2016年10月26日讯 我们认为人类免疫系统是我们不可或缺的盟友,是防御所有入侵者的第一道防线,但是在某些情况下,癌细胞却能“策反”这些盟友,使其成为我们的敌人。
来自冷泉港实验室的一组研究人员发现中性粒细胞这种最常见的细胞,也是抗击细菌和其它入侵者的身体战士会被癌细胞“劫持”,并被用于癌症转移过程中,这一研究成果公布在10月19日的Science Translational Medicine杂志上,文章也提出了防止中性粒细胞“叛变”的方法。
中性粒细胞是最常见的一种白细胞,占白细胞比例的50%-70%。冷泉港实验室副教授Mikala Egeblad等人利用活体成像技术,证明了对抗入侵细菌和酵母的中性粒细胞会在小鼠模型中被用于三阴性乳腺癌转移,这是转移性最强之一的一种癌症类型。
此前也有研究表明中性粒细胞存在不同的亚型,有的类型抗癌,有的类型则会促进癌症发展,在癌症的早期阶段,抗癌的中性粒细胞占据着优势。随着癌症的发展,促癌的中性粒细胞逐渐超越了抗癌的中性粒细胞,这时中性粒细胞总体表现出促癌特性。
但是这项最新研究惊讶的发现当中性粒细胞检测到威胁的时候,就会弹射出DNA网格,这些网应该被称为中性粒细胞的胞外“陷阱”(neutrophil extracellular traps ,NETs),可以在中性粒细胞外形成类似蜘蛛网一样的结构,而且组成网架结构的DNA上还布满了能降解消化入侵者的微型有毒酶。
“让我们惊讶的是,我们在活体成像中观察到,在没有感染或者入侵者存在的时候,癌细胞也能诱导临近的中性粒细胞弹射出它们的网。这表明NETs在这种情况下能促进癌转移”,Egeblad说。
目前科学家们尚不清楚其中的关键机制,但是Egeblad 认为这些NETs是通过吃掉组织形成的支架蛋白,从而打开小洞,让癌细胞可以进去。这是癌细胞侵入新组织的第一步。
但这对于我们全身机体来说是一个可怕的想法,因为我们依赖它们防御外来入侵者,不过Egeblad说,“也许不需要阻止NETs,只要在其形成时消化降解它。”
研究组完成了囊性纤维化一项治疗,囊性纤维化(cysticfibrosis,CF)是一种侵犯多脏器的遗传性疾病,主要影响胃肠道和呼吸系统,通常出现慢性梗阻性肺部病变。
囊性纤维化患者体内会形成无数的NETs,这是中性粒细胞为了对抗患者肺部持续性感染而做出的努力,可以通过DNAse酶进行治疗,切断NETs。
Egeblad和Dana- Farber癌症研究所的Michael Goldberg博士研究组合作,开发出了能让DNAse在组织内正常发挥作用的新方法,即将其粘附在纳米微粒上,注射入人体。
在这种情况下,纳米粒子不再用作药物容器,而是覆盖药物的子弹头,在接触到NETs时就能切断它。Egeblad研究组在小鼠三阴性乳腺癌建模中成功验证了这种方法,能显著减少小鼠肺部转移。
此外,这项研究也与目前的癌症治疗息息相关,因为促中性粒细胞生长因子: G-CSF 是许多癌症患者在化疗期间服用的药物。现在我们知道了中性粒细胞对癌转移的意义,“那么这种治疗在某些情况下也许是危险的,”Egeblad希望能通过进一步深入探讨解决这一问题。
▌作者介绍
彭慧胜,1999年东华大学高分子材料本科毕业,2003年复旦大学高分子化学与物理硕士毕业,2006年美国杜兰大学(Tulane University)化学工程与生物分子工程博士毕业。2006年10月加入美国能源部洛斯·阿拉莫斯国家试验室(Los Alamos National Laboratory)开始独立从事研究工作,2008年10月回到复旦大学工作,现任高分子科学系教授、博导、副系主任,先进材料实验室Principle Investigator (PI)。?
迄今发表学术论文160多篇,其中70多篇发表在Nature Nanotechnology、Nature Photonics、Angew Chem Int Ed、Adv. Mater.、J. Am. Chem. Soc.、Phys. Rev. Lett.等6个国际权威学术期刊上。研究工作2次被Science、5次被Nature、10次被Nature子刊以“研究亮点”等专题报道,其中2009和2011年两度被 Nature 出版社评为月度“亚太地区十大研究亮点”。申请国际国内发明专利73项,其中33项专利成功实现了技术转让。
研究生阶段有多重要?《Science》有一次专访,我特意借此来谈谈研究生对于一个人的发展是非常重要的。他们几个人都非常公认的一条是:研究生是决定人以后成就高低的一个分水岭。研究生做得好了,很可能会决定你以后做得非常好。西方有一句谚语我一直是向学生推崇的,那就是:优秀是一种习惯。你研究生做得很出色,博士生做得也很好了,然后你就会一直做得好。
大家都知道,世界上一流的研究成果都是二十几岁那个年龄完成的。大家都认为,二十几岁的创造性最强,然后三十几岁就差一点。我特意去考证了一下,并没有发现二十几岁的创造力就最强。最后,我找到神经学家浦慕明先生讲过一句,他认为创造力随着年龄而衰退的原因是:年龄越大,接受的信息量越多,大量的信息会束缚你的创造力。听起来似乎有些道理,仔细想想似乎又不是怎么回事。因为你做任何事情都需要大量的信息,信息量少的话,恐怕也不利于你做出创造性成果,看来年龄和创造力的关系并不明确。
那么 , 伟大的成功都是在二十几岁完成的原因到底是什么呢?
? ? ? ? ? ? ?怎么样开始从研究生就做得非常好呢?
? ? ? ? ? ? ?为什么研究生很重要呢?
▌我认为:当你毕业后开始独立从事研究工作(一般到了教授这个阶段),你的大部分时间都会被项目、论文、填各种表格所占用,这样一来你就很难有足够的时间来思考你研究的问题。所以,我想说的是:在研究生这个阶段,你是可以集中注意力来做一件事情的,仔细思考你的研究问题,没有那么多的杂事来干扰你,因此你是可能做出重要的研究成果的。所以,研究生阶段非常重要,这是我报告的第一个point。
▌第二个point是我一直在思考的,那就是读研究生什么是最重要的?我认为是独立思考能力。这个方面的例子非常多,大家可以看看爱因斯坦是怎么讲的,“不是把专业知识放在首位,独立思考和学会工作是更重要的。”华罗庚也有同样的论述,“科学的灵感不是凭空而来的”。我想做任何事情,都需要自己想想,如果是跟在别人后面,你不可能做得最好。
▌第三个point,我想就自己读研究生的经历和大家谈谈,我哪些是做得还算可以的,哪些是做得不好的,给大家一些启发。我做得好,值得借鉴的地方:
●?第一个要努力。我读研究生是非常努力的,注意力高度集中,现在跃进楼的锁门的小董还在,你们可以向他考证。他每天晚上11点关门,最后一个人总是我。早上我不一定是去得最早的,但也是几个最早的之一,基本上星期六、星期天也是在的。我在国外读博士也基本上是这样,我三个Christmas,两个没有休息,还有一个走在路上被老板叫了回来。基本上Christmas都在干活。但一份耕耘,一份收获。
? ? ?●?第二个要大量的阅读文献。通过大量阅读了解研究背景,才能做得好。
? ? ?●?第三个是要脸皮厚,广泛的合作与交流。这方面平台是需要加强的,我们老师在一起讨论,觉得苦恼的一件事情是好不容易请了专家来做报告,但去听的同学并不多。实际上,请专家来做报告是不容易的,需要花费时间和经费,而且我们请的人都是经过考虑认为值得请的人才会把他们请过来。我在美国读博士的时候,我记得非常清楚,一旦系里有报告的话,教授没有课的统统都去。一看到前面两排,教授全部坐满,然后后面是学生,每个人都会把这段时间腾出来听报告,听完报告后继续做实验。我觉得我们这方面的气氛不够浓,当然这有学科的问题,觉得有的报告跟我的方向差得远。对于与自己方向差得远的一般的报告,大家可以不去听。但是大师级的报告还是需要去听的,听别人思考问题的方法,你想人家能做到这个程度,肯定有自己的独特之处,而且不同的学科或许可以给你带来启发,这方面有很多例子。
? ? ? ●?第四,做研究在和别人合作的时候,不要斤斤计较,吃小亏,占大便宜。因为任何事情总是难有绝对的公平,合作中总会有稍微吃亏的一方,我们重要的是应该考虑如何把事情做好。还有,要脸皮厚,这样可以让你少走弯路。我自己读研究生的时候总是积极去问问题的。第一年,老师觉得很好,夸奖了你一番;第二年,老师还是有热情;第三年,老师就开始害怕了,说:“不要来问我现在正忙。”但是我觉得这样的话,我的工作效率很高,因为我的问题可以随时得到解决。
以上是我认为我做的还可以的,做得不好的呢?
