人体中存在的脂肪酸促进金黄色葡萄球菌抵抗FASII抑制剂

人体中存在的脂肪酸促进金黄色葡萄球菌抵抗FASII抑制剂

在一项新的研究中，来自法国农业科学研究院（INRA）、法国国家健康与医学研究院（INSERM）、H?pital Cochin（APHP）医院、巴黎第五大学、巴斯德研究院和法国国家科研中心的研究人员发现，人体中天然存在的脂肪酸会增加金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）对一类靶向细菌脂肪酸生物合成的抗菌剂的抵抗性。尽管抗菌剂药物发现是研究的重中之重，但是涉及宿主脂肪酸的耐药性策略能够阻止利用脂肪酸合成抑制剂治疗葡萄球菌感染。相关研究结果于2016年10月5日在线发表在Nature Communications期刊上，论文标题为“Environmental fatty acids enable emergence of infectious Staphylococcus aureus resistant to FASII-targeted antimicrobials”。

三氯生（triclosan）是一种在家用产品（漱口液、牙膏、洗液和沐浴露）和医疗保健（消毒剂和手术缝合线）中广泛使用的抗菌剂。它属于抑制脂肪酸合成（II型脂肪酸合成，简称FASII）的抗菌剂。最近，由于潜在的健康风险和令人质疑的益处，三氯生被欧洲委员会从它批准的用于1类产品（家用产品）中的添加剂名单中剔除。2016年，美国FDA也已禁止将它用于抗菌肥皂中。然而，三氯生仍然在使用，而且新的FASII抑制剂作为未来使用的抗生素还在开发中。

2009年，研究人员已证实革兰氏阳性菌（链球菌、肠球菌和葡萄球菌）通过使用在人血液中发现的脂肪酸而能够在FASII抑制剂存在下生长。然而，作为一种主要的人病原菌，金黄色葡萄球菌克服FASII抑制剂的能力仍然存在争论。

研究人员随后着重关注金黄色葡萄球菌在含有脂肪酸和三氯生的环境中的生长。他们证实脂肪酸赋予三氯生耐药性的突变率增加了大约100倍。当三氯生不存在时，一些耐药性的金黄色葡萄球菌以一种正常的方式合成它们自己的脂肪酸，但是能够通过高效地获取环境中的脂肪酸来克服这种FASII抑制剂。具有这些性质的金黄色葡萄球菌菌株拥有很强的毒性，这就表明这种导致耐药性产生的突变的生物成本是较低的。事实上，对葡萄球菌基因组进行的数据库搜索结果揭示出这种突变已存在于金黄色葡萄球菌的一些临床分离株中；正与期待中的一样，这些分离株经证实是三氯生耐药性的。

富含脂肪酸的人皮肤和鼻孔天然地被包括葡萄球菌在内的细菌定植。当使用含有三氯生等FASII抑制剂的外用产品时，它们可能是产生耐药性细菌的有利位点。这项研究表明利用FASII抑制剂或者含有它们的消费产品治疗葡萄球菌感染，可能促进耐药性葡萄球菌出现或扩散。这突出强调了当开发新的FASII抑制剂时在模拟天然定植或感染环境的生长条件下研究细菌对抗菌剂作出的反应的重要性。

单宁是什么东西？它在植物体内有什么作用或者功能呢？

单宁即螺质，按Bategnt的定义指分子量为500-3000的能沉淀蛋白质、生物减的水溶性多酚化合物Lti。应用扩大到医药、食品等领域，也包括相关的低分子量多酚。单宁广泛存在于中草药(如五倍于、石榴皮、仙鹤草)和植物食品(谷豆类如大麦、高梁、绿豆，果蔬类如洋葱、葡萄，茶叶).单宁与蛋白质、维生素及矿物质会形成沉淀复合物，被视为抗营养物质，且会因菌促或非菌促氧化褐变而降低产品品质。但单宁与唾液蛋白缔合而产生的涩味也是一种适宜的风味L3J，如茶叶、红葡萄酒、柿于、李于、未完全成熟的香蕉含适量单宁，食之独具风味。医药上单宁可止血愈伤，抑菌抗过敏，尤其是具有抗氧化、抗癌变、防止心脑血管疾病的功效，成为近年酚类物质的研究热点。

