全球抗癌研究：“多路提速”直指突破

全球抗癌研究：“多路提速”直指突破

今年年初，美国总统奥巴马宣布发起抗癌“登月计划”，要求在现有基础上，两年内再为抗癌研究注入10亿美元的资金，目标是让癌症研究的相关进展速度翻一番，在5年内取得原本10年才能取得的成果。

本月早些时候，由癌症专家组成的美国“蓝丝带顾问咨询委员会”建议，抗癌“登月计划”应在免疫疗法、数据共享和建立患者网络等十大领域重点投资，加快癌症研究。

科学进步使抗癌研究具备了加速前进的基础，人类战胜癌症已可见到曙光。以抗癌“登月计划”为代表，近年来，各发达国家对抗癌研究加大支持，在基因组学、免疫疗法、基因编辑等几个方向力求突破。

抗癌研究处于重大突破关头

早在1971年，时任美国总统尼克松就提出“抗癌战争”。但40多年过去，仍然没有一种癌症能被根治，癌症已经成为一种常见病和多发病。

据世界卫生组织统计，全球癌症患者数量正以惊人的速度增加。2012年，全球新增癌症病例约为1400万例，预计20年内这个数字将上升到2200万。

奥巴马政府如今再提抗癌“登月计划”，因为医学进步让人们看到了战胜癌症的曙光。领导这一项目的美国副总统拜登在一篇解释性文章中说，癌症研究学界在这个问题上基本达到共识，“我们处在转折点上，科学已经准备就绪”。

拜登表示，过去10年中，医学界在基因组学、癌症免疫疗法、病毒疗法和联合疗法等方面取得了“惊人进步”，而摆在人们面前的任务是要打破一些屏障，尽一切努力加快癌症研究的进展速度。

不仅美国，近年来其他发达国家也加大了对抗癌研究的投资。比如，德国早在2012年就正式成立“癌症转化研究联盟”。该联盟由德国癌症研究中心和其他7家院校合作设立，构成德国癌症研究的强大网络，旨在进一步加强基础研究向临床应用的转化，助力癌症的预防、早期诊断和治疗。

从基因“根治”癌症

大量科学研究证实，绝大多数肿瘤是由遗传、环境及感染等因素引起，而且均从基因损伤开始。因此，理解基因和癌变的联系，进而尝试“修改”引发癌变的基因，被认为是“根治”癌症的有效方法。

目前，世界范围内的肿瘤基因组研究已完成了对人类20多种常见肿瘤的全景式扫描。但科学家们认为，由此而产生的海量数据中只有少量的改变会真正引发肿瘤，如何鉴别出这些关键的突变并利用这些发现来帮助病人，是癌症研究者面临的挑战。

为此，日本东京大学正用具有人工智能的“沃森”计算机分析基因数据，研究人员认为，人工智能和大数据分析能够以相当快的速度和相当高的准确性提供癌症诊断和治疗的必要信息，对于今后从基因层面诊断和治疗癌症不可或缺，

癌症基因组学正逐渐走向临床应用，为癌症能在基因层面实现更早期检测、分型、用药指导、预后监测提供科学依据。除利用基因组技术检测、预防癌症外，目前利用基因编辑技术治疗癌症的研究正处于起步阶段。

被誉为“基因剪刀”的CRISPR基因组编辑技术是生物医学史上第一种可高效修改基因组的工具，具有精确、成本低以及操作简便等特点。虽然它诞生至今只有4年时间，却已被美国《科学》杂志在2012年和2013年两次评为年度十大突破，2015年更是把它选为“年度头号突破”。

2016年6月，美国国家卫生研究院一个咨询委员会批准了首个利用CRISPR基因编辑技术来治疗癌症的人体临床试验，让这种目前备受关注的生物医学技术距临床试验仅差美国食品和药物管理局批准一步之遥。

免疫疗法前景广阔

癌症免疫疗法的起源可以追溯到上世纪80年代末。当时法国科学家詹姆斯·阿利森发现人体血液内的T细胞表面有一种叫做CTLA－4的分子，它会阻止T细胞全力攻击“入侵者”，起着类似刹车的作用。但直到1996年，阿利森才利用小鼠实验证实，“阻击”CTLA－4会解除T细胞受到的束缚，使其全力对抗癌细胞。

几乎与阿利森同时期，日本京都大学教授本庶佑发现了T细胞上的另一个“刹车”分子PD－1。涉及该分子的首个临床试验2006年启动，从一小部分患者中得到的初步结果看，抗PD－1疗法具有令人兴奋的应用前景。

