中美科学家合作研究发现自身免疫病共有易感基因

中美科学家合作研究发现自身免疫病共有易感基因

上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病研究所与南卡罗来纳医科大学等研究机构合作研究发现易感基因，与多种自身免疫疾病相关，为系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎以及原发性干燥综合征等自身免疫疾病的治疗干预找到了新靶点。相关研究成果日前在线发表于国际学术杂志《自然遗传》（Nature Genetics）。

系统性红斑狼疮、类风湿关节炎以及原发性干燥综合征，都是复杂的自身免疫疾病，病因与发病机制尚未明确。系统性红斑狼疮死亡率高，是世界公认的难治病。类风湿关节炎，会造成肢体残疾，严重影响患者生活质量，对家庭和社会造成严重的经济负担。原发性干燥综合征，是一种常见病，因症状不被重视，易被漏诊或误诊。这些自身免疫性疾病，目前尚无根治的手段，主要利用激素和免疫抑制剂或者生物制剂等控制和缓解病情恶化，早期诊断和早期治疗对改善预后有积极意义。

从基因层面开展自身免疫疾病的机制研究，进而寻找到进行干预的有效靶点，这是近年来中外风湿免疫专家所关注的研究焦点。我们知道人类基因组中存在大量的单核苷酸多态性位点（SNP），其中一些位点只是遗传标签，对表型没有贡献，也就是说不是功能性位点。在疾病遗传学研究中，只有发现了功能性的疾病易感位点和易感基因，并阐述了其中的分子机制，才能为疾病的干预治疗提供有效靶点。作为国内最早建立、在风湿病及自身免疫病领域实力雄厚、享誉海内外的仁济医院风湿病临床诊治及研究中心，曾联合中科院上海生命科学院健康科学研究所、北大人民医院、南京医科大学、南卡罗来纳医科大学、美国UCLA大学、俄克拉荷马医学研究基金会等多个研究单位，利用免疫芯片发现系统性红斑狼疮（SLE）显着性相关易感位点rs73366469，由于该位点位于基因组非编码区域，基因表达相关性分析提示这个位点不是功能性位点。但是，由于该位点处于重复性多拷贝的复杂基因区域附近，无法使用高通量二代测序技术（NGS）找到于这个位点连锁的功能性致病位点，因而，研究人员始终无法锁定可以进行干预的致病位点，更无从研究致病位点的功能改变机制。

据悉，仁济医院风湿病研究所研究团队与美国南卡罗来纳大学研究团队经过多年通力合作，利用特异性长片段基因扩增测序的方法在该复杂基因区域终于发现了功能性遗传易感位点rs201802880，该位点位于NCF1的编码区。NCF1是NAPDH氧化酶（NOX2）复合物的一个亚基，该易感位点的突变型会造成NCF1蛋白的氨基酸改变，导致NAPDH氧化酶活性氧产量减少，从而参与疾病发生发展。更重要的是，他们发现该位点还与类风湿关节炎和原发性干燥综合征病人的遗传易感性相关。

仁济医院风湿病研究所所长沈南教授认为，这项研究在研究方法上，运用一代测序的方法发现功能性致病位点，弥补了二代测序技术的漏洞，为今后发现多基因复杂遗传性疾病的功能性致病位点提供了新的思路；此项研究更重要的价值在于找到了多种自身免疫病的关键疾病基因，为多种自身免疫性疾病的干预治疗提供了新的靶标。在临床方面，临床治疗中可以筛选和应用能够增加氧化酶活性氧产生量的新药，或者尝试应用具有增加氧化酶活性氧产生量功能的老药来特异性的干预治疗疾病。

据介绍，该项研究论文通讯作者为上海交通大学医学院附属仁济医院风湿病科沈南教授以及美国南卡罗来纳大学Betty Tsao教授、赵健博士，第一作者为美国南卡罗来纳大学的赵健博士及仁济医院风湿病研究所马健阳。