1 单宁生理活慢的化学和生物学基础

单宁的生理活性是其与生物体内的蛋白质、多糖、核酸等作用的最终体现，而这些作用又取决于其分子结构。按化学结构单宁可分为水解单宁和缩合单宁L3i，前者指酚酸或其衍生物与葡萄糖或多元酵主要通过酯镁形成的多酚，在稀酸、稀碱和菌作用下可水解成较简单化合物，又可分为没食于酸单宁(水解后可生成没食于酸)和逆没食于酸单宁(水解后有逆没食于酸即螺花酸生成)，传统药用植物所含多为水解单宁，如止血消炎的五倍于、保护消化道粘膜的山枝叶、治疗心血管疾病的牡丹根皮等；缩合单宁系轻基黄烷—3—醇(其衍生物称为儿茶素类)和轻基黄烷—3，4—二醇(其衍生物称为无色花色素类)的聚合物(三个单体以上聚合)，不能被水解，在酸、减或菌的作用下氧化脱水而缩合成高分子红棕色不镕于水的“螺红”沉淀。食物中所含单宁主要是缩合单宁，切开的苹果、李和茶水久置后即有“螺红”生成。绿茶中单宁实系单宁前体，属儿茶素及其衍生物类，在发酵制成红茶中经菌催化而氧化缩合为茶黄素、茶红素及菜渴素等，具有缩合单宁的性质。低聚缩台单宁可被微血管吸收进入血液而具有抗氧化作用，而多聚物(超过三个单体)无法吸收，或排出体外，或留在胃肠道中，团与蛋白质结合较强而保护胃壁免受酒精、盐酸的伤害。

单宁含许多酚经基，具适于与蛋白质疏水缔合的宽大截面，与蛋白质的配亚胺基交联成镁，代替与水的氢镁连接，表现硫水性而沉淀，这是其重要性质印收敛性，与分子量(枷。3删)成正比，同分子虽则水解单宁收敛性大于缩合单宁。水解单宁的收敛性与疏水基含量直接相关，缩合单宁则与聚合程度有关，蛋白质氨基酸脂肪基越大．疏水性越强，与单宁结合越好，在其等电点沉淀越多。单宁与水镕性蛋白质(如唾液蛋白)结合沉淀，使唾液失去润滑性，舌上皮组织收缩，有干燥感觉，产生涩味；与不镕性蛋白质(如纤维蛋白)结合，增加了物理、化学稳定性，用于螺制。

2 单宁的生理活性及其研究樱况

事物往往有两面性。单宁对人体具有双重作用，重要的是如何合理地利用它、改造它以避免负面效应。

2．1 单宁对人体的不利影响

食物中单宁过量会产生一些抗营养作用

2．1．1 降低蛋白质营养价值：单宁在消化道中与膳食蛋白质形成不易消化的复合物，而并非直接抑制消化酶的活性。蛋鸡如长期食用宫含单宁的饲料会降低饲料利用率和产蛋率，并增加死亡率c2．1．2 影响铁钙等的吸收：单宁在消化道中与矿物质如铁钙复合，从而减少其吸收。Vc可还原三价铁为二价铁，而二价铁在生理pH下溶解性较高，与抑制剂亲和力较低，故有助于提高食物成分的生物有效性.

2．1．3 影响VA、Vb12的有效利用 就日常膳食(包括动物性蛋白质及谷物如大米、小麦、玉米等食物)来说，虽含单宁但不会引起营养问题。亚非半干燥地区的人则会因常食高粱、小米及豆类等高单宁含量的食物引起营养蹬乏。

2．2单宁对人体的积极作用 在传统医药上，单宁内服治胃肠道出血和止痢，外用于局部止血和创面保护而防感染发炎。近年的研究表明，除了用来抑菌疗伤以外，单宁对生物体还有多种重要功能，从而为单宁的利用揭开了新的一页。

2．2.1 抑茵和抗病毒 单宁能凝固微生物体内的原生质及作用于多种酶，故对多种病菌如霍乱菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等有明显抑制作用。口腔中细菌分泌糖苦转移酶，促进蔗糖合成不涪葡聚糖，细菌粘于牙齿表面而成齿垢及导致蛀牙，茶叶、摈榔中的单宁通过阻止链球菌在牙齿表面的吸附和生长，并抑制糖苦转移酶的话性及糖苦的合成，从而减少龋齿的形成。日本已有相应提取物制品作为防龋糖果的原料和消臭剂。单宁的抗病毒性质与抑茵性相似，有“清热解毒”之功效，螺花单宁抗病毒员显著，倍酰基化和聚合度提高可增加其能力。有人认为多酣类可能是自然界中唯一的病毒杀手。目前单宁抗AD5病毒HIV的研究令人关注。

2．2．1 抗过敏 食物中某些未消化小分子(源于蛋白质)对特殊人群来说是过敏原，其体内因过敏原产生特异的I由抗体，生成与放出化学介质，从而引起过敏。已知抗过敏因子有多不饱和脂肪酸、水溶性纤维、果胶、壳聚糖、多酚类等，多酚类抗过敏机制是抑制化学介质如组胺等的放出。茶叶中的E12CG、EGC、ECG、EC、咖啡酸等都能抑制过敏成分，而以EGCG活性最强。甜茶的抗过敏作用也相当出色，临床试验表明对许多过敏患者有显著疗效，经分析确证其特有成分GOD型织花单宁聚合物(e1—钧扣mZH polyMr)具非常强的抗过敏活性，与聚合度成正比.