? ? ?●?第一,发展目标不明确,一会儿想去工业界,一会儿想去学术界。这样不行,因为你去不同的地方,发展的侧重点是不一样的,这样下来就会浪费你很多的时间和精力。还有我的研究方向也换来换去,一会这个,一会那个,最后工作虽然做了很多,但是深度不够。
? ? ?●?第二,发展不全面。我一直是非常重视做实验的,因为我们是实验科学,但是其他方面发展不够,比如写论文。现在回过头来看,写论文的重要性占一篇文章至少50%,比做实验还重要。一个东西你要把它卖出去,写论文是非常重要的,在研究生阶段你应该有意识的培养自己的写作能力。还有做报告,这个太重要了。大家知道,石墨烯获诺贝尔奖了,获奖者(Geim)年轻的时候做报告能力很一般,后来可能经常出去做报告,做报告的能力非常了不得,在获奖前夕被请到了瑞典做了一个报告,后来评奖委员会的评价很多就来自于他的报告。这些能力和习惯需要大家在研究生阶段去培养,培养好了,你将受益无穷。
? ??●?第三,缺乏独立思考。我觉得自己在这一块是非常糟糕的,我的研究方向不明确是为什么呢?导师让做啥就做啥,工作做了很多,但是不深。主要是自己缺乏独立思考,自己没有往深处挖。?
最后,我想从你读研究生起到研究生毕业的四个方面来讲,可能是蜻蜓点水地谈一谈,供大家参考。
一、目标
做任何事情目标明确了,你才能做得好,就好像打靶子一样,你方向弄错了,就会越打越远,根本打不中目标。读研究生的目标是什么?
图:学习的四个阶段
我引用了国外教授的说法,这里画了一个圆,人类就是这么一个圆,内部代表已知,外部代表未知。小学的时候你学了一点点,到了中学又多了一点点,大学的时候,你又学了一点,然后你有了一个专业的方向,到了研究生,你要大量的阅读文献,你要在这个方向上更加往一处去钻,你要接触到本专业最前沿的东西,这个是目前人类知道的极限。
那么,你研究生到底要干什么呢?你必须在这里选一个点,这个点需要跟导师商量,这就是你的研究方向,你需要在这个方向有所作为?有什么作为呢?在三年或五年里,你需要对这个点苦苦的思考,因为这个点导师也不知道。终于有一天你突破了这个点,突破这个点的大小和个人修养有关。这个时候,你把人类的知识向前推进了一步,这个时候你就毕业了。
所以,研究生就是要突破这个点,突破这个点你就毕业了,这个点越大,那么你的研究就是越成功的。大家毕业的时候想想,自己能否做到这一点,我觉得这个是读研究生的目标。
当然,读研究生有很多的目标,但我觉得这个是一个核心的点。研究生最重要的是做研究,导师只是在后面起一个保障作用,真正冲锋陷阵的应该是你,在你的毕业答辩的时候,你应该比在做的所有人更清楚你的研究,因为这是你开拓的点。最后,人要有自知之明,要正确的定位自己。不要因为这个点而把整个图给忘了,实际上在人类知识的推进中,每个人做的贡献是非常有限的。
二、研究思想和态度
1.?不要让导师牵着鼻子走?自己主动地去做研究
研究就像一次长征,导师给你一个方向,这个方向导师也不一定吃的准,吃的准的让你去做那肯定是很一般的。越是吃不准的可能越是一个重要的方向,没有人做过。这就可能导致这个方向不一定是行得通的,所以你要灵活执行。这个时候你不能死板地按导师的要求按部就班的去做,你非常需要独立思考,思考了你才找到你的方向能不能做,需不需要调整,有时甚至是大的调整,这是和长征第一个相似的地方。第二个相似的地方是,目标你需要调整,但一定要明确。你需要明确你要调整的结果是什么,为什么要调整。然后你要有必胜的信念,特别是做大的未知的方向肯定会遇到很多困难,如果你相信你这个东西是好的,那就要坚持下去。
我这里想讲一下长征故事四渡赤水,四渡赤水从军事的角度来说,我觉得它是一次非常重要的战役,它实现了从被敌人牵着走到牵着敌人走这样一个转变,做研究也可能是这样,因为一个事情要反反复复好几次。重要的是,你不要让导师牵着鼻子走,因为是你在做研究,导师只是知道其中的一些方面,他不可能比你更清楚。也就是说你需要自己主动地去做研究。
这方面我想给大家讲几个故事。第一个是爱因斯坦的成绩单,大家或许听过爱因斯坦三个小板凳的传说,根据我的考证,这完全是杜撰的。爱因斯坦从小到大成绩一直非常出色,不是大家想象的三个小板凳那样。这是他的高中成绩单,瑞典1898年,满分是6分,你们可以看到他的成绩是非常出色的。
第二个小故事是石墨烯,Geim是俄罗斯人,不论是他去英国还是美国都会碰到国籍的问题,所以一开始处境也是非常的艰难,没有研究经费。他想大家都在做碳纳米管,这个东西很热,我为什么一定也要跟大家一样去做它呢?我能不能把碳纳米管打开看看会怎么样?然后他就开的脑筋来做这个事。开拓一个新的领域肯定会遇到很多很多的困难,但是如果你觉得它值得去做,就不要轻易放弃。
Novoselov【1】只比我大两岁。他们两个人,Geim顶住了来自经费、考核等方面所有的压力,而Novoselov则非常认真地去做研究,这一点和研究生阶段是非常相似的,什么经费呀都是导师在做,你需要做的是一心一意地做研究。石墨烯是获得了诺贝尔物理奖,这个学物理的都应该知道,学化学、材料的也应该知道,这里我就不做点评了。
【1】我注:2010年诺贝尔物理学奖颁给了来自英国的Andre Geim和Konstantin Novoselov,以表彰他们在2004年以来合成石墨烯材料上的突破性贡献。
第三,它是诺贝尔化学奖,关于它的发现,你去考证,在nature nanotechnology 专门有篇文章,你去看看挺有趣的,有时候对大家做研究会有一些借鉴。最先发现是埃克森公司的三个人,他们做完、发了一篇很一般的文章,然后Smalley看到了,他觉得这个东西很有趣,他就买了跟埃克森公司一样的仪器,按照一样的方法得到了,这是他们在nature上发表的文章,画了一个足球和实验示意图,copy埃克森公司的,然后一张质谱图。就这样一篇文章,他获得了诺贝尔奖,为什么呢?回过头来看看,你需要知道什么东西是金子、什么是沙子。埃克森公司的人把它当沙子一样扔掉了,而Smalley则做了一系列研究来了解它的性质。所以你要做研究的有心人,机会总是给有准备的人。
第四个讲讲白矮星的发现者钱得拉塞卡,我为什么知道这个人呢?在40、50年代,他每天开车3个小时去给一个班上课,风雨无阻,那个班只有2个人,那2个人后来都获得了诺贝尔奖,他们是杨振宁和李政道。所以我知道这个人名字,他是一位印度裔科学家,他还有个叔叔非常厉害,也获得过诺贝尔奖,那就是拉曼。
最后一个故事讲讲朗道【2】,他说过一句话:“漂亮的姑娘是谁?”我在给本科生上课的时候问过他们这句话中漂亮的姑娘是谁,他们说是居里夫人。朗道的漂亮的姑娘是指相对论和量子力学,他说漂亮的姑娘都已经被别人带走了,那我就做点别的吧!科学家有两类,一类是按部就班的,A推出B,B推出C,C推出D,最后得到一个伟大的发现;另一类就是像朗道和玻尔那样的,他们拿到一个东西不做分析不做推测而是凭直觉,一眼就看出结果,他们是怪才,这类科学家是极其罕见的。他最后做的东西的重要性虽然比相对论和量子力学的重要性大大降低,但他非常专心的去做,最后得到了诺贝尔奖。
【2】我注:列夫·达维多维奇·朗道(Lev Davidovich Landau,1908-1968),苏联犹太人,号称世界上最后一个全能的物理学家。
