湖南大学构建新型人肝癌细胞系有助肝癌早期防治

湖南大学构建新型人肝癌细胞系有助肝癌早期防治

记者22日从湖南大学获悉，该校生物学院朱海珍教授研究团队成功构建了一株命名为HLCZ02的新型人肝癌细胞系，利用它可能发现肝癌标志物，有助于早期诊断出肝癌和寻找阻断肝癌从早期向晚期恶化的方法。目前该成果已获国家发明专利授权。

肝癌分为原发性和继发性两大类，原发性肝癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，也是中国高发的、危害极大的恶性肿瘤。据了解，在中国小于60岁的男性癌症患者中，肝癌死亡率最高。肝癌的早期症状不典型，一旦有了临床症状，基本都到了中晚期，而肝癌晚期病例的治疗效果不佳，成为长期以来在控制肝癌上难以逾越的世界性难题。

“肝癌的发病和转移机制不能用人体直接作实验，长期缺乏理想的细胞模型制约了肝癌疾病研究，也延缓了抗肝癌药物的研发。”朱海珍说，“建立人肝癌细胞系或动物模型作为体外或体内研究平台成为迫切需要。尽管目前已有一些人肝癌细胞系，但多数呈低分化状态。”

朱海珍团队以原发性肝癌患者手术切除的新鲜肝癌组织为来源，成功构建的这株人肝癌细胞系HLCZ02，具高分化、可模拟正常肝细胞生理功能，在免疫功能缺陷的小鼠上植入能成功成瘤，对肿瘤药物敏感。

朱海珍介绍，HLCZ02突破了该领域高分化类型肿瘤实验材料匮乏的困境，可用于肝癌的标记物、发病、转移机制研究，还可用于制备、筛选或评价抗肝炎病毒药物、抗肿瘤药物研究以及制备人造肝。由此，进而有望在早期诊断出肝癌，并通过研究它从高分化向低分化的转变，使得在临床上可以找到阻断肝癌从早期向晚期恶化的方法。

“如果能及早发现肿瘤，在早、中期时加以治疗，将在一定程度上降低肝癌死亡率。”朱海珍说。

肝癌有症状时已经晚了？专家提醒：提升肝癌生存率，早诊是关键

指导专家：南方医科大学 南方医院 感染内科主任 侯金林

据了解，全球的肝癌人群中，中国就占一半，而一半以上的肝癌发现时已是晚期。在我国，八成的肝癌是因为乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染。而肝炎病毒感染者合并脂肪肝，可使肝细胞癌的发生风险显著增加。

肝癌有症状时已错过最佳治疗时机

22 岁的大学生小张毕业后响应国家号召，返乡创业，带动村民组建果蔬基地，经过多年努力，产业和生活都过得红红火火。最近村里有著名肝病专家下乡义诊，小张凑热闹做了一些免费抽血化验和检查，结果被告知有肝硬化和脂肪肝，急忙到当地医院查腹部超声，发现肝右叶有一巨大软组织肿块影，住院后做肝穿刺病理检查确诊是肝癌。

原来，小张十年前就查出来是乙肝病毒感染“小三阳”，当时查肝功能、病毒载量都正常后就没复查，平时也能吃能睡，除了腹围日益增长，没感觉身体有其他异常。这次检查才知道，肝炎已经发展到肝癌的地步了。

著名传染病专家、南方医科大学南方医院感染内科主任侯金林教授指出，肝脏似“忍者神龟”，是个“沉默”的器官，即便受到损伤，也会“默默承受”，等症状表现出来时往往已经晚了。

预防肝癌，关键在于早筛早诊

据了解，世界卫生组织在2016年 5 月的世界卫生大会上发布了《全球卫生部门病毒性肝炎战略（2016-2021）》提出了消除病毒性肝炎对公共卫生威胁的具体目标，即到 2030 年，将病毒性肝炎新发感染下降 90%，将病毒性肝炎相关死亡下降 65%。

