Nature：发现难治性肺癌的致命性弱点(肺癌怎么治)

Nature：发现难治性肺癌的致命性弱点

2016年09月26日讯 在一项新的研究中，来自美国德州大学西南医学中心四家实验室的研究人员发现所谓的无药可靶向的（undruggable，也译作无药可治的，无药可用的）肺癌的一个弱点，并且发现一种现存的药物可能被用来治疗这种癌症。

这项研究描述了当被用于抵抗KRAS癌基因驱动的侵袭性的和很难治疗的癌症时，药物Selinexor（KPT-330）如何杀死肺癌细胞和导致小鼠体内的肿瘤缩小。Selinexor已在临床试验中用于治疗其他类型的癌症，主要是白血病和淋巴瘤，不过也包括妇科肿瘤、脑癌、前列腺癌和头颈癌。

根据美国国家癌症研究所的统计，肺癌是美国的第一大癌症杀手，一年导致15.8万多人死亡。KRAS癌基因被认为导致大约25%的肺癌病例。肺癌的5年生存率小于18%。

自从KRAS突变于1982年发现以来，该突变导致的癌症一直是科学家们的研究靶标。但是，论文共同作者、德州大学西南医学中心内科副教授Pier Scaglioni博士说，部分上由于这种癌基因编码的蛋白具有几乎难以渗透的球形结构，没有人能够找到发起攻击的入口。

论文通信作者、德州大学西南医学中心细胞生物学兼职教授Michael A. White博士召集多个研究团队，使用自动化仪器构建和筛选携带上千种癌细胞/潜在药物组合的盘碟以便发现KRAS突变的弱点。

研究人员发现靶向和失活在细胞核中发现的用来将基因产物从细胞核运送到细胞质中的蛋白XPO1，会杀死大多数KRAS癌基因发生突变的癌细胞。

Scaglioni博士说，“我们发现抑制XPO1基因会杀死依赖于KRAS的肺癌细胞。一种意外的巧合是存在一种现存的抑制XPO1的药物。”

White博士补充道，“我们知道这种药物作用于人体内的XPO1靶标。但是我们并不知道这种药物是否将是有效的，除非临床试验能够证实这一点，其中这些临床试验应当会在大约2年内完成。”

基于这项研究的结果，Karyopharm治疗公司（Karyopharm Therapeutics Inc.）开发的Selinexor药物将会是德州大学西南医学中心内科副教授David Gerber博士领导的一项多中心肺癌临床试验的焦点。这项临床试验有望在来年公开招募病人。

在这项新的研究中，基于来自癌细胞和小鼠模型的临床前试验结果，83%的KRAS癌基因发生突变的肺癌对Selinexor作出反应。这项研究发现剩下的17%的肺癌能够通过加入第二种抑制YAP1的药物而被杀死，其中已知YAP1基因参与促进其他几种癌症产生。