有一个“朗道十诫”【3】,这个学物理的人应该知道。他生日的时候,别人送给他的一块刻写了他做出的十件大贡献的板。他做了很多成果,基本上是做一行就做到最好,做一行爱一行,全力以赴。这是朗道的一个优点,我觉得这点是非常重要的,不能做一行扔掉一行。朗道的另外一个优点是敢于挑战权威。有一次爱因斯坦做报告,我刚才讲过,朗道凭直觉就能看到很多东西的结论,他直接就说爱因斯坦的方程是不对的,后来爱因斯坦想了半天,觉得朗道是对的。你想那个时候,爱因斯坦是绝对的权威,而朗道才不过是个小伙子,站起来就敢指出权威的错误,我觉得做研究就需要这种勇气。
【3】我注:朗道50寿辰之际,苏联学界把他对物理学的十大贡献刻在石板上作为寿礼,以向先知一样的称谓称之为“朗道十诫”:因凝聚态特别是液氦的先驱性理论,被授予1962年诺贝尔物理学奖。
1956年,苏联物理学家沙皮罗已经发现了宇称不守恒,他当时也写了论文,然后给朗道看,因为那个时候发表论文是需要人推荐的,朗道觉得这个东西不可能,匀称应该是守恒的,把论文丢在一边。几个月后,杨振宁和李政道就发表了宇称不守恒的论文,这让人觉得非常可惜。回过头来看,除了朗道的学霸作风外,沙皮罗也应该反思,认为自己的东西是对的为什么不敢坚持呢?朗道说错了,他也是可以发表论文的。
这里有一个正面的例子,就是前面提到的那个印度人,他获得诺贝尔奖的成果是在30年代做出来的。当时他在剑桥大学,但他的成果不被当时的一个天文学的权威认可,那个权威每次开会都批判他,但他一直坚持自己的观点,后来他去了美国,那个反对他的权威也去世了,80年代获得了诺贝尔奖。有一次我在网上看到了一个有趣的说法:新的理论战胜旧的理论,不是因为新的理论的人说服了旧的理论的人,而是因为旧的理论的人死了,新的理论的人教育了下一代。所以,我一直跟学生强调一点:要锻炼身体,不锻炼身体不行,我给大家举过很多例子,包括双螺旋的发现,最先做出来的是一位女科学家,她追求完美,一直没有发表,后来英年早逝,发诺贝尔奖的时候她已经去世了,没有机会得诺贝尔奖。
2. 做科研要有“把它做到最好”的心态
刚才讲的是仰望星空的话,接下来讲讲怎样开展实验工作。这是我个人的一些感想。要有“做它,你就把他做到最好”的心态。得出的实验结果也要有正面的态度,你希望它是A,可能结果是一个“-A”。很多时候,相反的结果也是很重要的,甚至更重要。
有一次,我听一个报告,也是一个大科学家,他说:“你得到一个相反的结果,很可能就要做出一个重大的发现。”要把你的精力放在一些大的科学问题上,不要纠缠于一些细节。还有,要做大量的实验,如果你的实验连自己都说服不了,即使发表了文章,行家一眼就能看出你的工作质量。当你以后发展得很好的时候,这对你的声誉会有很大的影响。所以,实验要做得多一些,这样你才能更了解自己的工作是怎么回事。
当然,有很多实验失败是找不出原因的。我做阴离子聚合的时候,一直找不出为什么做不出来,后来有一天突然做出来了,后来就一直做得出来。所以,有时候失败的原因太多,找不出来,那么最简单的方法就是去重复它。我觉得实验科学就是这样,你需要勤奋地去做,做出来是有一定的概率的。茅以升先生说过:“勤奋是成功之母。”大家到了读研究生阶段,都很聪明,你能比别人做得更好就在于你付出的更多。
三、科研中一些方法和技巧
1.?养成一个良好的实验习惯
要养成一个良好的习惯,这方面我自己非常糟糕,也吃了很多亏。我在复旦读硕士的时候,做了很多工作,还有一些是非常重要的工作。大家都知道写论文是有一定的滞后性,由于实验记录本很糟糕,出国后再来看这些实验数据,想不起来是这些数据是在什么样的条件下得到的,实验条件不好写导致不能发表文章,因为条件是不能乱写的,否则别人重复不出来,那就是造假。
当时我觉得这些实验条件我肯定是记得住的,当时也确实记得住,重复实验的时候也不需要看实验记录本,但是人的记忆总是有一定局限性的,过了一年后就有些搞不清楚了,这个时候你就不能发表文章了,损失就大了。所以要养成一个好的实验习惯。
我认为,做实验科学,必须要有两个实验记录本,一个是计划本,一个是记录本。计划本就是实验之前的一个计划,我明天要做什么,我一个星期之后要做什么等等,然后还要思考一下做这些实验需要多少时间,有哪些步骤,需要注意哪些事项等等,这样的话你做实验的思路会很清晰,这样一来可以提高效率,也可以增加实验安全,做实验没有计划,手忙脚乱很容易出安全事故。做实验的时候,更要仔细,每一步都要写得很清楚,应该包括时间、温度、天气,中国的实验室和美国的不一样,不是恒温的,这些都是有影响的。这样记录好了,你写论文也会非常方便,因为都写好了呀!你写毕业论文或发表论文的时候都会非常快,别人重复你的实验也会很有效率,这点我极力向大家推荐。
图:实验计划本与实验记录本
“信息量跟创造力成反比”我不赞成。我认为,还是要大量阅读文献,你都不知道别人在做什么,怎么能比别人做的更好呢?你都不知道别人的东西,你怎么知道自己的东西是好的还是不好的。所以要了解最新的信息,也就是本领域最顶尖的那些期刊。现在有一个趋势,就是好的成果都往最顶级的期刊上聚集。
《nature》确定其在科学领域权威的位置就是50年代,在此之前都没有人知道《nature》是个啥东西。现在就是这样,美国也是这样,好的成果都往《nature》、《Science》上仍,拒下来后再投其它的期刊。而且现在文献太多,所以你可以就看这些权威的期刊。不能说100%,绝大多数好的成果都在这些期刊上,这样可以节省你的时间。
2.?积极参加学术报告,不要闭门造车
还有一点,我要讲的是要积极参加学术报告,不要闭门造车。这个我觉得我们老师也要反思,老师事情很多,但来听听报告应该是还有时间的,学术报告是很好的一个交流机会,这方面我们需要慢慢改善。同学的话就更需要参加了,因为老师的交流渠道很多,而学生很少。特别是一些大师,你跟别人提提问,聊一聊,对你以后也很有帮助的。比如你想去他那里读博士后,或者对以后你独立做研究的非常重要的network,network就是这样慢慢建立起来的,不是一下子建立起来的。所以,你需要抓住机会去跟别人聊,总有一些人,你会发现别人对你的印象很好,这样,当你碰到了困难的时候,别人是很乐于帮助你的。
四、写科研论文的几个要点
首先,科研论文我觉得很重要的一点是作图,图的作用很大,特别是好的期刊,国外有些人是花钱去作图的。我们现在审论文的时候,这个论文拿到手,先看图,有时候这个图一瞄很难看,给你的印象就非常不好。其次,是语言的训练。我们的母语不是英语,而好的期刊基本都是英文的,我们强调用逻辑的严谨去征服编辑和审稿人,应该做到没有语法错误,当然语言优美是更好的。
关于语言的训练,这里推荐清华大学施一公推荐的一个方法。他回忆说他读研究生时,英语非常糟糕,为了提高英语,他每天都看英文的新闻报道或者是文章,至少半个小时。后来他研究生阶段就把英语训练出来了,他觉得这个方法非常有用。刚开始写论文的时候,可以去模仿别人,但不要抄袭。按照英文的定义,连续6个词相同就视为抄袭,所以大家一定要注意。写文章一定要有热情,要认识到它的重要性,它是和做实验一样重要的。
当然,文章是要修改的,鲁迅讲得好,“好文章要修改20遍。”我认为20遍是完全有必要的,文章你自己一定要满意,自己都不满意要让审稿人满意是不太可能的。还有大家要学会做学术报告,学术报告要有逻辑,要注意听众的反应,幻灯片要尽量的用图片来说明问题,用少量的关键词来强调;做报告还一定要有热情,如果你都没有热情,那么观众肯定更加无精打采,当然还有肢体语言等等,这方面我非常推崇周恩来总理。我自己这方面不是太好,但也改不了,没有养成好的习惯。