中国政府代表作为 WHO 成员国参与了此次会议，并且承诺在我国积极推动和实施该全球目标和防控策略。侯金林对此指出，肝癌是导致病毒性肝炎患者死亡最主要的原因之一。因此，如何提升肝癌的早诊率，降低肝癌患者的死亡率是实现WHO 宏伟目标的关键问题。

诊断肝癌时的疾病分期很大程度上决定了后续治疗的疗效。经手术切除或肝移植术后的早期/极早期肝癌患者的平均生存时长超过5年；相反，晚期肝癌患者的平均生存时间不足1年。

可惜的是，在我国，仅有不到30%的患者能够及早发现、及早诊断，从而及早接受切除或肝移植的治疗。对于肝癌高危人群的定期筛查，有助于早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高肝癌治疗疗效，提升生存率的关键。

“彩虹计划”有助提升全民肝癌早诊率

针对目前我国肝癌早诊率低这一关键问题，侯金林教授领衔全球大规模临床研究，创建并验证了一个适用于各肝病种、各种族的肝癌发生风险的预测模型（aMAP评分）。aMAP评分由患者的年龄、性别、血小板、白蛋白和胆红素水平这5个常见的检验指标构建而成，可准确预测肝癌发生风险，并可识别出一半以上的极低风险人群，从而显著减轻患者经济负担，节省医疗资源。

基于以上研究成果，南方医院肝病中心在全国范围内启动“彩虹计划”公益项目，该项目将在全国1000家医疗机构，超过100万慢性肝病人群中进行aMAP评分评估，筛选出肝癌高风险人群，并进一步联合蛋白组学、代谢组学等多组学筛查技术，制定个性化的筛查策略，以期提升我国全民肝癌早诊率，最终降低肝癌相关死亡率。

脂肪肝患者要注意定期进行肝癌筛查

除此之外，侯金林还提醒，随着生活方式的改变，人口老龄化及肥胖的流行，非酒精性脂肪肝（NAFLD）的患病率迅猛增长，已超越慢性乙型病毒性肝炎成为我国第一大慢性肝脏疾病。每10个中国人，大约有3个可能被诊断为脂肪肝。不良的饮食习惯、不合理的膳食结构、久坐不动的生活方式及长期大量饮酒“催生”脂肪肝。

侯金林主任表示，脂肪肝在初期可逆，置之不理也可发展为脂肪性肝炎、肝纤维化、肝硬化或直接进展为肝癌。年龄较大、肥胖、糖尿病是脂肪肝患者发生进展性肝纤维化或肝硬化及肝癌的独立危险因素。在美国，非酒精性脂肪性肝病正逐渐成为肝癌的主要病因。其脂肪肝患者的肝癌年增加率约为9％，且生存期较乙肝、丙肝患者更低。

这与脂肪肝患者疏忽了早期对肝癌的筛查和诊断，发现肿瘤时已为晚期有关。因此，重视脂肪肝的防治，除了需要控制摄入量、改善饮食结构、增加运动、保持合理的体重、规律作息，必要时应用药物治疗外，还需要注意定期进行肝癌筛查。对于脂肪性肝炎相关肝纤维化或肝硬化的患者，专家建议应每6个月进行1次肝癌筛查。#清风计划# #清风计划#

（通讯员 李晓姗 邓淑云）

肝癌的早期症状有哪些

一般情况下，肝脏部位如果出现癌变的话，人们的身体也会出现很多的不适，而肝癌病症的存在，患者越早发现越早治疗对其病情的控制是有帮助作用的，所以，本文就与大家分享关于肝癌的早期症状表现。
1.表现一：肝脏区疼痛，肝脏上出现肿瘤以后，就会影响到肝脏的正常功能，并且癌肿瘤或癌细胞会压迫到或刺激到正常的肝癌细胞，就会造成其在生长上出现异常，从而在患者的身上出现不适的感觉，有的时候还会出现疼痛的情况，由于疼痛会因肿瘤生长的部位不同而有所变化，因此，当肿瘤累及横隔时，疼痛就会放射到右肩或右背部，就很容易被误认为患了关节炎。


