Science发表干细胞研究重要成果(干细胞到底是什么？科学家有了新定义)

Science发表干细胞研究重要成果

2016年10月22日讯 斯坦福大学和东京大学的研究人员在Science杂志上发表文章指出，调整膳食可以去除造血干细胞。这种膳食疗法有望替代化疗和放疗，显著降低骨髓移植的毒副作用。

缬氨酸是一种需要从膳食中获取的必需氨基酸。研究显示，缺乏缬氨酸的膳食可以有效去除小鼠的造血干细胞，成功移植其他小鼠的造血干细胞。缬氨酸缺乏也会影响人造血干细胞，说明这种策略在人体内也会奏效。

骨髓移植能够治愈多种人类疾病，但因为毒性太强目前只用来治疗最危险的疾病。要成功移植造血干细胞，必须先杀死患者自身的造血干细胞。目前人们主要是通过毒性很大的化疗或放疗杀死造血干细胞，会损害多种器官甚至导致死亡。“相对于化疗或放疗，缺乏缬氨酸的膳食要安全得多。放疗之后的小鼠身体非常糟糕，不能繁殖后代而且通常活不过一年。膳食中缺乏缬氨酸的小鼠能够繁殖后代，移植后的寿命也很正常，”斯坦福大学的Hiromitsu Nakauchi教授说。

诺贝尔奖得主Arthur Kornberg在1946年发表的一篇文章显示，给大鼠提供氨基酸混合物可以治疗特定类型的贫血。Nakauchi及其同事对此很感兴趣。他们测试了不同氨基酸对造血干细胞的影响，发现缺乏缬氨酸会使小鼠造血干细胞无法生长。他们让小鼠连续四周食用缺乏缬氨酸的食物，成功去除了小鼠体内的造血干细胞。

研究显示，缺乏缬氨酸的膳食会对造血干细胞产生特异性的影响。不过其他细胞也有可能受到影响，包括毛发干细胞和一些T细胞。不过膳食疗法的影响不会像化疗和放疗那么广泛、剧烈。Nakauchi指出，如果白血病干细胞也对这种膳食敏感，那就可以通过这种新途径治疗血癌。

实际上，今年八月斯坦福大学的研究团队就发表过一种无需化疗或放疗的造血干细胞移植法。研究表明，用抗体结合c-kit会使小鼠耗尽造血干细胞。阻断另一个细胞表面蛋白可以增强c-kit抗体的效果。在这种双重作用下，免疫系统会有效清除小鼠的造血干细胞，为移植供体造血干细胞做准备。“膳食和抗体干预一起使用可能会更有效也更温和，” Nakauchi指出。

造血干细胞（HSC）是目前研究最为深入的成体干细胞。HSC具有自我更新能力，能够分化生成各种类型的血细胞（包括红细胞、白细胞和血小板）。随着年龄的增加造血干细胞变得越来越多，但其造血能力却逐渐下降。不过，人们还不清楚microRNA在HSC衰老中起到了怎样的作用。Baltimore教授的研究团队发现，Mirc19（microRNA-212/132 cluster）在衰老过程中调控造血干细胞的维持和生存。

造血干细胞移植的效果受到许多因素的影响，不过人们对此还知之甚少。斯坦福医学院去年的一项研究显示，睡眠不足对干细胞功能有严重影响。如果造血干细胞供体缺乏睡眠，移植效率就会大打折扣。研究人员证实，剥夺小鼠供体四小时的睡眠，就会使供体干细胞的再生能力降低一半以上。这项研究发表在Nature Communications杂志上。

干细胞到底是什么？科学家有了新定义

在过去的三年里， 荷兰胡布勒支研究所（Hubrecht Institute）的研究人员一直在竭力编目和标记在小鼠心脏中发现的所有增殖细胞， 以期找到所谓的心脏干细胞。 理论上， 那些难以找寻的细胞能够修复受损的心肌， 因此找到它们将能带来巨大的回报。

但事实上， 这场在数十年里让大量实验室卷入其中的搜寻一直存在着激烈的争论， 最近更是曝出了30余篇论文因伪造数据而被撤稿的丑闻。 胡布勒支研究所的团队计画于本周在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发布他们的研究结论：根本找不到心脏干细胞存在的证据。

这一结论证实了该研究领域一些人长久以来的怀疑， 并直击一个更深层次问题的核心， 也就是干细胞意味着什么。

随着更加复杂的技术向我们揭示细胞群的可塑性和异质性有多强， 一些研究人员已经转变了看法， 他们之前把「干性」（stemness）看成是一种细胞类别的决定性特征，

而现在他们将其视为很多类型的细胞都能执行或促成的功能。 干细胞的前世今生 上世纪50、60年代， 研究人员最先在骨髓中发现并描述了干细胞， 他们的初衷是研究二战后辐射暴露的影响并加以治疗。

