将癌蛋白“大卸八块”的抗癌策略

2016年10月22日讯 一些抗癌药物试图干扰p97蛋白复合体的功能，这种蛋白对于癌细胞的生存至关重要。最近，Helmholtz Association （MDC） Max Delbrück分子医学中心的研究人员，找到了一种方法将p97蛋白复合物分解成其亚基，并在《Nature Communications》杂志上发表了他们的结果。

许多蛋白质是在所谓的蛋白质复合物中组织起来，联手完成某些任务。环形p97蛋白复合物是一种分子机器，它是由六个相同的亚基组装而成，并参与细胞垃圾的处理和其他任务。癌细胞可产生大量的蛋白质，因此造成了大量的浪费，这就是为什么p97是其生存的关键。

为此，干扰p97复合体的功能，可能是一种很有前途的新方法，可有针对性地杀死增殖的癌细胞。在这个项目中起主导作用的Anup Arumughan博士说：“这个想法是，如果我们阻断这种蛋白，细胞内的蛋白质垃圾就不被清除，细胞就会被自己的垃圾阻塞并自杀。”几个研究小组一直在努力尝试用药物选择性地抑制p97，但效果有限。

在MDC研究组长Erich Wanker教授的实验室中，通过与Yvette Roske博士和Udo Heinemann教授以及与其他几个MDC实验室合作，Arumughan发现了一种蛋白质，它不仅能抑制、而且能拆卸p97机器。

Arumughan在酵母细胞中使用“酵母双杂交”方法来识别可能与p97混合的蛋白质。由于这种类型的酵母实验往往是不可靠的，所以他将这一结果作为一系列新实验（利用哺乳动物细胞培养物）的基础。这种实验结合，让他发现了一系列以不同亲和力与p97相互作用的蛋白。

在试验中，研究人员发现一个叫ASPL的蛋白质，对p97表现出较高亲和力。ASPL就像p97一样，被证明是细胞废物处理的一个组件。通过仔细检查发现，原来ASPL可将P97分解为六个亚基，Arumughan说：“p97的六个亚基彼此具有极大的吸引力。我本来以为会非常困难或根本不可能破坏这种稳定的蛋白复合物。”

为了更好地了解ASPL对P97的影响，Arumughan和他的同事们研究了结合伙伴的三维结构。他们发现的不是由六个亚基组成的一个圆形结构，而是各有两个p97和ASPL分子的四聚体复合物。

在进一步的实验中，Arumughan发现了ASPL的哪个部分可以扰乱P97六聚体。研究人员把ASPL蛋白减少了一部分--这部分也以类似的形式存在于许多其他蛋白质。这个碎片，被称为“UBX”，通常可识别和结合p97蛋白复合物。然而在ASPL中，UBX模块不仅可对接p97，而且还能把它拆成亚基：“好像大自然选取了一个已知的结合基序，只是添加了两个额外的武器，来完成工作。”Arumughan说，新发现的蛋白片段现在被称为“扩展的UBX”（eUBX）。

ASPL或其eUBX模块不能用于癌症治疗。这些分子是如此之大，以至于它们不能从外部渗透到细胞内。但是，现在可以更容易地找到更小的分子，以相似的方式对ASPL起作用。该研究组组长Erich Wanker说：“我们的研究结果可以帮助他人识别某种药物，能够以与ASPL同样的方式破坏p97结构。”但是研究人员首先要了解新发现的P97 / ASPL复合物能实现哪些细胞功能，因为这仍然是完全未知的。

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