此外，也存在一种现存的药物维替泊芬（Verteporfin），它似乎有效地阻断YAP1。维替泊芬当前被用来治疗眼睛中的血管疾病。

肺癌怎么治

治疗编辑本段
3.1 化学治疗
　　化疗是肺癌的主要治疗方法，90%以上的肺癌需要接受化疗治疗。化疗对小细胞肺癌的疗效无论早期或晚期均较肯定，甚至有约1%的早期小细胞肺癌通过化疗治愈。化疗也是治疗非小细胞肺癌的主要手段，化疗治疗非小细胞肺癌的肿瘤缓解率为40%～50%。化疗一般不能治愈非小细胞肺癌，只能延长患者生存和改善生活质量。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。化疗需根据肺癌组织学类型不同选用不同的化疗药物和不同的化疗方案。化疗除能杀死肿瘤细胞外，对人体正常细胞也有损害，因此化疗需要在肿瘤专科医生指导下进行。近年化疗在肺癌中的作用已不再限于不能手术的晚期肺癌患者，而常作为全身治疗列入肺癌的综合治疗方案。化疗会抑制骨髓造血系统，主要是白细胞和血小板的下降,可以应用粒细胞集落刺激因子和血小板刺激因子治疗。化疗分为治疗性化疗和辅助性化疗。
3.2 放射治疗
　　1.治疗原则
　　放疗对小细胞肺癌疗效最佳，鳞状细胞癌次之，腺癌最差。肺癌放疗照射野应包括原发灶、淋巴结转移的纵隔区。同时要辅以药物治疗。鳞状细胞癌对射线有中等度的敏感性，病变以局部侵犯为主，转移相对较慢，故多用根治治疗。腺癌对射线敏感性差，且容易血道转移，故较少采用单纯放射治疗。放疗是一种局部治疗，常常需要联合化疗。放疗与化疗的联合可以视病人的情况不同，采取同步放化疗或交替化放疗的方法。
　　2. 放疗的分类
　　根据治疗的目的不同分为根治治疗、姑息治疗、术前新辅助放疗、术后辅助放疗及腔内放疗等。
　　3.放疗的并发症
　　肺癌放疗的并发症包括:放射性肺炎、放射性食管炎、放射性肺纤维化和放射性脊髓炎。上述放射治疗相关并发症与放疗剂量存在正相关关系，同时也存在个体差异性。
3.3 外科治疗
　　外科治疗是肺癌首选和最主要的治疗方法，也是惟一能使肺癌治愈的治疗方法。外科手术治疗肺癌的目的是：
　　完全切除肺癌原发病灶及转移淋巴结，达到临床治愈；
　　切除肿瘤的绝大部分，为其他治疗创造有利条件，即减瘤手术；
　　减状手术：适合于少数病人，如难治性胸膜腔和心包积液，通过切除胸膜和心包种植结节，切除部分心包和胸膜，治愈或缓解心包和胸膜腔积液导致的临床症状，延长生命或改善生活质量。减状手术需同时作局部和全身化疗。外科手术治疗常常需在术前或术后作辅助化疗、放疗治疗，以提高外科手术的治愈率和患者的生存率。肺癌外科治疗的五年生存率为30%～44%；外科手术治疗的死亡率1%～2%。
3.4 生物治疗
　　生物治疗是一个广泛的概念，涉及一切应用生物大分子进行治疗的方法，种类十分繁多。如果从操作模式上来分非细胞治疗和细胞治疗。生物治疗的前沿技术有生物细胞免疫治疗、基因治疗、癌症干细胞靶向治疗等，目前临床较成熟的是细胞生物免疫治疗。细胞生物免疫治疗是一种新兴的、具有显著疗效的肿瘤治疗模式，该技术是2011年诺贝尔医学奖研究成果，是一种自身免疫抗癌的新型治疗方法，系利用和激发机体的免疫反应来对抗、抑制和杀灭癌细胞，是继手术、放疗和化疗之后的第四大肿瘤治疗手段。
细胞生物免疫治疗是通过采集患者外周血中不成熟的免疫细胞，在GMP国际标准实验室进行体外培养、增殖、扩增，形成数量众多的DC、CIK、NK、CD3AK、γδT等免疫细胞，然后根据治疗方案的制定，将这些免疫细胞进行灵活组合以输液或皮下注射的方式回输到病人体内，使其有选择性地靶向杀伤肿瘤细胞，提高免疫力，从而大大提高肿瘤治疗的疗效，提升治愈率及患者的生存质量。[1]

　　细胞生物免疫治疗主要针对中晚期肺癌患者，晚期肾癌已失去手术机会或体质较差者，无法耐受大剂量化疗或化疗不敏感及耐药时，细胞生物免疫治疗能明显改善症状，提高生活质量，延长存活时间。“细胞生物治疗不仅仅是抑制肿瘤细胞，而是更加专注于恢复机体内环境稳定，调节免疫功能。其具有安全有效无副作用的特点;与传统治疗方法联合应用具有很强的互补作用，不但具有清除体内不同部位的微小残留病灶、防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的独特疗效，从而可以提高患者生存治疗，延长患者生命。”[2]

曾伟权因肺癌病逝，肺癌为何治不好？

曾伟权因肺癌病逝，肺癌是原发于肺部的恶性肿瘤，即原发于支气管或者肺泡上的恶性肿瘤，又称为原发性支气管肺泡癌。原发性肺部肿瘤有两种情况，一种是肺部良性肿瘤，预后较好，通过手术或保守治疗可治愈，不能称之为肺癌。一种是肺部恶性肿瘤，该类型的肿瘤可以是发生于肺部的其他恶性肿瘤，如淋巴瘤，还可以是发生于肺部的转移性肿瘤，如乳腺癌、胃癌、肝癌等，排除上述情况，即可称为肺癌。

日常表现症状为咳嗽、咳痰、咳血、呼吸困难、胸痛。严重者带有并发疾病上腔静脉阻塞综合征、霍纳综合征、肥大性肺性骨关节病、库欣综合征、神经肌肉综合征、高钙血症、臂丛神经压迫征治疗周期长期持续性治疗临床症状等等。常发作于成年人、吸烟者、长期接触职业致癌因子者、长期接触污染空气者、具有高患病遗传因素者常用药物顺铂、吉非替尼常用检查胸部X线、胸部CT、痰液脱落细胞检查、支气管镜检查 等工作从事人员。