2．2．3 抗氧化和延缓衰老 单宁的酣经基比邻位酣经基易氧化，在有酶、空气、水分及碱性条件下加快，低分子量的茶多酚(评)和水解单宁的降解物没食子酸为天然抗氧化剂已大量用于食品保存，作用强而毒性低。分子量较大的单宁抗氧化性远较前二者强。其抗氧化性体现在：一方面通过还原反应降低环境中氧含量，另一方面是作为氢供体放氢与环境中自由基结合，终止自由基引发的连锁反应，从而阻止氧化的继续。单宁和vc、vE有协同抗氧化作用，一殷认为是单宁整合钝化促氧化的金属离子，或是单宁与vc、VE之间可互相再生.生物体内过剩的自由基可损伤生物大分子，影响脑膜流动，破坏蛋白质构象，从而诱发组织器官老化．促进衰老进程和导致多种疾病。研究表明单宁对超氧自由基(0L·、Hq‘)和经自由基(，0U、硝氧基(Nq‘)、单线态氧(‘Oh)、奥氧(ob)和过氧化氢(H202)等多种活性氧和脂质过氧化自由基(Roo·、R，)等具广谱清除能力L11]，比常用抗氧化剂Vc、VE强c Nda 5a1小等采用电子自旋共振法腮R测定荼多酣中几种成分在水溶液中对脂过氧化残基的清除能力，表明ECG，EGCG，ECC，没食子酸，表儿茶素，儿茶素，单宁聚合程度越大，酣经基个数越多，对自由基抑制就越强。0Lu此等L L2J用AOP／Vc或AOP／NADPH诱导的大鼠线粒体生成肋为指标，研究了x种单宁及相关化合物，发现其中23种有不同程度的抗氧化作用，多数单宁5m伊JIll可显著抑制肋上升，而IDb9小于VE，其中水解型作用强于缩合型，活性取决于酣经基的位置和数目。此外，有实验证实单宁对超氧化物鼓化酶删有激活作用，系对酶的构型改变所致，众所周知，枷具有极强的清除自由基的能力。桑棺、肉佳、杜仲等所含的单宁可减少肝脏线粒体自由基，从而抑制肝脂质过氧化而保护肝肾。应注意的是，水解单宁有一定毒性。单宁还可防止W照射所致的皮肤红斑等伤害，增加皮肤弹性和平滑度.

2．2．4 预防心脑血管疾病 心脑血管疾病发生发展的重要因素是血脂浓度上升，血液流变性下降，血小板功能异常．含单宁草药对此有改善作用，故有“活血化窃”之说。如葡萄籽可显著降低高胆固醇饮食大鼠的血清MLc单宁与细胞外或组织外的CB2‘络合，可拮抗钙诱导的平滑肌和心肌收缩，从而降低血压L14j。摈榔中单宁对高血压大鼠口服静注均可降低血压，但并不影响正常大鼠血压L15J。柿子单宁、大黄单宁无降压功效，但可减少导致脑出血、脑梗死的可能性。

2．2、5 抗肿瘤和促进免疫 有人认为单宁具致癌性，如摈榔(含11％—26％单宁)与远东地区嗜食者之口腔癌、食道癌高发率有关，加勒比海地区居民常喝青草茶井以高粱为主食而食道癌发生率高，但更多的研究和调查则支持单宁具抗癌性。事实上除了黄曲霉毒素以外，食品或草药产品中的致癌物真正引发癌症的几率是非常低的Lni。长期饮用绿茶和食用果蔬可有效降低癌症和肿瘤发病率，这便与单宁有关。小鼠腹腔注射单宁及相关化合物，在注射肉瘤—180细胞培养，发现水解单宁尤其是联花单宁可大大延长其寿命。单宁可抑制肿瘤生成的突变和发展阶段，对多种诱变剂〔紫外光、化学品等)具多重抑制活性，并能促进生物大分子和细胞的损伤修复。单宁分子量大小、倍酰基含量及酚经基的立体构象是抗癌活性的必需因素。MIyMbL％i分析了单宁结构与抗肿瘤之间关系，发现含倍酰基最多的结构具最强活性。推测单宁的抗肿瘤作用是通过提高受体动物对肿瘤细胞的免疫力来实现的。