随着免疫学的发展，医学界认识到人类自身体内的B细胞、T细胞、NK细胞等免疫细胞有清除癌细胞的潜力，如果去掉这些免疫细胞的某些“束缚”或使它们精确“瞄准”癌细胞，就可以使其抗癌，这就是癌症免疫疗法。

尽管免疫疗法目前适用范围有限而且有一些副作用，但它并不像一些媒体报道所说的“在国外已经被淘汰”，而被医学界视为人类攻克癌症的一项前沿技术。

在美国的抗癌“登月计划”中，免疫疗法是一个重点领域；英国癌症研究会去年发布公告认为，如果进展顺利，免疫疗法甚至有望取代化疗成为癌症的标准疗法；美国《科学》杂志2013年将癌症免疫疗法评为当年十大科学突破；2011年，诺贝尔生理学或医学奖也颁给了免疫疗法。

《科学》杂志认为，癌症研究界在2013年经历巨变，因为酝酿了数十年的癌症免疫疗法终于确定了它的潜力，在临床试验中表现出令人鼓舞的效果。

中国抗癌研究进展迅速

在世界抗癌研究的潮流中，中国进展迅速。2012年起，在“十二五863计划”支持下，中国科学家在“重大疾病的基因组技术”重大项目12个课题中，以肿瘤为研究对象，对12种肿瘤进行研究，为肿瘤分子分型和个体化诊疗提供技术支撑和基础数据。

据中国肿瘤基因组协作组的杨焕明院士介绍，其中胃癌、大肠癌、食道癌、肝癌和鼻咽癌等5大肿瘤加入国际癌症基因组联盟，成为大型国际癌症计划的重要组成部分。截至目前，这一重大项目在多种癌症上取得了初步但具有引领意义的科研成果，在国际权威杂志上发表了一系列论文。

世界最大的“基因工厂”深圳华大基因研究院自1999年起一直开展肿瘤基因组学研究。“目前的技术可一次性检测508个肿瘤相关基因，解读88种肿瘤药物，全面、精准地解读肿瘤药物和基因的关系，根据患者的基因信息，协助医生选择合适的治疗药物，为患者制定个体化治疗方案，”华大基因研究院院长汪建表示。

在免疫疗法领域，中南大学湘雅医院肿瘤科主任钟美佐教授介绍，中国也在广泛展开免疫疗法的临床研究论证。在世界范围内，细胞免疫治疗中唯一经过三期临床验证的是树突状细胞疫苗，2010年在美国批准上市用于治疗激素抵抗的晚期前列腺癌，中国也有一个项目处于三期临床试验阶段。

通过细胞免疫疗法，他让肝癌晚期患者的无病生存期超42个月

“世界上没有‘药神’，我认为创新药研发的关键核心是解决病患需求，帮助他们找到生的希望。”这是李宗海职业生涯最大的追求。

作为国际知名实体瘤CAR-T细胞治疗领域的开拓者，李宗海长年致力于研发能治疗甚至是治愈肿瘤患者的创新药物。

李宗海 本文图均为受访者供图

放弃从医选择研发抗癌新药

本科学医的李宗海，原本可以按部就班当上一名医生，但他没有选择这条路。

“全球每年新发肿瘤患者约1400万，在中国每年肿瘤新发病例约430万；作为一名有责任心的医者，最痛苦的莫过于看到病人却没法帮助他们，也找不到有效的治疗手段。”对此，他曾有过无奈。

李宗海回忆，在他读大学时，家里的亲人得了肿瘤，却没有能够治愈的方法，那会儿他便下定决心要做创新药，目标是攻克肿瘤。

“那时候还年轻，有点‘无知者无畏’，也不知道自己能不能成功，但我想至少要努力一下，做出点有价值的东西。”硕士研究生阶段，李宗海开始从事肿瘤基础性研究，但他觉得离“济世救人”的目标还比较远，更希望做一些跟转化应用相关的工作。

2000年研究生毕业后，他先在一家药厂工作了两年，随后进入上海市肿瘤研究所攻读博士学位，师从中国工程院首批院士、原国家863生物技术医药卫生专题专家组组长顾健人院士，开始肿瘤基因治疗方面的研究。

博士毕业后，他在肿瘤所建立了自己的科研团队，开始了从单克隆抗体到双功能抗体、抗体药物偶联物等各种不同肿瘤候选药物的 探索 性研究。

从2010年开始，他从转化研究中逐步摸索并预判，CAR-T是最有可能治愈肿瘤的治疗手段之一，所以决定专注CAR-T细胞治疗药物研发。

李宗海介绍说，CAR-T细胞治疗是当前国内外大热的癌症免疫疗法中，备受瞩目的一种细胞免疫疗法。简单来说，该疗法是从患者体内分离出T淋巴细胞，在体外对其进行改造，并装上能够特异性识别癌细胞的“GPS导航”——嵌合抗原受体（Chimeric Antigen Receptor，CAR）后，再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增，回输到患者体内，发挥特异的抗癌作用。