由于肺癌早期没有特异性的症状，特别是长期大量吸烟，或者有慢性支气管炎的病人，平时也会有慢性咳嗽、咳痰等症状。大多数人也不注重每年定期体检，出现疼痛、痰中带血或者咯血才去医院就诊，往往这时肺癌已经到了中晚期，大多数已经失去了手术切除的机会。所以如果发现比较晚，肺癌是治不好的，只能尽量控制肿瘤，延长病人的生命。也有少数的病人发现时肿瘤还处于早期，甚至还是原位癌，通过手术切除很有可能治愈。?

肺癌的发病机制原理至今未有答案，但有证据表明肺癌的发生与吸烟、空气污染、职业致癌因子、饮食、遗传等因素有关。总的来说，遗传因素及环境因素共同参与其发病。?

「饿」死癌细胞！美国科学研发新抗癌药物登《Nature Medicine》

降低家族癌症风险的保护伞台湾学者发现「恐龙胶原蛋白」登《Discover》全球百大致命药物过敏新疗方 长庚医疗登国际知名期刊哺乳妈妈 *** 肿胀误认乳腺炎　延迟就医已成晚期癌 美国南部范德比大学医学中心(Vanderbilt University Medical Center)的科学家近日发现一种新型的小分子药物，能够抑制癌细胞吸收「麸酰胺酸」，使癌细包受处饥饿状态而停止生长，此研究为癌症治疗药物开启新的方向，并且已刊登在医学研究期刊《自然医学》(Nature Medicine)。

麸酰胺酸为癌细胞能量来源 若不足则无法顺利成长

麸酰胺酸(glutamine)又称左旋麸酰胺酸，是合成DNA、蛋白质所需的原料，不但能提供能量，它也与细胞内的讯息传递及清除细胞内的活性氧类（Reactive oxygen species，ROS）有关。癌细胞不断的细胞分裂是造成人类癌症恶化的主因之一，而此行为是需要大量的蛋白质及DNA，因此许多癌细胞是非常需要麸酰胺酸的能量供给，若麸酰胺酸补充不足，则癌细胞就无法顺利成长。

麸酰胺酸运输蛋白(ACST2)为癌细胞生长的关键

细胞外的麸酰胺酸需要倚靠特殊「运输蛋白」的运输才能顺利进入细胞内来运用，因此许多癌细胞都会大量表现一种名为 ACST2 的「麸酰胺酸运输蛋白」以增加利用麸酰胺酸在体内的的作用率。已有研究证实，肺癌、乳癌及大肠癌细胞表现愈高量的 ACST2，病人的病情愈严重、存活期愈短。研究也已发现，若减低 ACST2 基因的表现量，则癌细胞的生长会明显受阻，病人的存活率也就愈高。

本研究的主导教授Charles Manning指出，癌细胞的新陈代谢与正常细胞差别很大，因此科学家利用癌细胞的这个特性，运用化学方法可以准确分辨何为健康细胞，何为癌细胞，而得以研发抗癌新药物与新的癌症诊断技术。

范德比大学研究团队本次的突破在于，他们开发出一款能极有效抑制 ACST2 活性的药物（V-9302），在细胞培养实验及动物实验，该药物都能显著地抑制癌细胞及肿瘤生长，并增加癌细胞内 ROS 造成的伤害，导致癌细胞走向死亡。实验结果让研究团队深信，锁定「麸酰胺酸运输蛋白」攻击将是发展新一代癌症标靶药物非常有潜力的方向。

新型「正电子放射断层摄影」能筛检出适合新药物治疗之癌症病患

但如同一般抗癌药物，抑制ACST2的药物并非对每一种癌症皆有效，而是只对 ACST2 运送能力较强的癌细胞有效，因此专家们仍需要筛选出适合此药物的病患，才能真正发挥此药物的功效及经济效益。幸运的是，新型「正电子放射断层摄影」（简称正子造影，Positron Emission Tomography）技术具筛检出高度仰赖麸酰胺酸之肿瘤的潜力，有机会帮助挑选出适合以 V-9302 治疗的癌症病患。

参考文献:

1.Targeting Cancer by Glutamine Transporter Blockade

2.Targeting Cancer Metaboli *** : Dietary and Pharmacologic Interventions

话题： 抗癌, 生医新知, 癌症, 癌症治疗, 精准医疗

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