2.表现二：消化道不适、出血，当癌细胞导致静脉高压及肠胃功能混乱或胃底静脉曲张后，就容易出现腹胀，大便不规律，消化不良，食欲不振，消化道出血等消化道症状。


3.表现三：发热，由于肿瘤组织坏死后释放致热原进人血液循环，再加肿瘤患者抵抗力低下，很容易合并感染，就容易出现发热。大多数患者是中低底发热，也有少部分是高热。


注意事项
肝癌病人对于肝癌的早期症状是要积极了解的，除此之外，为防止癌症病情的加剧，肝癌患者在平时是要忌吃发霉和腌制的食物的。

哪种肝癌细胞系好转染

肝癌细胞系有很多种，比如Huh-7（人肝癌细胞），Hepa 1cLc7（鼠肝癌细胞）等，转染难易程度跟个人转染手法以及细胞状态、转染试剂等有关。RFect小核酸转染试剂是国际、国内专利产品，针对肿瘤细胞具有较好的转染效果，大部分肿瘤细胞可以做到90%以上转染效率。

肝癌是什么症状？早期和晚期的症状是什么呢？

肝癌
肝癌分原发性和继发性两种，继发性肝癌系由于其它脏器的肿瘤经血液、淋巴或直接侵袭到肝脏所致。
原发性肝癌可分为肝细胞型，胆管细胞型和混合型三种类型，其中绝大多数为肝细胞型。原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。死亡率在恶性肿瘤中居第三位，仅次于胃癌和食管癌。流行病学调查，肝癌的病死率地理差别很大。据世界卫生组织统计，在世界范围内肝癌死亡率列第五位。我国普查每十万人口中有14.58~46人发病，以江苏启东和广西扶绥的发病率最高。
值得注意的是世界各地原发性肝癌发病率都有上升趋势，每年约有25万人死于此病，其中约40％发生在中国，这可能与肝炎病毒感染有关。近年来我国关于肝癌的防治研究取得了重大的进展。亚临床肝细胞癌及小肝癌的发现日益增多，上海医科大学中山医院资料，小肝癌手术切除后5年生存率达69.4％。在世界上处于领先地位。亚临床肝癌这一概念的提出不但反映了对肝细胞癌理论认识上有新转变，也促进了治疗上的重大进展。本病可发生于任何年龄，以40~49岁为多，男女之比为3~5∶1。
病因及发病机理
原发性肝癌的病因与发病原理迄今尚未确定。多认为与多种因素综合作用有关，近年来研究着重于乙型、丙型肝炎病毒，黄曲霉毒素及其它化学致癌物质。
一、病毒性肝炎 临床上原发性肝癌患者约三分之一有慢性肝炎史。国内普查发现原发性肝癌高发区肝炎发病率也高。流行病学调查发现肝癌高发区人群的HBsAg阳性率较低发区为高，而肝癌患者血清HBsAg阳性率又显著高于健康人群。病理学发现肝癌合并肝硬化多为结节性肝硬化。后者与肝炎密切相关。近年来用地衣红染色等方法显示肝癌细胞中有HBsAg存在，另外也证实HBV（乙型肝炎病毒）可整合到宿主肝细胞的DNA中，还建立了能产生HBsAg的人肝癌细胞株。以上事实说明乙型病毒性肝炎与肝癌之间有一定的因果关系。近年来研究过去所谓的非甲非乙型肝炎，现定名丙型肝炎，对人类的威胁较乙型肝炎更为严重，与肝硬化肝癌的关系更密切。