最后,讲讲写毕业论文。引用毛泽东的话来讲:“文章要准确、鲜明、生动。”他对怎样让文章准确、鲜明、生动有一个介绍,大家可以去看看。其中还有一点,不要说空话,任何一个观点必须要有材料来支持。我们写推荐信也一样,说空话肯定是一篇不好的推荐信。这个是陶行知的一句话,我们写学术论文,不说是要让老妈子看得懂,至少同行应该一看就懂。
我注意到了,毕业论文的前言和致谢都是“这里抄一抄,那里抄一抄”。我觉得这是个不好的习惯,不要去追求长度,用自己的语言去表达自己要表达的意思。关于致谢,网上有很多模板,一般第一段话感谢XX老师高风亮节,自己一辈子受益无穷,放到ABCD的老师都能适用,接下来感谢同学ABCDE,谁都可以拿过来,把名字改一改就可以了,这样的话就没很有意义了。致谢就是说说自己想说的话,有就有,没有就没有,有多少就说多少。这里我给大家一个美国前总统克林顿致谢的例子:
To my mother, who gave me a love of life
To Hillary, who gave me a life of love
To Chelsea, who gave joy and meaning to it all
And to the memory of my grandfather, who taught me to look up to people others looked down on,
because we are not so different after all
——Bill Clinton
这个致谢非常有针对性。他感谢他的母亲,让他对生活充满了爱;他感谢他的妻子,给了他一生的爱;感谢他女儿,给了他生活的乐趣和意义;他要特别感谢他的外祖父,因为他的外祖父教给他一件事情,那就是要尊重那些被轻视的人,因为本质上没有谁比谁要高出多少,人都是平等的。内容非常清晰,语言也很优美。
以上是我的翻译,我试图保留他的原意,不一定对,供大家参考。所以,无论你写什么东西,要用自己的话讲,不要去抄袭别人的,中国人都有这个毛病,我自己也是。
最后我不希望看到这样的场景:这张图是从《nature》上找到的:他有PhD,做了3年的博士后,我算了一下至少11年。11年才发表了6篇文章,所以他只能是work for food。这个是比较可怜的,希望我们的研究生以后是work for fun,是你在享受它你才去做它,这样你才能做得最好。
所以我希望,很多年以后能够看到真正的证书,这是什么证书呢?2005年诺贝尔化学奖,得主是Robert H. Grubbs,我希望在这里能看到真正的证书。那么多年后是多少年呢?我希望不是一万年。谢谢大家!
这篇文章的科学意义中国科普博览已经说得非常详细了,我也再总结一下吧:
1.目前最早的两侧对称动物化石。
2.目前最早的分节动物化石。
3.石板滩生物群保存了那么多的遗迹化石,他们的造迹生物是什么?这下发现了一些遗迹化石的造迹生物,而且发现了遗迹化石和实体化石同时保存,直接证明夷陵虫具有运动能力。
4.埃迪卡拉生物给人的感觉都是旁支,很怪异,似乎和现生动物没有什么关系,这下发现了可以运动的、两侧对称的、分节的动物,看来埃迪卡拉生物群中的生物也不都是那些怪胎,还是有我们比较熟悉的。
不知道大家还记不记得去年的那篇发在Science子刊Science advances上的遗迹化石,同样的作者,同样的化石生物群。
中国科普博览:他们找到了迄今为止地球上最古老的“脚印”zhuanlan.zhihu.com
这块化石和此次发现的化石都是产在同一个生物群,我国三峡的埃迪卡拉生物群—石板滩生物群。
关于石板滩生物群的发现过程,可以看这篇文章:
三峡地区埃迪卡拉化石发现记 - 新闻中心 - 化石网www.uua.cn
虽然对石板滩化石生物群的研究从第一块化石在2011年夏天发现开始到现在已经有8年了,但是可以这么说,研究还处于开始的阶段,未来的一段时间内应该还会有更多大发现诞生。
可能有人看到古生物学领域又发nature,就觉得,古生物嘛,发大文章很正常,很容易。其实一点也不容易!
夷陵虫的化石其实在2013年就发现了,但是至今才发出来文章,这是因为对这些化石的研究并不容易。
第一,这些化石的保存并不是像大家想象的那么好(当然也有很不错的,但是很少),它们都是以印痕的形式保存在灰岩当中,化石保存的精细程度、完整程度不是像澄江那种特异埋藏保存软体的形式,和澳大利亚的保存在砂岩中的埃迪卡拉化石比也有一定的差距。这意味着你有可能看不清化石,或者化石保存不完整。
第二,这些化石的数量并不是很多,通常情况下你敲开一块石板滩灰岩,都不会发现埃迪卡拉生物化石,化石保存的密度并不大。同时当你发现第一块化石的时候,并不能轻易得出一些结论,往往需要第二块、第三块……第n块,把这些化石放在一起,同时观察,互相佐证,才会得出更确切的结论。所以这需要你动用大量的人力,花费很长的时间去挖掘,获得更多的材料。而且石板滩生物群是保存在灰岩中,开采难度很大,和页岩、泥岩相比,灰岩比较致密,需要更大的人力去挖掘。
第三,文章最精髓的部分,对化石材料的解释,其实这篇文章的作者们,对这块化石的解释,肯定也是争论了不少,在发现了足够的化石材料之后,该怎么去解释它们呢?到底该把它们复原成什么样的生物呢?以这篇文章中的夷陵虫为例,既保存了遗迹化石,又保存了实体化石,都是以印痕(包括印痕的另一侧凸起)的形式保存在灰岩上的,怎么分辨它们呢?哪一部分是实体化石?哪一部分是遗迹化石?说到这里,这篇文章最有趣的一个地方在于,有一块化石同时保存了遗迹化石和实体化石(这里是指保存了生物形态的化石,不是指生物身体本身形成的实体化石),这是非常难得的,哪怕在显生宙的化石记录中都十分少见!
同时保存了遗迹化石(TF)和实体化石(BF),图片来源:
做这样的材料,需要很细心的观察能力,不能错过任何可以解释化石的细节,也需要一定的想象能力,注意这个想象不是瞎想,是要在化石材料的基础上做出合理的想象来解释化石,如果没有一定数量的化石材料、对化石的细致观察以及知识的积累,可能解释也会是错误的,而且一篇文章的作者们的最初观点也不一定相同,不过最后得出来的结论应该还是大家一致赞同的,这个结果也往往趋近于最优解,所以对化石材料的解释也不是一个人的事情,也需要大家的共同努力,往往你想到的他想不到,他想到的你想不到,有些地方你看漏了但是他没有丢掉这个细节,越是这样难做的材料,也越需要很多人的努力。
去年那篇最早的足迹化石的文章也很有趣,可以说科学意义并不比这篇文章差,只是没有发现实体化石罢了。大家可以对比一下这些足迹化石和夷陵虫的足迹化石,可以明显发现它们是不一样的,夷陵虫的遗迹化石也保存了腹部的特征,在运动的时候它们的身体腹部和沉积物表面还是接触的,但是点状足迹的造迹者显然不是,它们的附肢可将它们的身体支撑起来,而且他们还可以制造潜穴,不仅能在沉积物表面爬行,还能钻进去,它们的运动能力似乎要强于夷陵虫。总之它们和夷陵虫是完全不同的生物。
那些点状足迹的造迹生物是什么呢?如果发现了实体化石,肯定又是一个大发现!
