Mol,Metab：科学家发现治疗人类肥胖的新靶点

Mol,Metab：科学家发现治疗人类肥胖的新靶点

2017年2月19日讯 /生物谷BIOON/ --科学家们一直都在探索导致减肥过程如此复杂的机制。运动能够燃烧卡路里，除此之外科学家们也在研究在低温情况下机体如何燃烧更多能量来保持温暖。那么有没有一种方法能够让代谢增强呢——即使没有处在低温的环境中？

TSRI的Anutosh Chakraborty教授在探索上述问题的答案上得到了一些成果。他过去的研究曾经揭示了一个治疗肥胖的新靶点，他们在动物模型体内发现了一个蛋白能够通过降低能量消耗促进脂肪堆积，导致体重增加。

在最新发表在国际学术期刊Molecular Metabolism上的一项研究中，Chakraborty和他带领的研究团队发现删除表达这个蛋白的基因——IP6K1，能够保护动物模型抵抗肥胖和糖尿病。即使是在热中性温度下也可以观察到这种保护作用，与饮食无关。这就意味着不管外界环境如何，抑制IP6K1能够帮助动物燃烧更多能量。

温度在肥胖研究中是一个重要因素，动物在较低的温度环境下为了维持核心体温会燃烧更多能量从而能够更加快速的减重。由于人类可以通过多种方法维持体温——比如穿衣服——任何能够在更高温度环境下促进体重减轻的信号通路都很有希望成为治疗人类肥胖的潜在靶点。

这项新研究表明未来开发一种靶向IP6K1的药物或许可以模拟低温环境下的能量消耗过程。

“如果我们删除IP6K1这个基因，动物模型就会因为消耗了更多能量而抵抗体重的增加，不管外界的温度如何。这一点非常重要，因为在热中性温度下通过增强能量消耗抵抗体重增加是非常困难的，因此靶向IP6K1有望在人类肥胖治疗方面取得成功。”Chakraborty这样说道。

“如果基于抑制IP6K1开发一种肥胖治疗药物，那么我们的新发现表明这种药物的应用可能几乎没有任何限制。有了这种药物一个人即使吃了高脂食物也可以减轻体重，不需要坐在冷库里通过增加能量消耗来减肥。”他这样补充道。

降低防治新靶点——甘油三酯，IPE保护您的心血管

血液循环中存在许多大分子物质，如脂质、糖等，若这些大分子出现异常，会影响血管，尤其是与这些大分子直接接触的血管内皮。

内皮是血管的第一层堡垒

血管内皮是血管内壁的一层单层扁平细胞，如果说血管是“管道”，血管内皮就相当于“内部保护层”，让血管免于被血液循环中的有害物质损伤。不仅如此，它还可以分泌多种活性物质，维持血管的正常收缩和舒张功能，是人体内重要的调节及保护器官。

完整的内皮可以有效预防有害物质侵入，是血管的第一层屏障；血液在“光滑、连贯”的血管中循环，其中的各种成分也不易沉积。不过一旦血管的第一层堡垒——内皮出现了损伤，便很有可能触发心血管疾病。

在血管中流动时，血液中的脂质通过受损的内皮进入血管壁，并沉积下来，使血管增厚、变硬；

随着时间的累积，逐渐形成粥样硬化斑块，导致血管内壁增厚、狭窄，甚至闭塞，进而出现心肌供血不足或完全缺血等心血管疾病；

如果斑块破裂或脱落，则发生心梗、脑梗，甚至猝死。

生活中，很多因素都会损伤血管内皮，炎症是重要因素之一。临床中，不少年轻的血管炎症患者，患上动脉粥样硬化，主要是炎症破坏了血管内皮。

炎症状态下，细胞因子、抗原抗体反应等都可直接损害血管内皮。炎症往往贯穿于整个动脉粥样硬化的过程中。因此，对于心血管疾病一级预防以及不同阶段的动脉粥样硬化，抗炎十分重要。

此外，高血脂、高血糖、高血压等疾病都会损伤血管内皮。其中，高血脂可损害动脉血管的内皮功能，尤其增高的低密度脂蛋白胆固醇，使内皮细胞变性、坏死和脱落，导致血管内皮功能障碍。血脂水平过高还可通过影响血管内皮调节功能，间接影响动脉弹性。

病理学研究也发现，动脉粥样硬化斑块的主要成分是脂质，但成分很复杂，绝大部分为低密度脂蛋白胆固醇，以及甘油三酯等其他成分。因此，控制血脂水平成为心血管一级预防的关键措施之一。

甘油三酯，降脂治疗“新靶点”

随着物质水平的提升、饮食结构的改变，我国血脂异常人数高达4.3亿人。对人体来说，脂质并不是有害物质，相反，脂质对人体十分重要。

正常情况下，血浆中的脂质处于平衡状态，负责补充能量，维持身体正常运转。当血脂代谢出现异常时，人体内总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯等代谢紊乱，超过正常值，则会更易在血管内皮沉积，导致动脉粥样硬化。