这些造血干细胞非常稀有， 分裂缓慢， 而且同时具有自我更新和分化成其他各种类型血细胞的能力。 它们维持着人体血细胞的储量， 并帮助人体应对损伤。 当受到辐射照射时， 干细胞会凋亡， 而身体没有办法进行补充——不过， 骨髓移植（骨髓中含有干细胞）能够让造血系统再生。

由于干细胞跟机体愈合及复原存在着密切关联， 寻求各种疾患和病症治疗方法的研究人员和医生对其他身体组织中的干细胞孜孜以求。

然后， 这个故事变得更加复杂起来。

研究人员在全身其他成体组织中找到了干细胞， 包括皮肤、毛囊、肠道， 几个月前还刚刚确认骨骼中也有干细胞。 这些干细胞也具有自我更新能力， 并能够分化成其所在组织的各种类型的功能细胞。

但除此之外， 它们看上去跟血液干细胞有着很大的区别。 它们表达不同的基因， 表现出不同的蛋白质和表面标志物， 分裂的方式和速度也不一样。 在上世纪90年代， 科学家成功分离出胚胎干细胞， 它们比成体组织中的那些干细胞还要强大， 拥有分化成身体所有细胞类型的能力。 大约在同一时间， 科学家开始研究癌症干细胞可能在肿瘤生长中发挥的作用。 2006年， 研究人员成功地将已经分化的结缔组织细胞转化为诱导性多功能干细胞（iPSC）， 后者跟胚胎干细胞一样多才多艺。 这个结果表明， 细胞干性是可以被诱导出来的。

然而， 据最近刚发表了有关心脏干细胞论文的分子遗传学家汉斯·克莱弗斯（Hans Clevers）称， 笼罩在这些研究发现之上的是这样一个假设，

即身体各处的干细胞像骨髓中的造血干细胞一样， 是「一种珍贵的、天生的、神奇的实体」。 他说， 事实上， 科学家最初通过造血干细胞获得的见解影响了他们思考其他组织中干细胞的方式——有时候， 那些思考方式甚至受到了很大的限制。 「任何细胞都可以是干细胞」 经常遭到忽视的一点是， 「很多组织可以非常巧妙地修复自己。 」克莱弗斯说， 「并不存在什么既定的策略。 」在血液中， 小小的干细胞群是唯一的再生手段， 但在那些实体组织中， 情况并非总是如此。

实体组织中的干细胞有所不同， 比如它们的分裂速度往往更快；而且由于它们会表现出独特的分子特征， 所以研究人员必须使用特定的方法进行识别。

需要依赖于组织特异性标记物进行识别（倒不是所有干细胞都非得如此）， 这正是人们对心脏干细胞是否存在产生如此多争论的原因之一， 也是为什么研究人员仍然难以确定其他类型干细胞的原因。 此外， 当实体组织中的干细胞遭到破坏时， 那些组织中更加特化的细胞往往能够恢复到类似于干细胞的状态， 自行接管修复功能。 因此， 细胞比我们先前认为的更具可塑性， 它们的身份并非一成不变。

「有越来越多的证据表明， 即使没有我们所认为的经典意义上的干细胞群， 我们的身体也可以独立地对损害做出反应， 」来自哈佛医学院（HMS）和麻省总医院（MGH）的血液学家兼干细胞研究员乔纳森·霍格特（Jonathan Hoggatt）说。

「我们必须持更加开放的心态，更多地接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

——胡布勒支研究所，汉斯·克莱弗斯

这已经在一系列器官中得到印证，包括肾、肺、胃和肠道。也许最引人注目的是，一些组织（不止是心脏）似乎不存在干细胞群。作为高效器官再生的典范，成体肝脏就没有干细胞；相反，肝脏中已经分化的细胞可以在有需要时像干细胞一样发挥作用。克莱弗斯表示：「从本质上讲，肝脏中的每个细胞都拥有充当干细胞的潜力。」

因此，「相较于找到单个干细胞，搞清楚特定组织是如何发挥其干细胞功能的要更加有用，」他说。各种细胞贡献自己力量来维持组织的方式构成了干性，并不是特定于任何一种细胞类型或实体。如果一味地研究「真正的」干细胞应该是什么，而不是想到它们有着更加宽泛的定义，无疑会阻碍科学的进步。

事实上，研究人员发现，即使是那些所谓的「真正」干细胞，它们的效力和行为方式也各不相同。「我们了解到，在我们此前认为相当同质化的细胞群中其实存在着更多的异质性。」霍格特如是说。