关于夷陵虫到底是什么动物,作者在文章中并没有建立系统发育树,不过推测它可能和环节动物或者泛节肢动物(包括节肢动物、缓步动物、有爪动物)相关,当然它也可能和环节动物和泛节肢动物的共同祖先有一定的关系(如果环节动物和泛节肢动物确实是姊妹群的话),因为化石保存方式的问题,这点很难进一步去深入研究。但是无论怎样,结合之前的点状的足迹化石那篇文章,我们可以知道,泛节肢动物或者环节动物或者它们的共同祖先应该在距今5.5亿年之前已经出现了,这些动物门类的出现不是从寒武纪才开始,不是在大爆发中诞生的,而是早已存在。可能其他生物,比如软体动物、棘皮动物、脊椎动物会不会这个时候已经分化出来了呢?没有化石记录我们不能肯定,但也不能否定,只是这些动物当时并没有硬体存在,所以很难保存。
那为啥泛节肢动物或者环节动物能保存下来呢,其实它们的身体外部多少具有一些几丁质成分,你可以想象一下虾、蟹、昆虫的外骨骼,多少是有一些硬度的,同时环节动物的刚毛和疣足也是几丁质成分的,这种几丁质外骨骼可能也是石板滩生物群中这些造迹生物的遗迹以及实体能保存下来的原因。
石板滩生物群的年龄大概在距今5.5亿年左右,其实从时间上来看,比距今5.2亿年的澄江生物群早了3000万年,在地质历史上也不是很长的一段时间,当然也不短。其实在这3000万年里也有着丰富的化石记录,各种壳体化石以及小壳化石以及遗迹化石都很丰富,只是没有这么大的化石生物群罢了,其实,寒武纪真的存在所谓的生物大爆发吗?会不会是是埋藏方式的原因呢?毕竟澄江生物群、清江生物群、布尔吉斯页岩生物群都是特异埋藏方式。而这3000万年的时间内,会不会这些生物的祖先也早已存在,只是没有特殊的埋藏窗口罢了。
其实我们所谓的前寒武纪,尤其是前寒武纪最后的埃迪卡拉纪,其生物面貌的复杂程度应该还是超出了我们的认知的,不光有那些稀奇古怪的典型的埃迪卡拉生物生活在这个时期,其实各种和显生宙的典型动物们有很近的亲缘关系的动物在当时已经出现,尤其是在埃迪卡拉纪的末期。所以,显生宙是不是从寒武纪开始?这个问题的答案可能需要修改,随着更多化石记录的发现,可能有一天,埃迪卡拉纪也会算在显生宙当中,或者埃迪卡拉纪划分成了好几个“世”,最后的“世”被归入显生宙,这也不是没有可能。
前寒武纪,生物面貌也不是完全的铁板一块。成冰纪之前(距今7.2亿年之前),基本是以蓝藻为主的微生物形成的微生物席占主导,它们形成了各种叠层石,当然真核生物化石也确实有很多,但是都是以疑源类为主,和现生的红藻以及绿藻极为相像的真核多细胞藻类在10亿年左右也已存在,但是在生态系统中的数量并不多,化石记录并不丰富。你要是问多细胞动物,很可能那时动物的多细胞祖先还没有出现,可能还是类似于领鞭毛虫的原生生物。概括起来,那是一个以蓝藻为主的原核生物时代,真核生物中,真菌、多细胞藻类已经出现,但并不占据主导地位,多细胞动物并不存在,但是原生生物,包括异养的单细胞真核生物(可能具有一定的吞食能力,可以想象阿米巴虫的胞吞)肯定是存在的。
成冰纪之后,到了埃迪卡拉纪(距今6.35亿年-5.41亿年),微生物席基底仍然占据生态系统的主导地位,但是各种各样的生物开始逐渐出现,生物面貌开始变得和显生宙越来越像,光是国内在这段时间内的主要早期生命生物群就有:蓝田生物群、瓮安生物群、庙河生物群、石板滩生物群,这些生物群中产出了一些和显生宙的生物可能具有很近的亲缘关系的生物化石,比如这次的夷陵虫,当然不像的化石、无法解释的化石也有很多,毕竟早期阶段是生命演化的尝试阶段,演化出各种各样我们无法理解的奇怪的生物这很正常,其实无论在什么时候生命的演化都是遵从自然的选择的漫无目的的尝试过程……那时候的环境和现在差别还是很大的,氧气浓度、海水成分、以及生产者的类型……所以演化出的适应当时环境的生命的特征和之后显生宙的生物肯定也有很大的区别,但是显生宙的生物祖先肯定是生活在那个时代的,虽然大部分生物有区别但是祖先与后代多少应该还是会具有一定的相似性,这不夷陵虫便具有两侧对称、分节、定向运动的特征,这些特征在显生宙动物中极为常见,但是在同时期的生物中可能是一朵奇葩,但正是这朵奇葩中,诞生了无限的可能。
肺癌的发病率和死亡率正在迅速上升,这是一个世界性趋势,很多发达国家中肺癌占男性常见恶性肿瘤的第一位,占女性常见恶性肿瘤的第二三位。吸烟、被动吸烟、环境污染尤其是大气污染是促成这一严峻现实的罪魁祸首,却又都 是一个长期得不到解决的老大难问题。今年的5月31日是第20个世界无烟日,可是无烟的日子仍然遥不可及,吸烟已被公认为引起肺癌的最重要的致癌因素。另一流行病学趋势就是肺癌组织学类型在男女性别中的显著变化。鳞癌的发病度在男性中占的比例大幅度下降(导致肺腺癌的比例相应增加),腺癌的发病率在女性中继续增长。肺癌严重危害人民健康,威胁人民的生命,但是迄今为止肺癌的治疗效果十分令人不满。 半个世纪以来世界各国肺癌的发病率和死亡率都有明显增高的趋势。其早期常有刺激性咳嗽、痰中带血等呼吸道症状,病情进展迅速与细胞生物活性有关。本病多在40岁以上发病,发病年龄高峰在60-79岁之间。男女患病率为2.3:1左右。
【肺癌的成因】
大致分为以下几种
■⑴ 吸烟已被公认为引起肺癌的最重要的致癌因素。在欧美各国,肺癌的发生归因于吸烟的危险度在90%左右。80年代,上海市区男性肺癌归因于吸烟的危险度在70%~80%;女性肺癌约30%归因于吸烟与被动吸烟。吸香烟者的危险性比吸雪茄或烟斗者高,也比吸竹筒水烟和长竿烟袋者高。吸不带过滤嘴烟或高焦油烟的危险性比吸过滤嘴烟或低焦油烟者高。开始吸烟的年龄是一个重要的影响因素,开始吸烟的年龄越早,患肺癌的危险越大。烟龄60年者的肺癌死亡率要比烟龄20年者高出100倍左右。香烟点燃后产生的烟雾中,含有3000多种有毒化学物质,其中最重要的有尼古丁、一氧化碳、氰化物、存在于烟焦油中的多种致癌物质、放射性同位素,以及重金属元素等。烟草燃烧所产生的致癌物质有苯并芘、亚硝胺、β-萘胺、镉、放射性钋等。还有酚化合物等促癌物质。不吸烟的妇女因丈夫吸烟所致被动吸烟患肺癌的死亡率,要比丈夫不吸烟的妇女(无被动吸烟)高1~2倍。吸烟与职业的或环境的致癌因素同时对人起致癌作用时,其结果比单独因素所起的致癌作用相加还要大,称协同作用。吸烟与饮酒也起协同致癌作用。如果每天平均吸烟20支,吸了20年的烟民患肺癌的危险性比不吸烟者高20倍。年龄小于20岁即开始吸烟者,死于肺癌的人数比不吸烟者高28倍。
■⑵ 职业性致肺癌因素:在70年代,我国有些工业城市,在工厂集中的地区,肺癌的发病率和死亡率特高,当时有的城市已居各种恶性肿瘤的首位。目前认为与下列物质接触的职业与肺癌的发生有关:石棉、砷化合物、铬化合物、镍化合物、二氯甲醚、电离辐射、芥子气以及煤烟、焦油和石油中的多环芳烃类。被怀疑与肺癌发生有关的因素有:铍、镉、铅、氯乙烯、丙烯睛、氯甲苯、硫代甲烷、玻璃纤维、矽尘、滑石粉、甲醛等,以及铸造、橡胶生产、电焊、建筑、油漆、某些农药生产和应用、石油提炼等职业。例如石棉工人死于肺癌者7倍于一般人群,而石棉工人中吸烟者患肺癌的危险性是一般人群的50~90倍,这是吸烟与石棉起协同作用所致。
