Nature：DNA重复序列是否致病取决于什么？(什么是「垃圾DNA」？)

Nature：DNA重复序列是否致病取决于什么？

2016年10月15日讯 DNA重复序列在人类基因组中是很常见的。重复序列已经被提出作为一种进化机制，但是它们可能与人类疾病相关。现在，马克斯-普朗克分子遗传学研究所和Charité - Universit tsmedizin Berlin的科学家已经证明，DNA重复序列是否与人类疾病相关，取决于它们在基因组中的位置，序列重复可能导致形成新的功能单位--称为拓扑关联域（TADs）。在《Nature》杂志上发表的一篇论文中，研究人员描述了不同大小的DNA重复序列，是如何产生新的TADs，重复的基因如何可以获得新的功能。这种机制是“进化过程中如何出现新的基因功能”的一种可能机制，并且对于人类遗传突变的解释，具有深远的影响。

拓扑相关的结构域（简称TADs）是基因组中空间分离的区域。它们是长度为一百万个碱基的DNA片段，包含一个或多个基因以及它们的调控元件（称为增强子）。后者控制着一个基因何时、在哪些细胞中被打开或关闭。TADs通过边界元素彼此相互分离，这样一段TAD中的基因活性就与邻近TADs中的基因活性无关。

通过研究SOX9基因区域中各种大小不同的重复片段，马克斯-普朗克分子遗传学研究所发育&疾病研究小组的科学家们，发现了TADs一个以前未知的功能。SOX9基因负责一个转录因子的表达，这个转录因子对于骨骼和男性性发育具有重要的作用。通过分析基因组的三维结构，研究人员证明两个大的TADs位于SOX9基因区。其中一个TAD包含了SOX9基因及其调控元件；另外一个TAD包含两个基因--KCNJ2和KCNJ16，两个钾通道及其调控元件。

各种类型的重复

在SOX9基因区域中的重复会导致完全不同的临床现象。为了理解这些差异，研究人员调查了三个重复，它们都包括SOX9基因的调控元件以及其他各种长度的DNA片段。

所检测的第一个重复可导致人类从女性到男性的性别反转。尽管受影响的个体拥有两个X染色体，但在形态上却是男性。科学家们发现，这种重复仅影响发生在SOX9 TAD内的DNA和调控元件。然而，令人惊讶的是，更大的重复--包括这个区域、但却延伸到邻近的基因KCNJ2和kcnj16从而包含相邻TAD的片段，却对性别决定没有临床效果。相比之下，更大的重复--不仅包含SOX9中的非编码DNA而且也包含相邻的KCNJ2基因，可导致Cooks综合征，这是一种遗传性的手/脚异常，特征是没有指甲、手指和脚趾缩短。

TAD内和TAD间的重复

这项研究的负责人Stefan Mundlos 指出：“我们必须区分TAD内和TAD间重复，这取决于它们的位置。在性别反转的情况下，TAD内的调控元件（TAD内）是重复的，而且效果依然限于该TAD。因此，只有该TAD中的基因是错误调控的，这意味着它被激活太多或太少。在SOX9基因的情况下，该基因的活性是增加的，从而导致男性性别的发育，即使受影响的个体从基因方面来说是女性。”

因为TADs在功能上是彼此相互分离，所以TAD内重复只影响一个TAD，对相邻的TADs并没有影响。相反，在TAD间重复的情况下，不仅SOX9区的调控元件是重复的，而且两个TADs之间的边界也是重复的。重复的边界定义了一个新的TAD（称为neo-TAD），其包括基因组的重复区域，并使它从其余基因组分离开来。

Mundlos说：“一个neo-TAD的影响，取决于它包含的基因组元件。如果neo-TAD只包含调控元件，但没有基因，那么它对机体没有影响。邻近基因规避了TAD边界的调控元件，并且不受影响。然而，如果一个neo-TAD包含两个调控元件和来自邻近TAD的基因，那么后者就能被neo-TAD内的调控元件（增强子）调节，从而导致基因错表达，这可能会引发异常或疾病。

具有基因和调控元件的TAD重复

这正是研究人员研究的第三种重复的情况，其会引发Cooks综合征。这种新的TAD不仅包含了SOX9基因的调控元件，而且也包含KCNJ2基因的一份拷贝。然后，在neo-TAD中的KCNJ2基因被SOX9基因的调控元件所调控。因此，在发育过程中它在错误的时间和错误的组织中被激活，从而引起了与此综合征相关的异常。

通过将TAD结构用于遗传变异的解释，科学家们可以对基因突变的影响做出较之以前更为精确的预测。例如，这涉及到导致遗传性疾病的重复以及癌细胞中的改变，其中重复经常发生。

重复是进化的一种驱动力。一个基因的重复可使得它的副本发展出与原来基因不同的新属性，这仍然不受这个过程的影响。通过启用neo-TADs中的调控元件和基因重复的新组合，这些重复可能代表着新基因功能出现的一种进化机制。

