖的途径进入溶酶体的，但机理尚不清楚。

　　● 非M6P途径的可能方式

　　两种可能：一是作为膜蛋白，合成时就插在膜上；另一种可能就是作为前体合成并结合在膜上， 进入溶酶体膜后水解释放到溶酶体腔中。

　　请举例说明溶酶体酶进入溶酶体的非M6P途径的可能方式。

　　■ 溶酶体与疾病

　　已知有不少疾病与溶酶体有关， 如贮积症（storage diseases）、I-细胞病、矽肺、类风湿性关节炎等。

　　● 矽肺病（silicosis）

　　● Ⅱ型糖原贮积症（glycogen storage disease type Ⅱ）

　　● 休克（shock）

粘多糖贮积症简介

目录 1 拼音 2 简介 3 临床表现 1 拼音 zhān duō táng zhù jī zhèng

2 简介 粘多糖贮积症（Mucopolysaccharidosis）简称MPS，是由于溶酶体内降解粘多糖的酸性水解酶的缺陷引起粘多糖在溶酶体内贮积。临床特点是患者面容粗犷，多发性骨胳畸形，智力减退，肝脾肿大。其遗传规律除MPS Ⅱ型或Hunter综合征为X连锁隐性遗传外，其余皆属常染色体隐性遗传。基本的缺陷在粘多糖代谢障碍。由于溶酶体内降解粘多糖的各种酶缺失，内脏与各种组织的细胞内贮积大量粘多糖而导致多系统病变，并伴有大量粘多糖自尿中排出。根据缺失的酶不同，以及尿中排出的粘多糖种类不同，本组疾病可分为六型（见下表）。

3 临床表现 临床上主要的表现为骨胳关节的畸形，角膜进行性混浊，智力减退。但各型所见轻重不一，如Ⅲ型患者皆有痴呆，但骨胳异常极轻，Ⅱ型患者无角膜混浊。IH型患儿的临床表现有代表性，兹介绍如下：

粘多糖贮积症IH型或Hurler综合征：发病多在婴儿期或幼儿早期。在出生一个月内一般正常。之后，体格与智力发育逐渐异常。矮小身材，下胸上腰部出现椎体后凸，胸部畸形，关节僵硬，角膜进行性混浊，肝脾肿大，智力减退，多数患者不到10岁死亡。由于颅骨与面骨发育异常，头大，呈舟形，沿矢状缝常有骨质增生。面容丑恶，鼻短而宽，鼻梁下塌，唇厚，嘴大，舌大。鼻通道狭窄，因而张口呼吸，呼吸音粗糙。齿小，间隔宽。颈短，头似直接连于胸廓上。下胸肋骨隆起，与肝脾肿大有关。手宽，指粗短，小指常向尺侧弯曲，由于手指挛缩，呈爪形手。全身关节僵硬，伸展受限，患者常以足趾行走，髋外翻，膝外翻与平足常见。X线所见，蝶鞍呈靴形，下胸上腰部脊柱后凸，该处椎体呈楔形，前沿有钩形突。长骨的骨髓腔扩大，以致骨干宽，皮质薄，上肢所见较下肢更明显。 指骨短，骨干宽但远端窄，呈“子弹”形。 肋骨增宽，但近椎体处狭窄，有如桨形。 此外腹部膨隆， 肝脾肿大，常有脐疝或腹股沟疝。 全身多毛，以前臂与双手更明显。常有传导性耳聋，并可有心脏瓣膜病变。

临床上典型表现及尿中过量的硫酸皮肤素与硫酸类肝素、淋巴细胞与骨髓细胞中的异染性颗粒、成纤维细胞组织培养中的“纠正因子”试验（在培养液内提供患者所缺失的酶能使其成纤维细胞转变，而呈正常形态。“纠正因子”即所需的酶）是诊断的依据。甲状腺功能低下虽与本病相似，但通过甲状腺功能测定不难鉴别。目前产前诊断已属可能。胎内确诊后，即可进行治疗性人工流产。正常人血浆含“纠正因子”，故输正常血浆能改善症状，并增加尿中部分降解的粘多糖的排出，但疗效持续时间不长。服用甲状腺片只能导致自觉症状的改善。

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