二、肝硬化 原发性肝癌合并肝硬化的发生率很高，据国内统计约为50－90％，而肝硬化合并肝癌为30－50％。肝癌伴有肝硬化多为大结节性。此型肝硬化多属病毒性肝炎引起的肝炎后（坏死后）肝硬化。肝细胞癌变可能在肝细胞再生过程中发生，即通过肝细胞破坏－增生－异型增生而致癌变。欧美各国肝癌常发生在酒精性肝硬化的基础上，一般认为胆汁性和淤血性肝硬化与原发性肝癌的发生无关。
三、黄曲霉毒素 黄曲霉毒素对大鼠、鸭、豚鼠等动物有强烈的致癌作用。动物实验证明，黄曲霉素B1是肝癌最强的致癌物。流行病学调查发现在一些肝癌高发地区，粮油、食品（如玉米、麦、大豆、花生等）受黄曲霉素B1污染的情况往往比较严重，而在低发区较少见。这些均提示黄曲霉素可能是某些地区肝癌多发的因素，但迄今尚无致人类肝癌的直接证据。最近有报道，流行病学调查黄曲霉毒素与肝癌无关，尚待进一步研究。
四、其它化学致癌因素 动物实验证明，一些化学物如亚硝胺类和偶氮苯类在很多动物中能引起肝癌。在某些肝癌高发区的土壤及水源中，发现含硝酸盐及亚硝酸盐类物质较高。而亚硝酸盐在胃内酸性条件下可生成亚硝胺，这些化学致癌物与肝癌的关系值得注意和研究。
五、寄生虫感染 中华分支睾吸虫寄生肝内小胆管，刺激胆管上皮细胞增生，有的可发生癌变，成为胆管细胞癌，因在切片中看到由胆管上皮细胞增生逐渐发展到癌的各个阶段，故认为此类肝癌是在寄生虫感染的物理或化学刺激下产生的。但绝大多数胆管细胞癌并无肝吸虫感染，故可能还有其它原因。血吸虫病肝硬化的肝细胞多呈萎缩而无明显增生，因此很少引起肝癌。
六、其它致病因素
（一）遗传因素 肝癌有时可出现家族聚集现象，多系共同生活并有血缘关系，许多学者认为家族聚集的原因可能系由于病毒性肝炎的母子垂直传播引起。
（二）微量元素 从高发区土壤，饮水，粮食，人的头发及血液中分别检测微量元素发现铜、锌较高，钥较低。微量元素铜、锌，和肝癌的关系值得注意。
（三）营养不良和营养缺乏 营养与肿瘤是90年代人类健康的重大议题，受到社会各界的重视。其作用是在促癌阶段，加速或减慢 ——癌变。高脂及腌、熏食品与肿瘤的发生关系最为密切，宜多吃蔬菜、水果和杂粮。动物实验证实，高脂饮食、低蛋白血症、蛋氨酸及胆碱缺乏，可引起肝细胞坏死、脂肪性变、肝硬变和肝癌。如饲料富于蛋白质，蛋氨酸和B族维生素，则肝癌延迟发生，甚至不发生。
浸润和转移
（一）肝内转移 肝癌最早在肝内转移，很容易侵犯门静脉及分支并形成瘤栓，脱落后在肝内引起多发性转移灶。如门静脉干支有瘤栓阻塞，可引起或加重原有门静脉高压。
（二）肝外转移 ①血行转移，以肺转移率最高，因肝静脉中瘤栓延至下腔静脉，经右心达肺动脉，在肺内形成转移灶。血行转移尚可引起胸、肾上腺、肾及骨等部位的转移。②淋巴转移，局部转移至肝门淋巴结最为常见，也可转移致胰、脾、主动脉旁及锁骨上淋巴结。③种植转移，少见，偶可种植在腹膜、横膈、胸腔等处。引起血性腹水、胸水。女性可在卵巢形成较大的癌块。
临床表现