3 小结 越来越多的研究表明单宁在化工、医药、食品等领域有广泛的用途。就食品行业来说，单宁因对人体有多种生理活性，值得进一步开发和利用，在食品工业上可作为功能成分制作保健食品，生产食品添加剂、风味食品添加剂、风味剂，在饮食上注意调节安排，如少食高单宁含量的食品、适量饮茶，餐后不饮浓茶，单宁类药物与三餐时间隔开等等。只要合理地运用，定能让大自然的赐予为人类更好地服务。

单宁

【别名】 鞣质，单宁，单宁酸 ,鞣酸

【外文名】Tannic Acid

【适应症】

本品能沉淀蛋白质，具有收敛作用，能使皮肤变硬，从而保护黏膜、制止过分分泌及止血；能减少局部疼痛，减少受伤处的血浆渗出，并有防止细菌感染的作用。主要用于褥疮，也可用于湿疹、痔疮及新生儿尿布疹等。

【用量用法】 外用：局部涂搽，每日2－3次。

【不良反应】

本品大面积应用时，可由创面吸收而发生中毒，对肝脏有剧烈的毒性，严重时造成肝坏死，并加深创面，延缓愈合，故不宜大面积或长期使用。

【药物相互作用】 本品与重金属及蛋白质有配伍禁忌，故忌与铁器接触。

【规格】 软膏剂 10%, 20%.

以细菌为例,利用免疫学知识论述机体抗感染免疫机制

　　免疫
　　抗细菌感染的免疫是指机体抵御细菌感染的能力，是由机体的非特异性免疫和特异性免疫共同协调来完成的。先天具有的非特异性免疫包括机体的屏障结构，吞噬细胞的吞噬功能和正常组织及体液中的抗菌物质；后天获得的特异性免疫包括以抗体作用为中心的体液免疫和致敏淋巴细胞及其产生的淋巴因子为中心的细胞免疫。

　　病原菌侵入机体后，由于其生物学特性的不同，致病物质的不同。机体对它们的免疫反应也各有差别。

　　一、宿主体表的防御功能

　　（一）机械的阻挡和排除作用

　　健康和完整的皮肤与粘膜能有效地阻挡细菌的侵入。呼吸道粘膜上皮细胞的纤毛向上颤动，可将细菌咳出或咽下；随粪便每日约排菌1012个；小便可清除尿道上皮的细菌。

　　（二）分泌液中化学物质的局部抗菌作用

　　汗腺分泌的乳酸，皮脂腺分泌的脂肪酸均有一定的抗菌作用。胃酸能杀死寒杆菌、痢疾杆菌和霍乱弧菌。阴道分泌物中的酸类亦有抗菌作用。前列腺分泌的精素（Spermine）是正常精液中存大的对革兰氏阳性细菌有效的抑制物。泪液、唾液、乳汗和呼吸道分泌物中广泛分布的溶菌酶能溶解革兰氏阳性细菌。

　　（三）正常菌群的拮抗作用

　　人体表以及与外界相通腔道中的正常菌群，可以通过它们的代谢产物对抗病原菌入侵。例如皮肤上的痤疮丙酸菌（Propionibacterium acnes）能产生抗菌性脂类、抑制金黄色葡萄球菌和化脓性链球菌在皮肤上生长；肠道中的某些厌氧菌能产生脂肪酸阻止沙门氏菌在局部生存；肠道中大肠杆菌产生的大肠菌毒和酸性产物能抑制痢疾杆菌、金黄色葡萄球菌；咽部的草绿色链球菌似能阻止肺炎球菌在局部生长；鼻腔的表皮葡萄球菌和类白喉杆菌能妨碍金黄色葡萄球菌定居等。当这种拮抗作用受影响时，则可发生菌群失调症。

　　二、机体抗毒性免疫

　　抗毒性免疫是一种以体液抗体为主的免疫应答。许多以外毒素致病的病原菌造成的感染，如白喉、破伤风、气性坏疽及内毒中毒等，机体的免疫应答，主要表现为抗毒素（lgG）中和毒素的作用。由抗毒素与外毒素特异结合形成的复合物，可被吞噬细胞吞噬，并将其降解消除。抗毒素与毒素结合，可以通过空间阻碍使毒素不能吸附到敏感的宿主细胞（受体）上，或者使毒素生物学活性部位（酶）被封闭，从而使毒素不能发生毒性作用。应当指出，抗毒素不能对已与组织结合的毒素起中和作用。