【科学新发现】这14个皮肤癌易感基因威胁皮肤健康

导读：夏天来临，多数人会选择到海滩游玩，碧海蓝天，阳光沙滩，但在这里，谁都逃脱不了紫外线的沐浴，年轻女性的皮肤娇嫩，很容易受紫外线侵害，即使在太阳下短暂曝晒也可能晒伤，而且只要晒伤一次，罹患皮肤癌的几率就会大幅增加。

一、什么是皮肤癌？

皮肤癌即皮肤恶性肿瘤，根据肿瘤细胞的来源不同而有不同的命名，包括表皮、皮肤附着结构、皮肤软组织、周围神经、黑素细胞、皮肤淋巴网状组织和造血组织等。

多发于身体暴露部位，如头、面、颈、手背等部位，约占发病总数的81.1％。在没有基因基因解码技术时，人们无法研究基因序列变化与皮肤癌之间的关系。研究局限于疾病与外界环境之间的关系。皮肤癌的发生与长期日光暴晒，X射线及热辐射，经常接触石油、沥青、砷、焦油等化学物质，经久不愈的溃疡等因素有关。各类皮肤癌的早期表现多为红斑状皮损，伴有鳞片状脱屑或痂皮形成，仅凭肉眼观察非但难以区分其组织学类型，而且易与牛皮癣，湿疹等良性皮肤疾患相混淆，常需借病理检查才能确诊。在病理检查中，致病基因鉴定基因解码比病理组织分型更能从本质上对疾病进行诊断和分型。

二、发病率

皮肤癌常见的三种类型为：鳞状细胞癌、基底细胞癌、恶性黑色素瘤，在中国的发病率很低，约占全部恶性肿瘤的1.5%，南方发病率比北方高。

在白色人种中，皮肤癌却是常见的恶性肿瘤之一。其中基底细胞癌最常见，每年仅在美国，就有四百万人致病，虽然它足以让人毁容，但并不致命。其次是鳞状细胞癌，在美国每年有一百万人发病，导致约九千人死亡。黑色素瘤于三者中最为少见，但恶性度很高、转移很快，是最致命的皮肤癌。由于皮肤的颜色是由基因决定的。肤色基因检测可以用来判断一个人的皮肤癌风险。

皮肤癌多发于老年人，51岁～60岁为发病高峰期，皮肤癌发病率男性多于女性，男女比例约2:1。这说明，体内代谢物质的积累可以增加皮肤癌的风险。而基因检测指导下的功能性营养解决方案是在基因矫正没有大规模推广前一个可行的解决方案。

三、皮肤癌基因解码的最新进展

最新的基因解码研究对基底细胞癌和鳞状细胞癌患者的全部基因序列进行了分析，这是对基因检测和基因测序研究的升级。在基底细胞癌研究中，大约有17000位患者和近290000名健康人群参与了研究，组建了皮肤癌大数据。这一次基因解码发现以前使用过的17个基因序列是部分患者的发病原因，又增加了14个新的易感基因。这14个新的基因中，有的负责调节皮肤细胞的发育和活动，另外有一些基因参与维持端粒的长度。端粒太长或太短都会影响免疫系统的功能进而影响肿瘤的恶化。这次的致病基因鉴定基因解码研究中，找出的31个致病基因，可以用来解释11%的家族性遗传性基底细胞癌的发病原因。因此单是完全包含这些基因序列的基因检测，也不能肯定的找出一个患者的致病基因。包含所有基因序列甚至是全部基因组序列的致病基因鉴定基因解码才有可能找到一个特定的患者的肿瘤驱动基因。令人欣慰的是，已经有少数机构提供这样的对基因检测进行升级换代的服务。