一、肝癌自然病程的新概念 本病起病隐匿，但一旦出现症状，则发展很快，过去认为其自然病程约为2－6月，故有“癌王”之称。现认为其自然病程约为24个月，近年来经甲胎蛋白普查，早期发现的病例可无任何临床症状和体征，称为亚临床肝癌。按肝癌的发展可分为：①亚临床前期，指从病变开始至作出亚临床肝癌诊断之前，患者无症状与体征，临床难以发现，平均约10个月左右。②从亚临床肝癌诊断建立至出现症状之前为亚临床期，患者仍无症状与体征，瘤体约3－5厘米，诊断仍较困难，多属AFP普查发现，此期平均为8个月左右。③一旦出现肝癌临床表现，已至中期，此时，病情发展很快，不久可出现黄疸、腹水、肺转移以至广泛转移及恶病质的晚期表现、中、晚期共约6个月左右。肝癌发展至晚期时，瘤体直径已达10厘米左右，难以治愈。
二、中晚期的临床表现
（一）肝区疼痛 右上腹疼痛最为常见，为本病的重要症状、疼痛为持续性或间歇性，多呈纯痛或胀痛，随着病情发展疼痛加剧而难以忍受。肝区疼痛部位与病变部位密切相关，病变位于肝右叶表现为右季肋区疼痛，位于肝左叶则表现为剑突下区痛。如肿瘤侵犯膈肌，疼痛可放散至右肩或右背；向右后生长的肿瘤可引起右侧腰部疼痛。疼痛原因为肿瘤生长使肝包膜绷紧所致。突然发生的剧烈腹痛和腹膜刺激征则为肝包膜下癌结节破裂出血、或向腹腔内破溃引起腹腔内出血及腹膜刺激所致。
（二）肝脏肿大 肝肿大呈进行性、质坚硬、表面凹凸不平，有大小不等的结节或巨块，边缘钝而整齐，触诊时常有程度不等的压痛，肝癌突出右肋弓下或剑突下时，相应部位可见局部饱满隆起，如癌肿位于肝的横膈面，则主要表现横膈局限性抬高而肝下缘可不肿大，位于肝表面接近下缘的癌结节最易触及，有时患者可自己发现而就诊。
（三）血管杂音 由于肝癌血管丰富而迂曲，动脉骤然变细或因癌块压迫肝动脉及腹主动脉，约有半数病人可以在相应部位听到吹风样血管杂音，此体征颇具诊断价值，但对早期诊断意义不大。
（四）门静脉高压征象 肝癌多伴有肝硬化，故常有门脉高压的表现，脾大尚可因门静脉或脾静脉内癌栓形成，或肝癌压迫门静脉或脾静脉引起。腹水为晚期表现，门静脉及肝静脉的癌栓可加速腹水的生长，腹水一般为漏出液，血性腹水多为癌肿向腹腔破溃所致，亦可因腹膜转移而引起。
（五）黄疸 常在晚期出现，多由于癌肿或肿大的淋巴结压迫胆管引起胆道梗阻所致。近来发现肝细胞癌可侵犯胆道而致梗阻性黄疸及胆道出血。黄疸亦可因肝细胞损害而引起
六）恶性肿瘤的全身表现 患者常有进行性消瘦、乏力、食欲不振、腹胀、腹泻、营养不良和恶病质等。（发热相当常见、多为持续性低热、一般在37.5-38℃左右，也可呈不规则或间歇性及持续性高热。表现可似肝脓肿，但发热前不伴有寒战，应用抗生素治疗无效。发热与肿瘤坏死物的吸收、癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，因抵抗力减低并发其它感染有关。）
（七）伴癌综合症 部分患者表现为①低血糖症。发生低血糖的原因很多，肝癌细胞能异位分泌胰岛素样物质，肿瘤贮存糖原过多、抑制胰岛素酶生成、或分泌胰岛β细胞刺激因子而使血糖降低。②红细胞增多症。其原因可能为红细胞生成刺激素增多所致，约10％患者出现此征。③高钙血症，其发生可能与肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素有关，肝癌伴发高钙血症与肿瘤骨转移时的高血钙不同，后者伴有高血磷且临床上常有骨转移征象可助鉴别，肝癌伴发高血钙症时，可出现高血钙危象，如嗜睡、精神异常、昏迷等，常易误诊为肝性脑病或脑转移，④其它：尚可出现肝卟啉症；异常纤维蛋白原血症；血小板增多症；高脂血症等。