干细胞VS再生治疗 随着干细胞和那些已经开始分化并执行特定功能的细胞越来越难以区分，我们或许有必要重新审视较早的研究。

美国国立卫生研究院（NIH）专注于骨骼系统研究的生物学家潘蜜拉·罗比（Pamela Robey）认为，新发现的骨骼干细胞实际上可能是祖细胞——它们是干细胞稍稍分化之后形成的子代。罗比提出，真正的骨骼干细胞更为罕见，我们仍然需要进行鉴别。「我们很容易相信自己找到了一种真正的干细胞。」她说，「而实际情况可能并非如此。」

这有时会导致争议，尤其是当涉及到所谓的间充质干细胞时——这是一种具有多向分化潜力的多能细胞群，最初从骨髓中提取而来，尽管它们并不会制造血细胞。目前，大多数研究人员认为它们根本不是干细胞（而且，很多人已经不再称呼其为干细胞），但关于它们是什么、发挥何种作用的认知，曾经有过一段混乱的历史，罗比说，这种状况「为滥用做好了准备」。未经批准的干细胞诊所利用其存在争议的地位，使用无效、未经验证且可能存在危险的疗法对成千上万的患者实施治疗。实际上，美国食品和药品管理局（FDA）只允许使用已经得到确认的干细胞进行数量屈指可数的干细胞治疗，而且那些治疗都涉及某种形式的骨髓或血细胞移植。

不过，对遵章守纪的科学家而言，更宽泛的干细胞定义对医学研究来说可能是个好消息：这意味着再生治疗不需要仅仅针对不一定存在的干细胞群。相反，科学家可以对那些具有某种干细胞特性的已分化细胞加以利用。一些人已经提出，在创制涉及活细胞的新药时，不应该再把干性视为一个因素。「那让事情变得简单，」克莱弗斯说。

他补充说，展望未来，「我们必须持更加开放的心态，接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

翻译：何无鱼

审校：Lily

编辑：漫倩

来源：Quanta Magazine

「我们必须持更加开放的心态，更多地接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

——胡布勒支研究所，汉斯·克莱弗斯

这已经在一系列器官中得到印证，包括肾、肺、胃和肠道。也许最引人注目的是，一些组织（不止是心脏）似乎不存在干细胞群。作为高效器官再生的典范，成体肝脏就没有干细胞；相反，肝脏中已经分化的细胞可以在有需要时像干细胞一样发挥作用。克莱弗斯表示：「从本质上讲，肝脏中的每个细胞都拥有充当干细胞的潜力。」

因此，「相较于找到单个干细胞，搞清楚特定组织是如何发挥其干细胞功能的要更加有用，」他说。各种细胞贡献自己力量来维持组织的方式构成了干性，并不是特定于任何一种细胞类型或实体。如果一味地研究「真正的」干细胞应该是什么，而不是想到它们有着更加宽泛的定义，无疑会阻碍科学的进步。

事实上，研究人员发现，即使是那些所谓的「真正」干细胞，它们的效力和行为方式也各不相同。「我们了解到，在我们此前认为相当同质化的细胞群中其实存在着更多的异质性。」霍格特如是说。

干细胞VS再生治疗 随着干细胞和那些已经开始分化并执行特定功能的细胞越来越难以区分，我们或许有必要重新审视较早的研究。

美国国立卫生研究院（NIH）专注于骨骼系统研究的生物学家潘蜜拉·罗比（Pamela Robey）认为，新发现的骨骼干细胞实际上可能是祖细胞——它们是干细胞稍稍分化之后形成的子代。罗比提出，真正的骨骼干细胞更为罕见，我们仍然需要进行鉴别。「我们很容易相信自己找到了一种真正的干细胞。」她说，「而实际情况可能并非如此。」

这有时会导致争议，尤其是当涉及到所谓的间充质干细胞时——这是一种具有多向分化潜力的多能细胞群，最初从骨髓中提取而来，尽管它们并不会制造血细胞。目前，大多数研究人员认为它们根本不是干细胞（而且，很多人已经不再称呼其为干细胞），但关于它们是什么、发挥何种作用的认知，曾经有过一段混乱的历史，罗比说，这种状况「为滥用做好了准备」。未经批准的干细胞诊所利用其存在争议的地位，使用无效、未经验证且可能存在危险的疗法对成千上万的患者实施治疗。实际上，美国食品和药品管理局（FDA）只允许使用已经得到确认的干细胞进行数量屈指可数的干细胞治疗，而且那些治疗都涉及某种形式的骨髓或血细胞移植。