有趣的是，许多基底细胞癌基因似乎在年轻人中发挥更大的作用，这表明基底细胞癌的环境因素可能随着年龄的增长变得更有影响力。

基因解码的一个课题是研究起遗传作用的基因与紫外线的照射、头发的颜色和晒伤情况以及晒黑能力的相互关系，发现LPP基因和发色的遗传之间存在显著的交互作用，特别是浅棕色和深褐色/黑色头发组。这一发现表明，LPP基因对棕色或黑色头发的人基底细胞癌风险的影响更大。有的皮肤癌基因检测包括了这一基因，但是仅仅检测这个基因是不够的。

总体而言，新的基底细胞癌的研究让我们对皮肤癌的认识更加深入，基因因素是导致最常见的皮肤癌的重要因素。同时我们了解到癌症的驱动基因，以及基因因素和环境因素间的相互作用，基因与环境两者的结合，最终将使基因解码能够准确预测皮肤癌的患病风险，积极预防和规避疾病的发生，同时也让患者的确诊更加迅速，可以及时制定更加精准的治疗，避免误诊，延误患者最佳治疗时期。

四、皮肤癌基因解码基因检测

建有《人的基因序列变化与人体疾病表征》数据库，可以通过分析人体基因序列的变化，找到每一个人导致皮肤癌发生的互不相同的基因。通过基因检测、基因解码的手段读取隐藏在基因深处的患病风险信息。经过精准专业的解读出具患病风险报告，同时根据每个人的情况出具个性化的生活指导指南，帮助您在疾病到来之前就采取措施将其消灭，帮助您的安享晚年、天伦永享。