■⑶ 大气污染等环境污染:工业的废气如果处理不当,可污染厂矿内外的环境和大气。此外城市中每天燃烧的大量煤、柴油、汽油以及柏油马路的铺设和机动车辆的使用,均可导致居民密集区空气的污染。令人不安的是环境污染仍是导致城乡居民疾病与死亡的重要原因之一。一般城市中的肺癌发病有10%以上是由大气污染引起的。厨房内的油烟和煤烟污染,是引起不吸烟妇女患肺癌的原因之一。近年来,室内装修所用石材、油漆、地板胶、塑料饰物、粘合剂等带来了室内污染。
■⑷室内氡污染:氡是一种放射性物质,广泛的存在于自然界的土壤、岩石、建筑材料中。它是铀、镭经衰变而成的产物。氡的同位素及其衰变产物被称为氡子体。只要是有氡的地方就会伴存着子体,氡及其子体危害人的健康。氡可通过地基、建筑物的缝隙、建筑材料结合处、管道入室部位松动处进入室内,建筑材料中也可能有氡逸入室内。我国制定的室内空气中氡浓度标准为100贝克/立方米。1994年以来,我国调查了14个城市的1524写字楼和居室,发现氡含量超标者占6.8%,最高达596贝克/立方米。1990年,北京的地下室监测,有2.5%室内氡浓度超过200贝克/立方米。国际上认为暴露于300~500贝克/立方米氡浓度下的人群,其肺癌的死亡率是正常暴露水平下人群的2倍。有研究估计美国每年约有2.4万名氡致癌病例。认为在美国氡的危害是仅次于吸烟的第二大致肺癌因素。世界卫生组织推算在各国所有的肺癌患者中,有5%~15%是室内氡暴露造成的。
■肺癌的其它危险因素:肺部既往疾病,如肺结核、肺炎、慢性支气管炎、肺气肿等,但比起上述四方面因素,既往疾病史所发生的作用是较小的。某肺癌高发区居民血内硒的含量偏低。国内外研究证明,一定量的硒对于癌症有抑制与预防作用。
■在内外因素的影响下,人体内癌基因与抑癌基因的多基因突变,使细胞多阶段受损和修复错误,最后引起癌变。已知癌基因ras、 myc、Rb 等和抑癌基因p53与肺癌的发生有关。 居民接触环境中致肺癌因素后,大多数人有一个较长的潜伏期,约20年~30年以上。医师们常用吸烟指数达400以上便进入了患肺癌的高危险期。吸烟指数=每天平均吸烟支数×吸烟年数,举例说,某人25岁开始吸烟,平均每天吸20支烟,吸了20年,(20支×20年=400),到45岁的时候便进入了患肺癌的高危险期。早期肺癌往往没有明显的、特殊的症状。常见的早期症状是咳嗽,多为刺激性干咳,与慢性吸烟性咳嗽相似,引不起患者重视。癌瘤在肺内逐渐长大。
【临床表现】
最常的肺内症状按发生频率为:①咳嗽,多数为干咳,无痰或少痰,占各种症状的67%~87%。以咳嗽为始发症状的占全体病例的55%~68.4%。②咯血,出现于31.6%~58.5% 的病例中,多数为间断发作,痰中带血丝或血点,大咯血少见。以此为始发症状的占病例总数1/3。一般人对痰中带血还是重视的,是促使病人就医的主要原因之一,医生务必小心诊断,X线、痰脱落细胞学以及必要时纤维支气管镜检等都属常规检查,切勿掉以轻心。③胸痛占病例中的34.2%~62%,多数为隐痛,24%的病例以此症状开始。如果疼痛剧烈应考虑胸膜种植肋骨受侵等可能。④气短,出现在10%~50%的病例中,约6.6%的病人以气短开始,原因早期系肿物堵塞支气管造成肺段或肺叶不张,经过短期适应气短可能减轻缓解。如气管严重则提示胸腔或心包腔积液、气管或隆突受压或病变有广泛肺转移,病程已晚。⑤发热,出现在6.6%~39%病例中,以此为始发的占21.2%。常为低热。原因是肿瘤阻塞支气管造成堵塞部远端节段、叶甚至全肺不张。如继发感染,也可发热不退。这种阻塞性肺炎,有时X线表现如大叶肺炎,消炎治疗有时也能见效,病肺复张因而误诊为单纯肺炎。但往往隔些时候,在原来部位炎症复燃。节段性炎症反复出现于肺的某一固定部位,应提醒医务人员警惕此种炎症乃是表象,由肿瘤阻塞支气管腔的本质引起。
肺癌病人出现剧烈胸痛,声嘶,上腔静脉受压综合征,臂丛神经、交感神经、膈神经受侵疼痛麻痹,食管受压产生吞咽困难,心包填塞,剧烈骨痛,头痛,肝区疼痛等皆属肿瘤侵及各该脏器造成损害所致,均属晚期症状。
【诊断】
■1.X线诊断 为诊断肺癌最常用之手段,其阳性检出率可达90%以上。包括透视、平片、体层、胸部计算机辅助体层(CT)、磁共振(MRI)、支气管造影等多种方法。由于CT具有高分辨能力,因而被迅速推广使用。过去曾经采用的支气管造影、肺动脉造影等已渐被其代替。临床实践中的原则是按上述排列次序由简而繁、由费用少到费用多地进行检查。CT的广泛应用始于70年代,它在了解病变之位置、与周围脏器之关系,胸膜小种植或少量积液、节段性肺不张、纵隔各组淋巴结肿大、肺仙微小转移灶等方面优于普通胸片,但也有其局限性。因为肿大淋巴结并不一定等于转移,经常遇见炎性淋巴结肿大直径超过1.5cm,癌性转移淋巴结小于0.5cm者,故对单个肿大淋巴结只能存疑不能据以为手术禁忌。当然已经融合成团时则应该确诊为转移所致。普通胸片显示之病灶比较大(比实际体积略有放大,可以比较清楚地显示其密度、边界、胸膜改变、中心液化等改变,故一定先照平片,有弄不清楚处再作胸部CT。腹部CT对于观察腹内诸脏器如肝、肾、肾上腺等有无转移非常有帮助。
肺癌较早期的X线表现不①孤立性球形阴影或不规则小片浸润;②透视下深吸吸气时单侧性通气差,纵隔轻度移向患侧;③呼气相时出现局限性肺气肿;④深呼吸时出现纵隔摆动;⑤如肺癌进展堵塞段或叶支气管,则堵塞部远端气体逐渐吸收出现节段不张,这种不张部如并发感染则形成肺炎或肺脓肿。普通体层片除更清晰地观察肿物外形、密度、部位、肺门及纵隔淋巴结肿大情况外,还可了解较大支气管(肺段以上)的阻断、狭窄、外压、管内肿物等情况。
较晚期肺癌可见:肺野或肺门巨大肿物结节,分叶状,密度一般均匀,边缘有毛刺,有时中心液化,出现厚壁、偏心、内壁凹凸不平的空洞。当肿物堵塞叶或总支气管出现肺叶或全肺不张,胸膜受累时可见大量胸液,胸壁受侵进可见肋骨破坏。
肺泡细胞癌也称细支气管癌,较少见,且较多见于女性,孤立型常呈小片浸润,缓慢增长仍易误诊为结核,但仔细追随观察极可发现阴影持续增长,不管过程多慢,这一点仍是诊断肺癌的重要依据,切切不要因为生长迟移瘤或粟粒型肺结核难以鉴别。
■2.纤维支气管镜检查 阳性检出率达60%~80%,通过光学纤维的照明放大图像使其阳性检出率远优于硬气管镜。检查时注意声带活支度、隆凸的外形及移动度以及各级(一般达4~5级)支气管口的改变如肿物、狭窄、溃疡等,并进行涂刷细胞学,咬取活检,局部灌洗等。这种检查,一般比较完全,也有报告9%~29%活检后并发出血。遇见疑似类癌并直观血运丰富的肿瘤应谨慎从事,最好避免活检创伤。
■3.痰脱落细胞学检查 简便易行,但阳性检出率不过50%~80%,且存在1%~2%的假阳性。此方法适合于在高危人群中进行确诊。为了提高检出率,从咯痰起始就要重视,首先教会病人从肺的“深”部咳出真正痰液,不是仅仅是唾液口水,必要时用药物刺激引痰。其次要在痰液新鲜时就挑样涂片固定,然后染色读片。
■4.经皮肺穿刺 适应于外周型病变且由于种种原因不适于开胸病例,其他方法又未能确立组织学诊断,内科多用。胸外科因具备胸腔镜检、开胸探查等手段,应用较少。目前倾向用细针,操作较安全,并发症较少。阳性率在恶性肿瘤中为74%~96%,良性肿瘤则较低50%~74%。并发症有气胸20%~35%(其中约1/4需处理),小量咯血3%,发热1.3%,空气栓塞0.5%,针道种植0.02%~。
