Mol,Cell：又一噩耗！研究人员又发现一个肿瘤杀伤好蛋白可以促进肿瘤生长！

Mol,Cell：又一噩耗！研究人员又发现一个肿瘤杀伤好蛋白可以促进肿瘤生长！

2017年2月20日讯 /生物谷BIOON /——来自都柏林圣三一学院的科学家们日前发现了某些肿瘤劫持免疫系统并帮助自己的方式，这些肿瘤可以让免疫系统帮助自己而非杀伤自己，相关研究结果发表在Molecular Cell上，由圣三一学院的研究人员Conor Henry博士完成。

尽管我们大多数人都知道免疫系统可以帮助我们免受感染，但是我们对免疫系统中的免疫细胞也在组织修复中发挥重要作用并不知晓。免疫反应的组织修复作用可以刺激损伤组织新细胞的生长，并为受损组织带来营养和氧气。

然而肿瘤却频繁利用免疫系统的组织修复功能帮助癌细胞生长。事实上，肿瘤已经被描述成一种不可修复的伤口，因为肿瘤可以伪装成损伤组织以此接受免疫系统的帮助。但是研究人员却不清楚肿瘤如何伪装成受损组织并使免疫系统帮助肿瘤。

日前，来自圣三一学院斯莫菲特遗传研究所的Conor Henry博士在医学遗传学教授Seamus Martin的领导下发现一种在许多肿瘤中高表达的叫做TRAIL的分子可以发挥上述效应，使肿瘤发送炎性伤口修复信号。

颇具讽刺意味的是，TRAIL作为死亡配体，通常传递细胞死亡的信号，但是圣三一学院的研究人员却发现它也可以从肿瘤细胞中发出伤口修复的信号。

对于这项研究，Martin教授这样评价：“肿瘤如何启动伤口修复反应是非常神秘的，因此发现一些肿瘤通过TRAIL完成这个过程我们感到很兴奋。这表明对于那些利用TRAIL欺骗免疫系统帮助自己的肿瘤，我们可以关闭这个信号通路进行干预。”

试述机体抗肿瘤免疫效应机制有哪些

【细胞免疫机制】
一、T细胞
MHC-I 限制的CD8+细胞毒性T细胞（CTL）：为抗肿瘤免疫的主要效应细胞，其杀伤肿瘤细胞的机制：
①其抗原受体识别结合肿瘤细胞上的肿瘤抗原，通过溶细胞作用直接杀伤肿瘤细胞；②通过分泌多种细胞因子（如IFN-γ、TNF等），间接杀伤肿瘤细胞。
MHC-II 限制的CD4+辅助性T细胞（Th）：其参与抗肿瘤免疫效应主要是通过其释放的细胞因子（如IFN-γ、IL-2等）激活NK细胞、巨噬细胞，并增强CD8+CTL的杀伤功能而实现，但也有一定的直接杀伤肿瘤的作用，其在很多情况下对 抗肿瘤细胞免疫应答的诱导及免疫记忆的维持是必不可少的。
γδ+T细胞与CTL相似，可直接杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用，但不受MHC限制，此类细胞还可分泌IL-2/4/5、GM-CSF和TNF-α等细胞因子，发挥抗肿瘤作用。此外，在IL-2的作用下，γδ+T细胞能够以肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或淋巴因子激活杀伤细胞（LAK）的形式杀伤肿瘤细胞。

二、NK细胞
是一类在抗肿瘤免疫早期起重要作用的效应细胞，是机体抗肿瘤的第一道防线。NK细胞是细胞免疫中的非特异性成分，不依赖抗体或补体，无需预先致敏即可直接杀伤肿瘤细胞，可能的机制：
①释放细胞毒性因子或穿孔素介导溶细胞作用，其杀伤作用无肿瘤特异性、MHC限制性和免疫记忆性；②通过Fas/FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡；③NK细胞表面的FcγR可与覆盖在肿瘤细胞表面抗体的Fc段结合，通过ADCC作用而杀伤肿瘤细胞；④il-2/12/15、IFN等可在体内外增强NK细胞的细胞毒作用，故T细胞免疫应答可增强NK细胞活性。