　　根据外毒素的免疫特点，可应用类毒素进行预防接种，应用抗毒素血清进行早期治疗与紧急预防，使用时要保证“早期足量”。

　　三、机体的抗菌性免疫

　　病原侵入机体后，由于其生物学特征的不同，可分为胞外菌感染和胞内菌感染两类，机体对这两类感染的免疫反应是有差别的。

　　（一）胞外寄生菌的抗感染免疫

　　1．抗体对细菌繁殖的抑制作用：抗体与细菌结合，可以出现凝集和鞭毛制动现象，但一般而言，对细菌的活力只有微弱的影响，甚至没有影响。如果抗体的结合能抑制细菌的重要酶系统或代谢途径，则可能抑制细菌的生长。例如，某些细菌（例如败血巴氏杆菌）从血清转铁蛋白摄取铁的能力可被特异性抗体封闭，从而导致细菌生长受抑制。

　　2．抗体对细菌吸附作用的抑制：病原菌吸附到粘膜上皮细胞是造成感染的先决条件。粘膜表面的抗体，在防止病原菌对粘膜的侵犯中具有更重要的作用。在粘膜表面起这种作用的抗体主要是SlgA'它是局部免疫的主要因素。SlgA抗细菌感染可有以下几种方式：在补体和溶菌酶的参与下溶解某些细菌；在肠道局部增强吞噬作用；防止细菌对粘膜上皮细胞的吸附。例如SlgA能阻止链球菌、致病性大肠杆菌、霍乱弧菌、淋球菌、百日咳杆菌等对粘膜表面的吸附。至于SlgA阻断细菌与细胞吸附的精确机理尚不清楚。很可能是阻碍了细菌表面起吸附作用的特定部位与宿主细胞相应受体之间的相互作用。

　　3．抗体和补体对细菌的溶解作用：在许多感染中，机体能产生相应抗体（lgG、lgM、lgA），当细菌表面抗原和lgG、lgM结合的免疫复合物一旦通过经典途径使补体活化或由分泌型 lgA或聚合的血清lgA通过替代途径活化补体，即可引起细胞膜的损伤，最终发生溶菌。实验证明补体的溶菌作用仅对革兰氏阴性菌，其中包括霍乱弧菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、伤寒杆菌等发挥作用。但这种作用往往并不彻底，仅使杆菌菌体膨大或变为球形，不引起溶解。但若于试验中系统中加入适量的溶菌酶，则可出现溶菌现象。

　　4．抗体和补体对吞噬作用的调理：抗体和补体单独能适当的靶细胞起调理吞噬作用，若两者联合作用效应更加强大。中性粒细胞和单核吞噬细胞表面具有lgg 的Fc受体。当 lgG 通过其特异性抗原结合部位（Fab）与细菌表面相应抗原结合后，其Fc段可与吞噬细胞表面相应Fc受体结合，即可在细菌与吞噬细胞间形成抗体“桥梁”，这不仅能促进吞噬细胞对细菌的吞噬，而且有助于强化细胞内的杀菌作用。

　　中性粒细胞和单核细胞表面还有C3b 受体。因此，细菌与所有能结合补体的抗体（lgg 、lgM ）形成的复合物，均可激活补体形成活化产物C3B，从而发挥调理吞噬作用。尤以lgM 的作用更强，此作用在感染的早期特别重要，因为此时lgM抗体占优势。

　　（二）胞内寄生菌的抗感免疫

　　凡侵入人体后大部分时间停留在宿主细胞内并繁殖的病原菌称胞内寄生菌。例如结核杆菌、麻风杆菌、布氏杆菌等均属此类。由于抗体不能进入细胞内，所以体液免疫对这类细菌感染的作用受到限制，对胞内感染的防御功能主要靠细胞免疫。例如机体初次感染结核杆菌，由于细胞免疫尚未建立，吞噬细胞虽可将它们吞噬，但不能有效地消化杀灭，因此病原菌容易随吞噬细胞在体内扩散，蔓延，而造成全身感染。但在传染过程中，机体在病原菌的刺激下逐渐形成细胞免疫，通过致敏淋巴细胞释放的各种淋巴因子，激活吞噬细胞，可大增强其吞噬消化能力，抑制病原菌在吞噬细胞内生存，从而获得防御同种病种原菌再感染的免疫力。

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