什么是「垃圾DNA」？

破解超级细菌的防护罩：南极海绵找到了！造成人工受孕失败的基因印记无形的「 *** 杀手」!? 来自空气污染的威胁基因定序解开Y染色体的秘密：古代男性人口曾经历爆炸性增长 自从人类的基因组于2,000年完成定序，科学家们已确定人类超过30亿碱基对的DNA序列当中，只有1%-2%的DNA具有制造蛋白质的功能，那么剩下的98%只能当「垃圾DNA」吗？其实它们正是阻止乳癌发生的关键角色！

「垃圾DNA」其实早在1960到1970年代就被科学家所发现，之所以称之为垃圾DNA (Junk DNA)，是因为这些DNA列不具备制造蛋白质的指令。因此起初这些重复的DNA片段被认为是没有功能的非编码DNA(Non-Coding DNA)。此类的DNA在所有物种的DNA中都存在。自从人类的基因组于2,000年完成定序，科学家们已确定人类超过30亿碱基对的DNA序列当中，只有1%-2%的DNA具有制造蛋白质的功能，其余高达98%垃圾DNA的存在目的，一直都让科学家们百思不得其解。

「垃圾DNA」其实一点都不垃圾

随着近年的科学进展，科学家渐渐发现其实很多非编码DNA，实际上转录成非编码RNA，而这些非编码的RNA是否存在着功能一直存在许多争议。2004年美国哈佛医学院的研究人员也在酵母基因组的垃圾DNA中，发现了一种名叫SRG1的新基因。与其它基因不同，SRG1并不编码蛋白质的功能。但当这个基因开启时，它能透过阻止邻近基因的转录，进而调控临近基因的表现。而后有数百篇的学术研究，纷纷指出垃圾DNA具有不同程度，或增强或抑制邻近基因的调控功能。而人类的许多疾病，都与基因的调控息息相关。

垃圾DNA，阻止乳癌发生的关键角色

根据2016年二月份发表于《自然》( Nature Communications)期刊的文章表示，一群来自英国巴斯、剑桥大学和美国研究团队已经透过最新研究确定，存在在基因间的垃圾DNA，其实能阻止癌细胞的转变，因而有着抑制癌症发生的功用。主导此研究的Adele Murrell博士指出，人类身体的细胞数量处在一定的平衡状态，身体会自动生产足够的细胞来取代死去的细胞，但有时控制这种增长的开关会失控，卡在一直 [开启]的状态，这时就可能导致肿瘤，而当肿瘤增生越来越拥挤，改变形状跑到其他组织或是血液内，可能变成癌症转移(Metastasis)。

在这项获得英国癌症研究中心资助的研究中，研究团队已经确定一条GNG12-AS1的非编码RNA链，能防止生长开关卡住并抑制转移。这种非编码RNA常在乳腺癌患者当中发现损坏，因此癌细胞无法得到抑制，造成扩散。研究小组发现，这种非编码RNA片段通过两种机制维持细胞的健康：首先通过调节参与细胞复制的DIRAS3水平;第二通过抑制细胞改变形状和准备转移的基因网络。

该研究使用更小的干扰RNAs(Small interfering RNAs 或称 siRNAs)，来阻止正在进行这两种机制的非编码RNA，从而导致细胞改变形状和转化成游走细胞。然而，只有第一种方式影响DIRAS3和细胞周期。该小组预计，他们的发现可以用来了解其他的非编码RNA的功能和发展有治疗癌症潜力的基因。 像这样对非编码区DNA的研究，能帮助人们全面了解癌症的起因和发展，并将有助于癌症用药的开发，为癌症治疗的未来，指出精确的发展方向。曾经被科学家斥之为「垃圾」的DNA，其实可能扮演着像是开关的或是基因调控的重要角色, 值得科学家更深入了解其背后的运作奥秘。

参考文章 psrast/junkdna. nature/nms/2016/160202/nms10406/full/nms10406 图片来源： ca2-health/aging/2014/11/12/%E4%B9%B3%E7%99%8C%E7%AF%A9%E6%AA%A2

本文授权转载自： 基因领域最专业媒体团队－基因线上GENEONLINE

话题： 乳癌, 基因, 癌症, 癌细胞

为什么重复序列越多的DNA复性越快

原理是这昂的：
重复序列多，说明这一段DNA序列是由很多相同的序列加以重复而组成的。复性过程是两条互补的双链结合的过程，如果重复序列多的话，那么互补的两个序列更容易遇见而复性。

举个例子，比如ATATATAT这个序列，和ATCGATCG这个序列相比，"AT"这个重复更容易遇见“AT”这个重复来复性，而“ATCG”这个重复则不容易遇见ATCG这个重复，因此前者互补的概率是后者的2倍，也就是说，前者容易复性。

明白？

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我是三楼。
你的这句话“比如说甲链中一个“AT”只能与乙链中相应的两个“TA”形成氢键，而不能与其它的“TA”形成氢键。”是错误的。因为碱基的互补并不依赖于位置，只要遇到能够互补的碱基，就能形成氢键。例如在我的例子中，第一个AT是可以和第二个或者第三个AT互补产生氢键的。

注意，在宏观上，DNA退火只是从单链重新回到双链的过程，并不要求和变形之前的DNA要完全一致。事实上，在多拷贝重复序列的退火过程中，是很容易发现滑动错配的现象的。

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