三、巨噬细胞
既可作为抗原提呈细胞（APC）启动免疫应答，也可作为潜在效应细胞溶解肿瘤细胞。其杀伤肿瘤细胞的机制如下：
①作为APC将肿瘤抗原提呈给T细胞，并通过分泌IL-2/12促进其激活，以诱导特异性抗肿瘤细胞免疫应答；②活化的巨噬细胞与肿瘤细胞结合后，通过释放溶酶体酶等直接杀伤肿瘤细胞（其强弱与进入肿瘤细胞内的酶的量有关）；③巨噬细胞表面有FcR，可通过特异性抗体介导的ADCC效应杀伤肿瘤细胞；④活化的巨噬细胞可分泌TNF、NO等细胞毒性分子简介杀伤肿瘤细胞（TNF可能是介导巨噬细胞杀伤作用的主要成分）。
四、树突状细胞（DC）
可高度表达MHC-I/II、B7和ICAM-1等免疫相关分子，参与肿瘤抗原的提呈，在体内外均有激发针对肿瘤的初次和再次T细胞应答的功能；内皮细胞被TNF-α，IFN-γ等激活后具有细胞毒活性，也可杀伤某些肿瘤细胞。

【体液免疫机制】
一、提呈肿瘤抗原
B细胞以其BCR捕捉肿瘤细胞释放（或分泌、脱落）的可溶性抗原，加工处理后与MHC-II 类分子结合，诱导CD4+ T细胞对肿瘤的免疫应答。
二、分泌抗体介导肿瘤杀伤效应
①补体依赖的细胞毒作用（CDC）：细胞毒性抗体IgM和某些IgG亚类（G1/G3）与肿瘤细胞结合后，在补体参与下溶解肿瘤细胞，但CDC仅可杀伤单个肿瘤细胞，对实体瘤无效。
②抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：IgG抗体通过Fab段与肿瘤细胞结合后，又可通过Fc段与表达FcγR的多种效应细胞（如巨噬/NK/中性粒细胞）结合发挥ADCC效应，溶解肿瘤细胞。该类细胞介导型抗体比上述补体依赖型抗体产生快，肿瘤形成早期即可在血清出现。
③抗体的调理作用：吞噬细胞在有IgG类抗体存在时，通过其表面的FcγR，可显著增强对以结合抗体的肿瘤细胞的吞噬能力。
④抗体封闭肿瘤细胞表面的某些受体：例如转铁蛋白可促进某些肿瘤细胞生长，而其抗体可通过封闭肿瘤表面的转铁蛋白受体抑制肿瘤生长。
⑤抗体使肿瘤细胞的粘附特性改变或消失：抗体与肿瘤细胞结合后，使肿瘤细胞的粘附特性改变甚至消失，从而限制肿瘤细胞的生长及转移。

癌症为什么会复发？

癌症复发的原因有很多，目前也存在很多假说和观点，癌症复发应该是多种原因共同促进下导致的。

1.手术没办法彻彻底底将癌症切除干净。

癌症，作为恶性肿瘤，它有一个特点就是向周围组织浸润。和周围正常组织你中有我，我中有你，而且很难分辨。我们在手术的时候，一般会扩大范围切除癌症，比如一个癌症包块直径10cm大，我们会切除一个直径13cm的范围，以确保能够将切完癌症。因为正常组织也不能过度切除，否则会影响功能，所以，医生都是尽可能在不影响正常功能的情况下多切。

但是，有的时候，有些正常组织里面会含有极少量的癌症细胞。就像一千个红豆里面混进去一个绿豆，我们很难认为这里有异常。这个混进去的绿豆就可能成为日后癌症复发的种子。

2.隐秘转移

我们知道，向远处器官转移是癌症的一个特点。比如肺癌细胞喜欢转移到前列腺、骨头。现在我们有petct，通过petct可以发现全身各个器官有没有转移。但是，有的时候，往往只是转移过去了一个癌细胞或者只是几个癌细胞，这个时候可能现在的技术根本发现不了。这些偷偷抵达远处器官，还没有发展起来的癌细胞，也有可能成为日后癌症复发的根源。

之前在欧洲，有个肝癌老太太，捐赠了她的角膜、肾等器官，当时检查并没有在这些器官中检查到癌细胞。后来，接受移植的几个人都患上了肝癌，通过DNA检测，发现这些肝癌细胞均源自那个老太太。

3.免疫系统已经失癌症细胞是从我们正常细胞基因突变而来，我们正常的免疫系统是可以发现并消灭这些突变的细胞。我们的细胞每时每刻几乎都在发生突变，不过有赖于我们高效运转的免疫系统，能够及时地处理这些问题细胞。