正常夫妻也可能携带皮肤癌基因，在备孕前进行皮肤基因检测、基因解码可以降低和规避新生儿皮肤癌的发生。

基因疗法也许会给HIV病毒感染者带来希望

伤情最是晚凉天，憔悴斯人不堪怜。大家好，这里是有点忧郁的深空小编。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。下面一起让我们去吃瓜围观吧。
上个世纪90年代中期，科学家们做出了一个引人好奇并且具有重要意义的发现：一位名叫史蒂夫·克罗恩的画家，似乎对HIV病毒是免疫的。
在揭示这个发现的前几年里，克罗恩的男朋友以及他身边的许多朋友都因感染艾滋病而相继离世。然而，尽管克罗恩与其它HIV病毒携带者都保持着活跃的性关系，他似乎却从来没有感染上HIV病毒。
而根据研究人员的发现，这背后的原因，在于克罗恩的基因中有一个叫做CCR5的突变基因，它可以有效地防止HIV病毒侵入体内的免疫细胞中。
在随后的几十年中，研究HIV病毒的科研人员，就展开了对这个德尔塔32突变基因的特别研究。这个突变基因，也是中国科学家贺建奎尝试着去复制的基因。去年，他通过CRISPR基因编辑技术来编辑人体胚胎的案例，也震惊了整个科学界。随后出世的一对双胞胎女孩，也是全球首例通过基因编辑而出世的婴儿。
如今，有一些研究团队正尝试着重建针对HIV病毒感染者的稀有保护性突变基因，旨在尽早地成功治愈这种病毒。
其中，有一个来自美国马里兰州的生物科技公司美国基因技术，计划在今年底之前开启一项临床试验。一部分科学家认为，借助DNA或者RNA等基因材料的治疗方案，是目前能够治愈HIV病毒的最有效的一次性长期解决方案。在全球，有超过3200万人都因感染HIV病毒而去世。然而，这些所谓的基因编辑技术，却面临着重重挑战。
截至目前，世界上只有两例成功治愈HIV病毒的案例。其中一位是被称作“柏林病人”的蒂莫西·雷·布朗，而另一位则是最近才知晓的来自伦敦的匿名病人。
两例案例中，患者都通过接受骨髓移植来治疗了血癌，其骨髓捐赠者也都携带了CCR5突变基因。在骨髓移植过程中，会把捐赠者的健康造血干细胞替换接受者的不健康造血干细胞，从而可以继续分化并构成一系列免疫细胞。
总之，通过骨髓移植，可以“重置”两名患者的整个免疫系统，并在这个过程中治愈HIV病毒。
然而，不太现实的是，不是所有HIV病毒感染者都能够接受骨髓移植。
首先，要找到匹配的骨髓捐赠者都不简单，更不要说骨髓捐赠者体内基因还自带CCR5突变基因了。
据了解，在具有欧洲血统的人群当中，只有约1%的人群才带有两个突变基因。而要对HIV病毒产生抵抗力，一个人必须通过遗传获得两个突变基因。
此外，骨髓移植也带有一定的风险性，毕竟可能产生捐赠者细胞损害接受者细胞的情况。
然而，基因编辑疗法却可以避开这一系列问题。
美国基因技术公司的科学家通过编辑无害病毒，从而让其携带一种可以“抵抗”CCR5突变基因的RNA分子。这种实验疗法，需要用到感染HIV病毒患者的400毫升血液。
通过某种技术，可以将血液中可以抵抗感染的免疫细胞T细胞分离出来。随后，科学家会在实验室中培养并增殖更多T细胞，并用它们来治疗经过编辑的病毒。大概两周过后，再将这些经过编辑的细胞注入患者体中。而这个过程，也就是治疗HIV病毒的一次性治疗方案。
“我们认为，通过这种方式，可以让患者体内的免疫系统恢复到正常情况。”美国基因技术公司CEO杰夫·高尔文说。
该公司的科学家们在其实验室中通过从13名HIV病毒感染者的血液中提取T细胞的方法，测试并验证了该治疗方案。
据高尔文所称，在对该治疗方案验证后，这些被治愈的细胞就没有再受到HIV病毒的感染了。自那以后，该公司就与美国国家卫生研究院组织下的国家感染性疾病研究所达成了合作伙伴关系。该机构也在针对人体细胞测试前述基因疗法。
高尔文称，他希望今年年底前能够招募到15至18名患者并参与他的临床试验。美国马里兰大学巴尔的摩分校将是其临床试验基地之一。
针对其招募标准而言，首先患者体内必须有足够的可用于治疗的T细胞。而这个标准，就已经存在一定的问题，因为如果患者的HIV病毒没有治愈的话，其体内T细胞数量是极少的。然而，如果借助于可以防治HIV病毒的抗逆转录病毒药物的话，那还是有机会恢复部分这些免疫细胞的。
此外，虽然借助于抗逆转录病毒药物的治疗方法也有效，但它通常都会产生一系列严重的副作用，比如厌食、疲劳、呕吐甚至情绪变幻莫测等。
据高尔文称，也正是基于这个原因，他的公司才对基因疗法如此感兴趣。“我们也急需为这些HIV病毒感染者带来希望，让他们再次感受到生命的意义。”高尔文说。
汉斯-彼特·基姆博士是美国西雅图哈钦森弗莱德癌症研究中心的干细胞与基因治疗项目的负责人，他也是众多有兴趣研究通过基因疗法来治愈HIV病毒的科学家之一。
基姆博士的团队，通过CRISPR基因编辑工具将CCR5突变基因用在了猴子身上。最开始，他们从感染类似于HIV病毒的猕猴身上提取了骨髓干细胞，然后用CRISPR编辑了CCR5基因，最后再将该细胞移植回猕猴的体内。
经过编辑的基因会不断增殖，并且还会开始分化出健康的能够抵抗病毒的新细胞。整个过程与骨髓移植相似，只不过干细胞取自于同种动物，而不是捐赠人，从而减少了不匹配的风险。
但是，随着时间的推移，猕猴体内受过编辑的细胞数量会不断减少，因此猕猴也不会完全痊愈。基姆博士的团队也正在着力研究并提升这项技术。“我们目前还无法确认的是，单单靠CCR5基因编辑方法，是否足以治愈该病毒。”基姆说。
来自美国加利福尼亚州的生物制药公司Sangamo Therapeutics也尝试过CCR5基因编辑方法。
10多年前，该公司就开启了一项临床实验，旨在从HIV病毒感染者身上提取并编辑T细胞，而当时还采用的是一种较老的叫做锌指核酸酶的基因编辑工具。只不过，该公司的做法喜忧参半。
根据其2014年的一篇研究报告，有4名患者的血液中的HIV病毒载量都出现了下降。其中，有1名患者身上甚至无法再检测到HIV病毒。而结果发现，据称这名患者的CCR5基因中已经存在一个突变基因。然而，接受过该公司临床实验的100名患者中，大多数人仍然需要每日服药，从而去抵抗HIV病毒。
然而，讽刺的是，抗逆转录病毒药物治疗HIV的成功，只能意味着，要想获得美国食品和药物管理局的批准，任何通过基因技术治疗HIV病毒的疗法，都会面临较高的标准。
“感染HIV病毒的患者，如果每天坚持服用一两片药，那大体上来说，这个病情是完成可以缓解的。”哈佛大学医学院教学附属布列根和妇女医院的传染病医生保罗·萨克斯博士说。“因此，任何基于此疗法基础上的改善，都必须得到充分的安全保障。”
根据《自然医学》最新的一篇研究报告，如果患者体内携带双重CCR5突变基因的话，那他很可能寿命较短。
研究人员查阅了大约40万人的死亡记录后发现，这类患者在76岁之前去世的可能性比携带单个CCR5突变基因的人高21%。
而据萨克斯博士解释称，之所以有这个研究发现，其中一个可能的原因是，携带这些突变基因的人更容易受流感等病毒感染，而老年人如果感染上这些病毒，则很容易致命。
因此，萨克斯博士也提醒称，对于感染HIV病毒的患者来说，如果在CCR5突变基因的治疗方面处理不当的话，也可能会导致意想不到的结果。“它是否会造成有害健康的后果呢？这个答案还无人能知。”
即便如此，如果某种基因疗法能够真正地做到治愈HIV病毒并且能够获得FDA的批准的话，另一个让萨克斯博士比较担忧的问题就是，对于全球范围内感染HIV病毒的约3700万名患者而言，其背后高昂的治疗费用又该如何解决呢？
许多基因疗法的治疗费用都使人瞠目，费用甚至高达37.3万美元至210万美元。
而针对目前这些挑战，萨克斯博士及有关人士却都认为，对于治疗HIV病毒的长期疗法而言，基因疗法可能是目前最好的发展方向。他说，“基因疗法可能是目前发展潜力最好的一种治疗方案。”
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真的有天生就免疫任何疾病的人吗？