■5.纵隔镜检查 1954年Harken等首先施行纵隔镜检查术,1959年Carlens等进一步完善技术,为现代纵隔镜检查术奠定基础。在胸骨上凹部作横切口,钝性分离颈前软组织到达气管前间隙,钝性游离出气管前通道,置入观察镜缓慢通过无名动脉之后方,观察气管旁,气管支气管角及隆突下等部们的肿大淋巴结,先用细长针试行抽吸证明不是血管后,用特制活检钳解剖剥取得活组织。综合大组病例部的阳性率39%。另有作者报道使25%的病例免去不必要的探查。但有的作者报告假阴性率达8%。这多半是由于转移淋巴结处于纵隔镜可抵达 观察的范围之外。目前比较趋于一致的看法是当CT可见气管前、旁及隆突下等(2、4、7)组淋巴结肿大时应行纵隔镜检查。操作在全麻下进行,约有0.04%的死亡率,1.2%发生并发症。并发症包括气胸、喉返神经麻痹、出血、发热等。
■6.磁共振成像(MRI) 是新于CT的影像诊断技术,在肺癌的诊断和定期中它能更清晰地显示中心型肿瘤与周围脏器血管的关系,它无需造影剂,借助于流空现象,能良好地显示出大血管的解剖,从而判断肿瘤是否侵犯了血管或压迫包绕血管,如超过周径的1/2,切除有困难,如超过周径的3/4则不必手术检查。肿瘤外侵及软组织时MRI也能清晰显示。
■7.骨显像或发射型计算机体层(ECT) 由于骨病灶部血流增加,成骨活跃和新陈代谢旺盛,亲骨的99mTc-MDP(二甲基二磷酸)在骨病灶部位出现浓聚,它比普通X线片提早3~6个月发现病灶,故骨显像可以较早地发现骨转移灶。如病变已达中期骨病灶部脱钙达其含量的30%~50%以上,X线片与骨显像都有阳性发现,如病灶部成骨反应静止,代谢不活跃,则骨显像为阴性X线片为阳性,二者互补,可以提高诊断度。
■8.正电子计算机体层(PET) 应用2[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose(FDG)作全身正电子发射体层像(PET)可以发现意料不到的胸外转移灶。胸外转移病例中无假阳性率,但是在纵隔内肉芽肿或其它炎性淋巴结病变中PET检查有假阳性发现。这此病例需经细胞学或活检证实。但是无疑PET能够使术前定期更为精确。
【肺癌的综合治疗 】
■术前放疗
其理论依据为:①清除手术区域以外的亚临床病变,如纵隔内的微小转移灶;②减小肿瘤体积以及与相邻结构组织间之浸润,增加榀资解剖的组织平面;③削弱肿瘤细胞的活力,减少局部种植和远处转移之可能。其预期的益处是提高切除率和远期生存率。但是临床实践结果事与愿违,上述两目的皆未达到。所以术前放疗综合手术可以说没有使病人受益,临床上已不全为常规采用。
■术中放疗
医用放射性同位素(125I,222Rn)植入开胸控查不能切除的肿瘤中,取得满意的疗效,已由美国Sloan Kettering纪念医院的Hilaris BS等医师报道。一组105例中,死亡率5%(52/105),两种同位素比较125I的肿物影消失率与局部控制率均优于222Rn。这种术中放疗的综合9组包括2128例的随机试验结果。表明术后放疗对生存率有重要损害,其风险率为1.21(95%可靠间距1.08~1.34),这21%的死亡风险相对增加,相当于对2年生存率产生7%的损害,使其从55%减到48%。这种有害性,在Ⅰ~Ⅱ期N0N1病例中表现尤为突出。在Ⅲ期N2病人中的破坏作用不明显,报告的结论是术后放疗对根治切除的Ⅰ~Ⅱ期非小细胞肺癌的生存率有害无益,因此不宜常规采用。报告也提到放射剂量及放射计划不影响结果,也就是说目前尚缺乏某一方案比其余的损害都小的依据。作者建议今后只需在Ⅲ期N2病例中继续试验研究。因为术后放疗在这些晚期病人中的作用。尚无定论,重复在早期非小细胞肺癌切除病例中作相同试验已无意义。
■手术辅助术前、术后化疗
1.术前辅助化疗 70年代第一个实体瘤早期生殖细胞瘤应用化疗取得显著疗效,化疗后加用手术清除残存病变的综合治疗使生存率得到惊人的提高。这事实开启了肿瘤学家将生殖细胞瘤的治疗模式移用于其他实体肿瘤的尝试。多药方案治疗非小细胞和小细胞肺癌有效后,所谓“新辅助”方法的临床试验迅速展开。最早的新辅助方案由多伦多(Toronto)小组道德试用在少数小细胞肺癌病例。多药术前化疗继以手术及术后巩固性放疗。回顾性对比此种综合疗法可以改善很早期小细胞肺癌的生存率。美国肺癌研究组及其他医学中心将上经方法应用于非小细胞肺癌,多药术前化疗含有铂化合物还加术前妄自尊大,对象是ⅢA病例。回顾性对比综合治疗改善了中数生存期及最终的生存率。随着更多的有效药物问世,单一诱导性化induction chemotherapy)的有效率达70%,CR达10%。回性对比发现凡是有效且期别变早的病例,与过去相同期别的单一外科治疗病例比较其生存率均有提高。用诱导化疗作为试验组的随机分组Ⅲ阶段临床试验业已在3个小规模研究中取得结果。与单一手术组相比,其疗效有显著提高。
目前尚待解决的问题其一是在较早期临床ⅠB期(T2N0M0及Ⅱ期(T1N1M0,T2N1M0及T3N0M0)中诱导化疗综合手术是否有效。其次诱导化疗以多少个周期为适宜,目前尚无定论,可以肯定的是唯独对化疗有效,临床TNM分期下移(变早)的病例能得益。如果多药术前诱导的乐观结果在设计周密的前瞻性临床试验中得到证实,将来大部分仍有根治切除可能的肺癌病例将接受此种多学科的综合治疗。
2.术后辅助化疗 肺癌根治性切除术后辅助单药的尝试证明无效。用药(环磷酰胺,甲氨蝶呤)组与对照组,5年生存相仿(环磷酰胺组24.9%,环磷酰胺+甲氨蝶呤组25.7%,对照组 23.5%),以后用CAMP及CAP联合用药方案证明在Ⅱ、Ⅲ期非小细胞肺癌中延长手术后的无瘤生存期。尚待解答的问题是诱导化疗后,术后辅助化疗有无好作用
■中医配合治疗
中医认为本病是由于正气内虚,邪毒犯肺所致。故治疗上多以行气活血,化痰软坚或益气养阴,化痰清热为主。如,患者因放疗及化疗后瘀毒未清,瘀血与邪毒凝聚,结于肺脏,阻于气道的话,则气短、喘促、紫绀、胸部闷痛,肺失肃降则咳嗽不爽,热伤于肺络则痰中带血。适宜使用第一种治疗手法,行气活血,化痰软坚,“宣肺化瘀汤”治之。麻黄(9克)、甘草(10克)、鱼腥草(30克)、地龙(18克)宣肺化痰,丹参(18克)、赤芍(18克)、红花(10克)、全虫(10克)、川足(3条)活血化瘀;夏枯草(30克)、炒山甲(10克)、牡蛎(30克)、海藻(18克)软坚散结。若服药后6~8剂后,气短、胸痛明显减轻,仍咳嗽、痰中有血丝、心烦、口干、便结、舌红、脉细数。为瘀毒渐除。阴虚痰毒之象显露时。以“养阴救肺汤”治之。沙参(30克)、麦冬(18克)、生地(18克)、玄参(18克)、牡丹皮(12克)养阴清热,川贝(15克)、瓜蒌(18克)化痰散结,鱼腥草(30克)、夏枯草(30克)、川足(3条)、甘草(10克)清热解毒抗癌。若是痰血未尽,可加田七末(3克冲服)、白芍(12克)以收敛止血。如果患者是因为肺癌手术切除后真元大伤,而导致气阴两亏,痰热互结未消。适宜使用第二种治疗手法,益气养阴,化痰清热,用生脉散合化痰解毒之品治之。党参(30克)、沙参(18克)、黄芪(18克)、麦冬(18克)、五味子(18克)益气养阴,山药(18克)健脾补中,何首乌(18克)补血和阴,川贝(15克)、僵蚕(15克)化痰止咳,花粉(15克)、全虫(10克)、鱼腥草(30克)清热解毒。