但是癌症患者的免疫系统出现了问题，无法有效监测和消灭这些突变者。因此，即便手术切除了癌症包块，但是患者的免疫系统并没有办法恢复。所以，日后，细胞要是再次发生突变，依然无法将他们有效清除。

我认识一个朋友的老婆，先后得了甲状腺癌，乳腺癌和卵巢癌，前前后后做了很多次手术，最后因为抑郁症自杀了……

4.癌症患者基因本身存在的缺陷导致他们容易患癌症。

我们都知道，癌症和基因有关，有些家族就喜欢得癌症。而手术、化疗、放疗这些方法只能杀死现有的癌症细胞，但是并不能改变患者的基因。患者天生自带的基因就导致他们的细胞更容易癌变。所以，手术后，他们正常的细胞还是有可能出现癌变，导致癌症复发。

5.致癌因素持续存在

比如导致癌症发生的吸烟、喝酒、吃带有黄曲霉素的食物、继续饮用被污染的水源、继续呼吸被污染的空气等等。伤害继续，癌症依然会复发。

综合上述多种原因，恶性肿瘤，也就是癌症，容易复发。

砒霜被研究出可以恢复抑癌活性，古代砒霜不是一种毒药吗？

砒霜，化学名三氧化二砷，自古以来就被看作是剧毒的东西。但实际上，砒霜被开发出了许多药用价值。

上海交通大学瑞金医院卢敏教授和牛津大学的联合研究团队，将砒霜与p53蛋白放在一起做了一项研究，为p53靶向药物的研究方向提供了重要的线索。

p53蛋白能够诱导肿瘤细胞死亡，卢教授和他的研究团队对过去的几十年里，已经被发现的、能够拯救p53蛋白突变的先导化合物进行了研究。在这个基础上，他们提出假设：当p53蛋白的DNA结合域突变时，是否有某种化合物能够稳定p53，使其回到原本的结构？

通过对多种类化合物的不断试错、研究，研究人员发现，砒霜（三氧化二砷）中的砷原子能恢复有R175H结构性突变p53蛋白的抑癌活性，[1]且仅需0.1μg/mL的浓度，就能达到此效果。

这项研究是抑癌蛋白p53靶向治疗近40年来取得的重大突破，卢敏团队进一步拓展了砒霜的药用价值，成功找到了针对p53结构性突变的解决办法。该研究扩宽了抗癌思路，或将开启靶向治疗新时代，在未来，会有更多的癌症病人从这项研究中受益。

p53是一种肿瘤抑制蛋白和转录因子，最初发现时，p53被归类为促癌基因，直到进一步研究人们才发现，p53具有强大的抗癌作用，p53基因是一种抑癌基因。

p53蛋白对细胞生长周期起到非常关键的调控作用，能够阻止突变的细胞继续分裂，并清除人体内的变异细胞。[2]但是，p53蛋白如果发生了突变，就会立刻“临阵倒戈“，转而促进肿瘤细胞的产生和转移。

p53基因突变是癌症中最常见的突变之一，与多种癌症的发生有关。人类癌症中，p53突变的概率高达约50%，因此p53是最重要的抑癌蛋白，成为了抗肿瘤疗法的重要靶点，也靶向药的重点研究对象，一旦成功开发、上市，将为超过50%的癌症患者带来福音。