一项最新研究发现，那些可以抵抗艾滋病毒的人，体内所含的一种基因令他们拥有一个更加强大的免疫系统。

研究发现，有一小部分人(大约每200名感染者中就有这样一个人)接触艾滋病毒后，发展成艾滋病的速度很慢，甚至不会患上这种致命疾病。以前的研究发现，很多天生具有艾滋病毒免疫能力的人，体内含有一种被称作HLA B57的基因。

在这项最新研究中美国研究人员发现，HLA B57促使身体产生更多强大的杀伤T细胞。杀伤T细胞是会对具有感染性的入侵者发起攻击的白细胞。与没有这种基因的人相比，那些拥有HLA B57的人体内含有大量可以束缚住艾滋病毒蛋白的T细胞。

拥有HLA B57的人，体内的T细胞更有可能识别出代表艾滋病毒蛋白的细胞，其中包括在感染过程中产生的变异蛋白。

专家认为，这些发现或许有助于科学家研发出艾滋病疫苗，它引起的免疫响应，与具有HLA B57基因的人对艾滋病毒做出的免疫响应一样。

增强免疫力是指通过一定手段来使自身免疫力加强。免疫力是人体自身的防御机制，是人体识别和消灭外来侵入的任何异物(病毒、细菌等)、处理衰老、损伤、死亡、变性的自身细胞以及识别和处理体内突变细胞和病毒感染细胞的能力。

现代免疫学认为，提高免疫力是人体识别和排除"异己"的生理反应。

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