只有积极进行降脂治疗，并将其降至标准水平，才能有效预防动脉粥样硬化心血管疾病的发生和发展。

流行病学研究显示，低密度脂蛋白胆固醇与心血管病事件风险增高呈正相关，也成为防治的重要靶点和疗效判断指标。

但临床发现，即使血压、血糖处于正常水平，低密度脂蛋白胆固醇同样达标，患者的动脉粥样硬化心血管病的风险仍然存在。近年来，临床将这种情况称为“心血管病剩留风险”。

临床上，把“经过以目前临床证据为指导的标准治疗后（包括治疗传统的危险因素如不 健康 生活方式、高胆固醇血症、高血压、高血糖和肥胖等），患者仍然存在发生大血管及微血管事件的风险”，称作心血管病剩留风险。

大规模人群研究发现，甘油三酯水平与动脉粥样硬化发生明显相关。因此，目前认为“心血管病剩留风险”的大部分因素是甘油三酯等脂蛋白导致的。所以，甘油三酯也成为降低心血管病剩留风险的新靶点。

而一项大规模研究证实，高纯度的EPA干预，在降低甘油三酯的同时，可降低心血管死亡、非致死心脏病发作和非致死卒中的相对风险。所以，高纯度的EPA成为消除心血管病剩留风险的有效“武器”。

鱼油 vs. 二十碳五烯酸

近年来，大量饮食研究证明地中海饮食有益于心血管 健康 ，其中，深海鱼富含的鱼油引起人们的重视；2020年，《英国医学杂志》（BMJ）刊发的一项大型前瞻性队列研究显示，习惯性摄入ω-3脂肪酸，可降低心血管疾病的发病率和死亡率。

鱼油中的ω-3脂肪酸是人体自身不能合成且必需的多不饱和脂肪酸，可从深海鱼、坚果等物质中获取。

近年来，ω-3脂肪酸、鱼油等也成为降脂治疗的热点话题，其中，因EPA、DHA（二十二碳六烯酸）与人体生命活动密切相关而备受热议。

DHA和EPA在人体内的分布有所差别。说起DHA，“脑黄金”这个名称更加通俗，在脑细胞中大量存在，促进大脑发育；EPA则被称为“血管清道夫”，可减少血栓形成、降血脂，对血管内皮结构的影响更显著，两者可谓“术业有专攻”。

从其他角度来看，EPA的机制在于调节对炎症和氧化应激的信号通路，从而改善内皮功能，抑制血小板的聚集；同时，EPA可通过竞争性抑制作用，减少炎性物质生成、抑制促炎因子，从而具有抗炎作用。对动脉粥样硬化的防治来讲，EPA更加“对口”。

虽然EPA可从日常饮食中获取，但食物中的EPA含量很低，所以效果甚微。如果想要达到心血管获益的剂量，还需外界补充高纯度的EPA。

目前，临床上已出现高纯度的单一成分的二十碳五烯酸乙酯（EPA-Ethyl），即IPE，被美国食品药物管理局（FDA）授予为新实体。高纯度药物代表着药物的纯净程度高、杂质少；相同质量下，药物剂量更大。2019年12月，FDA批准IPE作为最大耐受他汀类药物的联合治疗，以降低主要心血管不良事件风险。

从上世纪80年代开始，研究人员就着手研究 EPA 在炎症和免疫方面的作用，发现其可降低促炎蛋白的基因表达，可改善风湿性关节炎患者的炎症情况；也有临床研究表明，在降低阿尔茨海默病、抑郁症、炎症性肠病 、传染病等疾病风险方面，EPA具有一定的疗效。

放眼未来，除了心血管方面的获益，相信EPA有更多领域值得被深入 探索 。

科学家发现人参皂苷的人类靶点了吗?

据报道，吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室金英花教授课题组通过噬菌体展示技术对人源肝癌细胞cDNA文库进行系统筛选，获得47种人参皂苷Rh2的作用靶点，这将为人参防癌抗癌作用研究提供新思路。

报道称，该负责人表示这项研究旨在通过现代生物学手段证明人参的功效。研究成果阐明了人参皂苷Rh2（20S—G—Rh2）通过靶向结合等方式抑制肿瘤生长和解除肿瘤耐药性的分子机制。该研究成果已于近日发表于《自然》旗下子刊《科学报告》。

人参皂苷的人类分子靶点的发现，科学阐述了人参预防和干预癌症的发生和发展的分子机制，通过现代生物学的方法阐述了传统中药的药效和作用机理，为人参功能研究提供了新的思路和研究方向。

据悉人参是素有“百草之王、百药之首”美誉的名贵植物，而人参皂苷是人参的主要活性物质，1963年首次被分离，但其人类细胞作用靶点一直未获确认，致使难以阐明人参发挥功效的分子机制，这是现代西方医学界不十分认可和应用人参的重要原因。

希望更多关于中国传统药材的新发现可以早日被发掘出来！

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