不过，对遵章守纪的科学家而言，更宽泛的干细胞定义对医学研究来说可能是个好消息：这意味着再生治疗不需要仅仅针对不一定存在的干细胞群。相反，科学家可以对那些具有某种干细胞特性的已分化细胞加以利用。一些人已经提出，在创制涉及活细胞的新药时，不应该再把干性视为一个因素。「那让事情变得简单，」克莱弗斯说。

他补充说，展望未来，「我们必须持更加开放的心态，接受这样一个事实，即原则上任何细胞都可以是干细胞。」

翻译：何无鱼

审校：Lily

编辑：漫倩

来源：Quanta Magazine

中国科学家诱导出人类全能干细胞，该研究具有哪些意义？

中国科学家诱导出人类全能干细胞，该研究具有哪些意义？下面就我们来针对这个问题进行一番探讨，希望这些内容能够帮到有需要的朋友们。

中国科学院和深圳华大生命科学研究院等好几家组织的研究者，根据体细胞诱发塑造出了相近胚胎发育3天情况的人类全能干细胞。这也是现阶段全世界在离体塑造的“最年青”的人类细胞，是继生物学家取得成功分析出人类多能干细胞后，生物研究方面的又一颠覆性创新提升。有关研究成效于北京时间3月22日零晨在国际性学术刊物《自然》（Nature）上发布。

据统计，研究者们开发设计了一种非转基因、迅速且可控性的“伏特加”细胞重程序编写方式，可以将人的多能干细胞转换为全能性的8细胞期试管胚胎样细胞，即等同于胚胎发育3天情况的全能干细胞。该成效将助推完成将来内脏器官的身体之外再造，对处理人体器官紧缺、自体和不一样的移殖排斥反应等问题，拥有重要的实际意义。

2012年，诺贝尔生理或医学奖授予给了取得成功将早已完善的体细胞诱发变成胚胎环节的多能干细胞的日本生物学家山中伸弥。人类胚胎期的细胞是受精卵发育5—6天的情况，其进一步发育的工作能力较为受到限制。

而本研究将该行业向前推动了一大步，初次得到了受精卵分裂仅3天的试管胚胎细胞。在胚胎发育初期，每日都产生着前所未有的巨大改变，恰好是这2—3天，使生物学家第一次根据身体之外诱发获得了人类8细胞期试管胚胎样全能干细胞。这也是目前为止在身体之外诱发得到的“最年青”的人类细胞，具有十分强的发育发展潜力。此项研究也将有利于解除人类试管胚胎初期发育的密匙。

据了解，这种全能性的8细胞期试管胚胎样细胞复建了胚胎仅瓦解3次能的试管胚胎情况，对比以往的多能干细胞，这类细胞可以分裂为胚胎机构，并很有可能发育为更完善的各种人体机构。

“该进度也是生物研究和单细胞转录组测序技术相结合的楷模。”毕业论文通讯作者之一的深圳华大生命科学研究院刘龙奇博士研究生详细介绍，“根据规模性单细胞多个学图普的方式，对干细胞方式方法在身体之外或身体内得到的细胞或机构开展高效率评定和体制分析，将很大程度地加快生物研究方面的发展趋势。”

这也是研究工作人员初次在真正的实际意义上把人多能干细胞“转换”为全能性的试管胚胎细胞，促使大家可将“成年人”版本号的细胞，反向转换为具备大量可能的“婴幼儿”版本号的细胞。与此同时，因为此次获得的全能型细胞更贴近早期胚胎的初始情况，若将其用以生物研究，培养获得的人体器官也将更贴近于真正人体器官的情况，更有益于移殖。

此项提升归功于单细胞测序技术的发展。在过去的，研究工作人员很有可能得对不计其数个细胞开展处置和塑造，取得成功的几率不上10%。现如今，根据华大独立研发的单细胞建库转录组测序服务平台（DNBelabC4），融合华大智能制造的DNBSEQ测序技术，生物学家能以高灵敏和准确度的方式 开展多维度的单细胞剖析，迅速获得具备关键发育潜力的细胞，并研究这种细胞的发育动向。

本研究中，研究精英团队还将诱发获得的全能干细胞归类并注入到小白鼠身体内开展进一步的发育，随后应用华大的单细胞测序技术开展规模性细胞图普剖析。最后，研究工作人员明确了试验获得的全能干细胞与人类8细胞期试管胚胎细胞相对高度类似，证实了该细胞的全能性。这为将来应用病人自己细胞开展人体器官塑造，并用以本身肝脏移植和更换，给予了科学论证。

该研究由中国科学院和深圳华大生命科学研究院带头，英国剑桥大学、吉林大学及其孟加拉国拉杰沙希大学等好几个研究精英团队共同努力。本研究已根据伦理审查，严苛遵循相对应的法规准则。

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