“作为研究所的科研团队，当时我们没有太多资金，也没有相关人才和设施马上推动项目往临床方向转化。”李宗海坦言，真正的转机发生在2014年成立科济生物公司后，而这主要得益于国家和地方政府出台了一系列推动生物医药改革创新的举措。

早期实验室。

肝癌晚期患者的无病生存期超42个月

从2013年开始，细胞免疫疗法就进入了一个突破性快速发展阶段，当年顶尖学术期刊《Science》（科学）就将其列为 “国际十大科学突破之首”。

李宗海表示，当时CAR-T细胞治疗药物研发不仅仅是国际制药巨头的“专利”，国外内顶尖高校、科研机构以及生物技术公司也在积极地进行相关研究。

2014年，他成立了科济生物医药（上海）有限公司，担任董事长兼CEO、首席科学官。创业初期，他和团队也经历了诸多困难，从组建实验室、建立人才团队，到技术转移、平台构建，常常是日以继夜，无眠无休。

同时，为了寻找更多合适的靶点进行针对性的药物开发，科研方面也是分秒必争。“那时，经常一天需要看上百篇文献摘要。”李宗海回忆，即使是和家人外出 旅游 ，他也把时间用在了阅读文献上。

为了能有更多的时间专注科研，自己至今都不会开车。他说，“攻克肿瘤的难度太大，需要集中精力、坚持不懈才有可能实现。不开车省去了学车和练车的时间，平常上班路上不开车也能够更专心地思考。”

公司成立短短7个月后，他们就相继启动了两项实体瘤CAR-T的 探索 性临床研究，其中一项为国际上首个针对EGFR/EGFRvIII双靶点的CAR-T用于治疗脑胶质瘤的临床研究；另一项为全球首个GPC3-CAR-T用于治疗肝癌的临床研究。

“当前，CAR-T疗法在血液性肿瘤的治疗中展现出了很强的实力，包括急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等，但在实体瘤方面的研究却很少，而实体瘤占肿瘤发病率的90%以上，所以我们把实体瘤作为重点研究的方向。”李宗海说。

在2017年6月美国临床肿瘤协会（ASCO）年会上，他正式公布了肝癌CAR-T项目的I期临床研究数据：在接受治疗的13名肝癌患者中，无任何患者出现严重毒性；截至2019年3月，已有2名肝癌晚期患者的无病生存期超过42个月。

科济生物实验室

还开展胃癌、胰腺癌临床试验

李宗海团队又将目光投向了更多癌症领域的CAR-T细胞治疗研究。

科济公司成立后，他率领团队相继完成多轮数千万美元的融资，于2017年按GMP（药品生产质量管理规范）标准建立了CAR-T细胞制备中心，开始面向更多癌种的新药研发工作；之后，在美国设立子公司，并计划于2019年正式在美国启动临床前研究。

2017年，在李宗海的带领下，科济生物与海军军医大学附属第一医院合作开展了全球首个Claudin18.2-CAR-T细胞治疗胃癌、胰腺癌的临床试验，在接受治疗的12名患者中，有8名患者出现不同程度的肿瘤消退。详细研究结果将于2019年美国芝加哥全美临床肿瘤年会（ASCO）上公布。

除了在实体瘤方面的突破，他们在血液瘤方面也取得了不错的成绩。

2017年，科济生物和国内多家著名医院合作启动了针对淋巴瘤、多发性骨髓瘤等项目的研究。截至2019年2月28日，其全人BCMA-CAR-T细胞已治疗了24名难治复发的多发性骨髓瘤患者，完全缓解率超过70%，有望成为该肿瘤的突破性疗法。

截至2019年3月，他创建的科济生物已经获得了3个国家药监局颁发的新药临床试验批件，并于3月底开了针对GPC3靶点的CAR-T临床试验启动会。这项研究主要针对晚期肝细胞癌患者，将在上海交通大学附属仁济医院、浙江大学附属第一医院等知名三甲医院同步开展多中心临床试验。此外，针对白血病及淋巴瘤、多发性骨髓瘤的CAR-T细胞治疗研究也在同步进行中。

李宗海说，在创新药研发领域，全世界都一样，面临着巨大挑战。但幸运的是，如今国家对于创新药的政策支持力度很大，他和他的团队能赶上这个时代非常幸运，“现在国际交流合作更为便利，国内新药临床审批也在大大提速。只要我们坚持创新，脚踏实地，就能收获越来越多的研发成果，给更多的肿瘤患者带去希望，让济世救人的梦想成真。”

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