对生命而言神经和基因，哪个更重要？

我们常说生命的奥秘是遗传秘码，而执行遗传秘码天书功能的单位却是基因，英文称Gene，基因是具有编码蛋白质功能的一段核苷酸序列，基因有几种不同的称呼，按功能概念区分称基因（Gene)；按基因在染色体的位置概念则称为位点（locus);
按基因在人群中的差别则可称之为等位体（Allele)。基因是生命体的基本功能单位，在人类染色体中3乘10的9次方（30亿）个核苷酸序列中，只有少数核苷酸序列编码是基因。
人类历史上最大的科技项目-人类基因组项目（Human Genome
Project）就是为了解破生命的天书-基因的，这项耗资30亿美元（实际的花费远少于此数字），从1989到2001年历时13年，吸引了世界上数百所大学，好几万科研人员的参与，最后终于在2001年由科技界和工业界同时发表结果，破译了人类的基因天书测出了30亿个核苷酸序列的排列顺序。
欢迎索取Illumina NextSeq 550Dx基因测序仪的详细技术资料>>领 取
人类基因组里的基因总数到底有多少呢？这是一个大问题，很多科学家在人类基因组项目未完成之前的估计是10万基因左右，在人类基因组项目完成后惊奇的发现其实人类基因只有20000-30000之间，至今最详细精确的研究结果是21000个左右：
According to the study, published by Michele Clamp and colleagues at the
Broad Institute, human gene catalogue’s such as Ensembl, RefSeq, and Vega
include many open reading frames that are actually “random occurrences” rather
than protein-coding regions — a finding that cuts the number of protein-coding
genes in the genome to around 20,500.
（Reference: Distinguishing
protein-coding and noncoding genes in the human genome
Proc. Natl. Acad. Sci.
USA, PNAS December 4, 2007 vol. 104 no. 49 19428-19433）。
既然我们已经知道人类生命中只有区区21000左右基因，而人体内的蛋白质总数在10万左右，那么许多基因不止只编码一种蛋白质，许多基因可能协同作用来编码不同的蛋白质。笔者从上研究生起就一直有有这样一个问题，什么是机体里最重要的基因？！长期以来，没有人愿意回答这个问题，也很难回答这个问题。原因也是众所周知的，因为生命体是非常复杂的，机体是有系统，组织，器官，细胞和基因组成的，各个层次，各个结构之间都紧密相连，相互协同，相扶相成的。
历史的来看，在好多人类基因组里的基因都是经过了长期，广泛和细致的研究的，有很多是非常著名的，比如P53基因，P53基因能够编码一种分子量为53kDa的蛋白质，命名为P53。p53基因的失活对肿瘤形成起重要作用。P53基因与人类50%的肿瘤有关，目前发现的有肝癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、结
肠癌、前列腺癌、软组织肉瘤、卵巢癌、脑瘤、淋巴细胞肿瘤、食道癌、肺癌、成骨
肉瘤等等。P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最高的基因，人们对P53基因的认识经历了癌蛋白抗原，癌基因到抑癌基因的三个认识转变，现已认识到，引起肿瘤形成或细胞转化的P53蛋白是P53基因突变的产物，是一种肿瘤促进因子，它可以消除正常P53的功能，而野生型P53基因是一种抑癌基因，它的失活对肿瘤形成起重要作用.
其他很重要的基因比如转化生长子（TGF-beta）基因，这也是个广泛研究并发现是有一系列基因组成的超级家族，它是一个涉及包括发育、伤口愈合及细胞增殖和存活等诸多生物学过程的细胞外配体的大家族。由于这些蛋白质可以兼具促进生长和抑制生长的作用，因此人们认为它们既参与肿瘤的发生和转移的过程又参与防止这些病理表现型出现的过程。
刺猬（Hedgehog)基因家族也是个非常重要的超级家族，刺猬基因家族的表达异常影响到生长发育，造成前脑无裂畸形等发育缺陷性疾病，对面部和神经系统的中线产生影响。表现为耳低位，双侧唇裂及腭裂、单中央门齿、缺陷性中央神经系统分隔,小头、眼异常、眼间距缩短、智力发育迟缓、耳聋、惊厥及室间隔缺损，一些严重的病例甚至有单眼症。此外，刺猬基因家族通路中某一部分发生突变，可以发生癌变。已知刺猬基因家族的病变能够造成基底细胞癌综合征、单发基底细胞癌、髓母细胞瘤、脑膜瘤、神经外胚瘤，乳腺癌、食管癌、鳞状细胞癌和毛发上皮瘤等等。
很多基因对机体的影响不仅具有正反双向功能，而且还不止作用于一个系统，有的基因参与机体的好几个系统的病变，像Runx基因家族，Runx-1基因与儿童最常见的癌症—急性淋巴细胞性白血病有关；Runx-2则参与调控成骨细胞分化和骨质形成及自身免疫病；Runx-3与胃癌和直肠癌细胞的形成有关。
从功能方面，基因可以分类为很多基因家族，例如 肿瘤基因家族：p53, Rb, mTor, TGF-beta, WNT,
Hedgehog，，Runx，C-myc, Ras 等等。发育基因家族： FGF,TGF-beta, Wnt， Hedgehog，Notch1
等等。免疫基因家族： Ig家族，TNF,IFN, Foc-P3，PTPN22， IL家族，Th1，Th2和Th17细胞基因等等；炎症基因家族：， TNF,
PTPN22，TGF-beta等等；干细胞基因家族： Oct-3/4, SOX2, c-Myc, and Klf4等等. 细胞调亡基因家族：
Caspase1-8，Bcl。。。等等 。
美国《时代》杂志在2007年评出了当年十大科学发现, 其中的发现之一就是两本权威期刊
《Cell》及《Science》在2007年11月20日同时刊出来自美国及日本两个研究团队的一项报告，证实皮肤细胞经过“基因直接重组(direct
reprogramming
)”后可以转化成为具有胚胎干细胞特性的细胞。这项发现一方面解决了利用胚胎进行干细胞研究的道德争议，另一方面也使得干细胞研究的来源更不受限。这两个研究团对分属于日本京都大学及美国威斯康辛大学麦迪逊分校的两个团队虽然独立研究，但使用的方法几乎完全相同，更巧合的是竟然同时分别被两本期刊审核通过，证明基因直接重组技术的确有效。他们所使用的方式都是利用病毒将四个基因送入皮肤细胞，促使普通的皮肤细胞产生变化，最后成为带有胚胎干细胞性质的细胞，称为诱导式多能性干细胞
（iPS）。

