中科院PI接连发表Nature、Nature综述文章

中科院PI接连发表Nature、Nature综述文章

2016年10月22日讯 中科院“百人计划”，国家杰出青年基金获得者许琛琦研究员主要从事淋巴细胞与疾病等领域的研究，今年其研究组在Nature杂志上发文，通过调节T淋巴细胞胆固醇代谢可以提高细胞膜胆固醇水平，从而促进T淋巴细胞对肿瘤的杀伤，由此发展了一种新的肿瘤免疫治疗方法。同时近期许琛琦研究员也受邀在Nature Reviews Immunology撰写综述论文。

细胞膜是一种将细胞内容物与细胞外环境隔离的重要细胞结构，同时细胞膜也负责细胞与环境的信息、物质与能量的交换，为细胞维持正常的生理状态和发挥相应的生理功能提供了重要的基础。细胞膜上的脂质分子种类复杂繁多，随着近些年来脂质组学和成像技术的发展，我们对于细胞膜上脂质分子动态性的理解在不断地加深。细胞膜上的脂质分子可以通过多种方式调控T淋巴细胞的信号传导，并且一种脂质分子往往有多种调控功能。值得一提的是，近期研究表明可以通过调节细胞膜上的脂质分子含量来改变T淋巴细胞的活性状态从而治疗肿瘤和自身免疫疾病，代表了一种新的治疗思路。

许琛琦研究员长期致力于T淋巴细胞与疾病的研究。前期研究发现酸性磷脂可以在静息态的T淋巴细胞中屏蔽TCR的功能位点，从而保证细胞不会自动活化（Cell，2008）；而钙离子可以在活化的T淋巴细胞中通过影响酸性磷脂的带电性来解除TCR的屏蔽，从而放大了TCR的活化信号并由此提高T淋巴细胞对抗原的敏感性（Nature，2013）。另外通过合作研究发现酸性磷脂与钙离子也能调控BCR的活化（Nature Communication，2015）。近期发现通过调节T淋巴细胞胆固醇代谢可以提高细胞膜胆固醇水平，从而促进T淋巴细胞对肿瘤的杀伤，由此发展了一种新的肿瘤免疫治疗方法（Nature，2016）。

此前，其研究组发现“代谢检查点”可以调控T细胞的抗肿瘤活性，鉴定了肿瘤免疫治疗的新靶点--胆固醇酯化酶ACAT1以及相应的小分子药物前体，为开发新的肿瘤免疫治疗方法奠定了基础。

他们发现T细胞代谢通路中的胆固醇酯化酶ACAT1是一个很好的调控靶点，抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8+T细胞（又名杀伤性T细胞）的抗肿瘤功能。因为ACAT1被抑制后，杀伤性T细胞膜上的游离胆固醇水平提高，从而让T细胞肿瘤抗原免疫应答变得更加高效。同时，科研人员还利用ACAT1的小分子抑制剂avasimibe在小鼠模型中治疗肿瘤，发现该抑制剂具有很好的抗肿瘤效应；并且avasimibe与现有的肿瘤免疫治疗临床药物anti-PD-1联用后效果更佳。该项研究开辟了肿瘤免疫治疗研究的一个全新领域，证明细胞代谢对肿瘤免疫应答起到了关键作用，同时发现ACAT1这一新的药物靶点，揭示ACAT1小分子抑制剂的应用前景，为肿瘤免疫治疗提供了新思路与新方法。

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