（八）转移灶症状 如发生肺、骨、脑、胸腔转移，可产生相应症状。
并发症
一、上消化道出血 约占死亡原因的15％，因肝癌常伴有肝硬化、门静脉高压，而门静脉、肝静脉癌栓进一步加重门脉高压，故常引起食管中下段或胃底静脉曲张裂破出血。若肝细胞癌侵犯胆管可导致胆道出血，亦表现为呕血和黑类。有的患者可因肠道粘膜糜烂，溃疡、加之凝血功能障碍而广泛出血，大出血可导致休克和肝昏迷。
二、肝昏迷（肝性脑病） 约占死亡原因的三分之一，常为肝癌终未期的表现，消化道出血、大量利尿剂、电解质紊乱及继发感染等常可诱发肝昏迷。
三、肝癌 结节破裂出血 约10％左右的肝癌患者因癌结节破裂致死，为肝癌最紧急而严重的并发症。肝癌晚期坏死液化可自发破裂，也可因外力而破裂，故触诊时手法宜轻柔，切不可用力触压，癌结节破裂可局限于肝包膜下，有急骤疼痛，肝脏迅速增大，在局部可触及软包块，若破溃入腹腔则引起急性腹痛和腹膜刺激征。少量出血表现为血性腹水，大量出血则可导致休克甚至迅速死亡。四、继发感染 原发性肝癌患者因长期消耗及卧床，抵抗力减弱，尤其在化疗或放疗之后白细胞降低时易并发各种感染、如肺炎、肠道感染、霉菌感染和败血症等
治疗方法
我国非常重视肝癌的防治研究，甲胎蛋白普查为三早创造了有利条件，早期手术切除的机会增多，加上新技术的应用以及中医治疗，使疗效已有很大提高。亚临床肝癌及小肝癌术后5年存活率已达70％左右，对肝癌应改变过去消极、姑息治疗的态度，采取早期彻底、积极、综合治疗。
一、手术治疗
（一）手术切除 是治疗肝癌最好的方法。小肝癌行局部或肝叶切除，可望彻底治愈。复发后亦有少数病人可再次手术切除。除手术切除外尚可用：①钕钇石榴石激光（Nd YAG－Laser）切割其优点为止血性能好，可保留较多的正常肝组织，术后肝功能及炎性反应轻微，安全简便，无严重并发症；②液氮冷冻治疗，使肿瘤在超低温情况下产生凝固坏死。
（二）肝移植 已取得很大进展
二、介入性治疗 经皮穿刺超选择性肝动脉插管造影，同时注入化学药物及明胶海绵等栓塞材料，可以达到手术结扎与插管化疗的同样效果，且可反复进行，对中晚期患者待肿瘤缩小后，可获得手术切除的机会。
三、放射治疗 本病对放疗不甚敏感，且邻近器官乃受放射损害，故疗效不够满意，近年来由于定位诊断方法改进。采用60钴局部照射，对肝功能较好且能耐受4.000rad以上的剂量者，疗效显著提高，同时合并化疗及中医药治疗效果更好，仅次于手术切除，随着放射能源的更新，放疗效果将继续提高。
四、中医药治疗 采用肝复宝活血化淤、软坚散结、清热解毒等治则。可调动机体免疫功能，改善症状，减轻化疗及放疗的毒副反应，提高病人生活质量，预防病情的进一步恶化
预防
开展爱国卫生运动，注意饮食卫生，做好粮食保管，防霉去毒，保护水源，防止污染，积极防治肝炎和肝硬化等是目前应采取的主要措施。

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