在这两个研究团队中，日本京都大学山中伸弥（Shinya Yamanaka)发现只需要将四个基因 Oct3/4, Sox2, c-Myc, Klf4
送入已分化完全的小鼠纤维母细胞，即可以把纤维母细胞重新设定变回具分会全能性的类胚胎干细胞”诱导式多能性干细胞” (induced pluripotent
stem cells, iPS cells)。而美国威斯康辛大学的汤姆森（James Thomson）研究团队则利用了OCT4, SOX2, NANOG,
and LIN28四个核心基因，同样也可以将人类体细胞重新设定变回干细胞，成为Ips 细胞。

既然生命体最初是从一个干细胞发育而成，干细胞的万能分化和再生特又使干细胞具有特殊的重要意义，那么干细胞基因家族可是说是生物机体里最重要的基因家族了，因为干细胞具有再生和惊人的分化能力，是很多组织，器官和细胞的根源和起始。根据山中伸弥教授和汤姆森教授团队的研究最初需要四个诱导式多能性干细胞核心基因Oct3/4,
Sox2, c-Myc, Klf4或者OCT4, SOX2, NANOG, LIN28。但是最近德国马普研究所舒乐教授（Hans R.
Sch?ler）团队发表在《Cell》上的文章把这项工作推向了更进一步，他们只用了一个基因OCT-4就成功的在体细胞中诱导出了多能性干细胞iPS！他们的论文摘要是这样的：

The four transcription factors Oct4, Sox2, Klf4, and c-Myc can induce
pluripotency in mouse and human fibroblasts. We previously described direct
reprogramming of adult mouse neural stem cells (NSCs) by Oct4 and either Klf4 or
c-Myc. NSCs endogenously express Sox2, c-Myc, and Klf4 as well as several
intermediate reprogramming markers. Here we report that exogenous expression of
the germline-specific transcription factor Oct4 is sufficient to generate
pluripotent stem cells from adult mouse NSCs. These one-factor induced
pluripotent stem cells (1F iPS) are similar to embryonic stem cells in vitro and
in vivo. Not only can these cells can be efficiently differentiated into NSCs,
cardiomyocytes, and germ cells in vitro, but they are also capable of teratoma
formation and germline transmission in vivo. Our results demonstrate that Oct4
is required and sufficient to directly reprogram NSCs to pluripotency.
值得指出的是舒乐教授是在神经细胞中只用一个OCT4基因就诱导出了多能性干细胞，而神经细胞的分化和发育是所有组织细胞中很难的一类，这也从另一个方面说明了OCT4基因的重要性！OCT4是参与调控胚胎干细胞自我更新和维持其全能性的最为重要的转录因子之一，同时也是体外建立诱导多功能干细胞（iPS）的关键基因。
OCT4基因在干细胞的增殖、分化、应激反应、凋亡过程等多个生物学过程中发挥着重要作用。OCT4基因含有一种叫POU的功能区域，POU的意思是(Pit
Oct
Unc)，POU编码的POU蛋白DNA结合蛋白，对维持细胞多能性有重要作用。相信对与OCT4的研究将会讯速展开，因为OCT4不只是一个干细胞的全能控制基因，也可以说是生命机体里最重要的一个基因，多年来困扰遗传学家的疑问现在终于被细胞生物学家回答了！

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/280165.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 停经还有血要注意什么

下一篇: 白带异常有异味怎么办