【治疗的注意要点】
手术适应证
外科治疗已被公认为治疗肺癌的首选方法,根治性切除到目前为止是惟一有可能使肺癌病人获得治愈从而恢复正常生活的治疗手段。根据多年来积累的外科治疗效果分析,以下几条是肺癌的手术适应证:
■1.临床分期为Ⅰ、Ⅱ及ⅢA期的非小细胞肺癌,也就是T级不>3,肿瘤仅仅侵及膈肌、胸壁、胸膜、心包、接近隆突伴有全肺不张时。淋巴结上限为N2,同侧纵隔内有转移,而尚未扩到更远处时。M为0,尚无远处转移。
■2.小细胞肺癌的适应证要求更来即分期限于Ⅰ及Ⅱ期。至于手术中始确立的N2病变,如果尚能达到根治性切除,则不应放弃手术的努力。小细胞肺癌术后一分律辅助化疗。
■3. 尚无细胞病理佐证的肺内阴影,根据病史、体检、影像学等表现癌的可能性较良性病变为大时,应该劝说病人接受手术探查,如开胸后宏观仍不能肯定性质可作快速病理或细胞学检查。我们的观点是对诊断不定的肺内块影应该取比较积极的态度,尽早手术探查。术中快速检查可以提供确切诊断以及手术切除范围的可靠根据。即或是良性病变,予以局部切除范围的可靠根据。即或是良性病变,予以局部切除,既去了病又去了病人的思想顾虑,也是无可非议的。
■4.虽然病期已经偏晚,T达到4级N达到3级,甚至M为1(如孤立的脑转移时)则对于无法控制的肺内并发炎症高热不退或肺不张影响到换气功能产生血氧合低下时,为了减状也可以施行姑息性手术,这已是万不得已的例外情况。
手术禁忌证
肺癌的手术适应证已叙述如上,其手术禁忌证简言之即是超出了上述适应证期别的那些情况,如各种T4肿瘤已经侵入纵隔及于心脏、大血管、气管、食管、椎体、隆突或同一叶内另有结节,或有恶性胸液。N级别达到3,对侧肺门,纵隔、锁骨上、腋下等处淋巴结转移。已有远处转移,达肝、骨脑、肾上腺等处,M为1时。病人有较严重的合并症如严重的肺部慢性感染、肺气肿、通气换气功能低下、心功能不足、心衰、3个月以内的心绞痛发作史及或心肌梗死史,3个月以内的脑血管意外等。
围手术期准备
从医生诊断肺癌可能性并建议外科治疗而病人又接受了医生建议之时,外科治疗工作的重要部分术前准备就应开始了。
呼吸道护理
肺癌病人多数为老年,因长期吸烟而有程度不等的慢性支气管炎、肺气肿等合并症。因此劝说病人戒烟是头等重要的工作。一般晓以利害与手术之成败相联系,病人会合作而坚决不吸的。当病人已有老慢支,咳嗽有黄痰是或因肿瘤堵塞产生部分肺不张甚或阻塞性肺炎时,则应及早针对致病菌种的药敏试验给予相应的抗生素治疗,力争术前肺内炎症得到控制,体温不超过37.5℃。除了全身应用抗生素,药物雾化吸入的局部治疗也能得到良好的治疗效果。在有些病人肺结核感染的病人,术前应有两周的足量联合用药抗痨的准备,以免术后机体免疫功能低下病人缺乏抗痨药物保护而引起结核感染复燃或低散。
心理护理
为了增强心脏功能,手术前可适当给予能量合剂(葡萄糖、胰岛素、氯化钾、维生素C、辅酶A、肌酐等),保护心肌。如有水电解质紊乱应予以纠正,心律失常病人,视失常之种类而予以区别对待,房性室上性的心律不齐首先用洋地黄类药物,如效果不明显再换用奎尼丁或维拉帕米,室性早搏应用利多卡因。根据情况加用硝酸甘油类、丹参等扩张冠状动脉的药物,还要给予氧治疗。为了增加心肺功能,可以指导病人进行登楼锻炼,即令病人以中常速度爬楼梯,由少及多,逐渐增加负荷。一般如果病人能够不停顿的步上三层楼,上来后呼吸不超过20/min,心跳不超过100/min,则病人大概能够耐受肺叶切除手术。
肺通气功能的测定
以下几个指标为手术禁忌或需慎重考虑:①最大通气量小于预计值的50%;②第一秒末努力呼气量FEV1<1L;③血气分析PO2<9.3kPa。当FEV1>2.5L时,病人应能承受全肺切除,FEV1在1~2.4L之间时,手术应慎重考虑。
【手术操作要点】
肺癌手术治疗取得成功,主要依赖严密周详的围手术期处理以及术者的熟练操作。在掌握肺门支气管、血管等解剖学的基础上轻柔准确地运用锐法为主的分离并妥善缝扎结切断相关血管及支气管。操作的原则如下:
■1.全面探查了解外科肿瘤情况 除了肿物的性状部位、外侵度,还要了解肺门、纵隔等处淋巴结有无肿大或融合成团。为确定有无转移必要时可行肿物及(或)潹 巴结冰冻活检。如有胸液或可疑的其他肺内或胸膜结节,也应予以重视作冰冻活检,必须排除肿瘤扩散的可能,也就是排除病变已达到ⅢB或Ⅳ期,不适于手术切除的程度。
■2.手术操作必须轻柔 避免挤压揉搓肿块造成医源性血运播散。
■3.静脉先扎原则 实践证明以前提倡的先结扎切断肺静脉,以杜绝癌细胞流入体循环,扩散到全身是有些过分小心。静脉先结扎的病例其远期效果与先扎肺动脉支的无区别,后者还避免了切除肺组织内血液淤积的缺点。
■4.血管分支的处理 不能死记解剖课本中叙述的肺动脉分支数,因为个体变异极大。术者千万不要满足于结扎血管支的数字已符合书本描述,惟一表示结扎分支完毕的现象是主干回缩到肺门根部。还要注意有时存在极细的分支,解剖稍有疏忽,即可造成出血。
■5.肺静脉异常 有些病人缺少下肺静脉,肺部回心血仅有一条上肺静脉的通路。其确切发生率不详,多发生在左肺,故在行左侧上叶切除时,必须确证下肺静脉之存在,以免发生单一肺静脉结扎切断后,余肺循环有来无回,肺组织高度充血、肝化,病人咯血不止,非再次手术切除不可。
■6.支气管截端残余癌 医科院肿瘤医院胸外科122例N2病例中有3例中有3例残端阳性,无一例活到3年,135例袖式肺叶切除组中,术后检查切缘不净3例,其切缘与肿瘤之距离分别为1.5cm,2cm,2cm。在随访中还发现吻合口部复发者5例,由于病理检查无法都作连续切片,估计残端有残余癌的比率实际还要高于病理报告的统计。这些事实说明切缘距离肿瘤最好应超过2cm,不<1cm,如肉眼判断有怀疑时,应即刻送切缘的冰冻切片,若确有残余,应进一步截除之长度。在肺功能可以承受的前提下,甚至施行全肺切除术,力争达到根治的目的。
■7.袖式肺叶切除术 以最常见的右上叶袖式切除为例,开胸后首先探查肿瘤的部位,体积及侵延程度。确证肿瘤位于叶口,尚未侵及主支气管或中间支气管分离纵隔无N2淋巴结时,可以判定从解剖学与肿瘤学角度适应袖式切除。医科院肿瘤医院的经驵有N2时(病理ⅢA期),其5年生存率为16.6%,明显低于Ⅰ、Ⅱ期的62.5%。解剖肺门,结扎切断所属肺动静脉分支。游离出叶支气管口部及其邻近的右主支气管,为了解决两个截端切法不一。主支气管应该垂直切断,中间支气则斜行截断。通常叶口部癌瘤侵犯总支气管或中间支气管的外侧壁,其内侧壁往往是正常管壁从外向内上斜行截断,就是多保留对开口侧(内侧)管壁,这样下截端之口径可以增大接近上截口的大小。
在吻合操作时应用细的可吸收合成缝线,先间断结节或外翻褥式缝合侧的膜部。由于此处离术者最远,只是在外侧部开放时能够显露,必须先缝。还因为吻合完毕后该部如发生纰漏,修补几乎不可能。在直视下进行,所以必须缝 合妥贴严密做到一次吻合成功。缝线间距约2mm,线结打在管腔外,对合松紧合适。其次缝合前侧。为了弥合两截端口径大小的不一致性,可以在吻合时调整两端缝线间距,口径大
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