研究发现肿瘤代谢新途径(破解癌症新契机！癌细胞会释放琥珀酸，及早阻断可有效治疗)

研究发现肿瘤代谢新途径

来自美国哈佛医学院，Dana-Farber癌症研究所的研究人员发现了胰腺导管腺癌细胞中的一种特殊谷氨酰胺代谢途径，这种途径与常见谷氨酰胺途径不同，是肿瘤生长所必需的代谢途径。基于这种途径对癌细胞的重要性，以及对正常细胞的无关紧要性，可以研发出一种针对这一途径的癌症治疗新方法。这一研究成果公布在3月28日《自然》（Nature）杂志在线版上。

领导这一研究的是美国哈佛医学院Lewis C. Cantley教授，这位学者是著名的PI3K的发现者，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种抗癌新药的重要药物靶标。Cantley教授也是Agios 医药公司的的联合创始人，是系统生物学领域的先锋人物，他致力于将遗传学家和分子生物学家所关注的微观事物以更为连贯统一的方式整合起来。今年二月，他与其他几位科学家荣获了生命科学巨奖，获得了高达300万美元的奖金。

癌细胞具有代谢依赖性，这是其与其它细胞的重要区别之一，这种代谢依赖性的特征之一就是提高合成代谢途径中氨基酸谷氨酰胺的利用率。但是谷氨酰胺依赖性肿瘤有哪些，以及谷氨酰胺如何支持癌细胞代谢的机制，目前仍然属于待研究领域。

在这篇文章中，研究人员在人胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)细胞中发现了一种谷氨酰胺异常途径，这种途径是肿瘤生长所必需的，与常见谷氨酰胺途径不同。

胰腺导管腺癌是胰腺癌最常见的类型，其形态学特征是由不同分化程度的导管样结构构成。据美国全国癌症研究所公布的数据，胰腺导管腺癌是全美第四大癌症死因，其肿瘤生长过程中没有明显症状，很多患者检查出患病时已处晚期。5年生存率只有3％至5％。

虽然大部分细胞采用的是谷氨酸脱氢酶（GLUD1）将线粒体中的谷氨酰胺衍生的谷氨酸转换成α-酮戊二酸，用于三羧酸循环，但是PDAC癌细胞采用的是一种独特的途径，其中谷氨酰胺来源的天冬氨酸被传递到细胞质中，在那里它能被谷草转氨酶（GOT1）转换成草酰乙酸。随后，草酰乙酸转化为苹果酸，然后是丙酮酸，增加NADPH/ NADP+比率，维持细胞的氧化还原状态。

重要的是，PDAC癌细胞强烈依赖于这一系列反应，如果去除谷氨酰胺，或者遗传抑制这一途径中的任何一种酶，都将导致活性氧的增加，以及还原型谷胱甘肽的减少。

而且敲除这一系列反应中的任何组成酶也会导致体外和体内PDAC生长受到显著的抑制。

此外，研究人员还发现致癌基因KRAS参与了谷氨酰胺的这种代谢，KRAS是PDAC中的一个遗传突变标志，研究人员构建出了由KRAS引发的这一途径中关键代谢酶受到抑制或及激活的整个过程。

研究人员认为，根据PDAC这一途径的重要性，以及其在正常细胞中的无关重要性，可以研发一种靶向这一途径的新型治疗方法。

Cantley教授近期还与华裔学者吕志民等人，通过精确确定PKM2进入细胞核的必要复杂步骤，发现了一个潜在的药物靶点，可将PKM2锁定在细胞质中。

在细胞快速增长的婴儿期PKM2非常的活跃，但最终它会被关闭。肿瘤细胞逆转性地开启了PKM2，其在多种类型的癌症中过表达。研究人员发现PKM2必须进入到细胞核中才能激活与细胞增殖和Warburg效应有关的基因。如果将其阻止在细胞核外，就可以阻断这两个促癌信号通路。PKM2可能是癌症的阿基里斯之踵。这些研究揭示了PKM2在肿瘤中过表达的机制，以及它进入细胞核的机制。入核是肿瘤形成的必要条件，发现潜在的药物和生物标记或可有效地治疗患者。

破解癌症新契机！癌细胞会释放琥珀酸，及早阻断可有效治疗

作者＼NOW健康

台湾每年新增10万多名癌友，许多人闻癌色变，如今国家卫生研究院成功破解罹癌机转， 发现癌细胞会释放琥珀酸（succinate）到肿瘤微环境中，透过活化癌细胞膜上的琥珀酸受体，进而助长肿瘤生长与转移。

国家卫生研究院细胞及系统医学研究所副研究员郭呈钦指出，标靶药物、免疫疗法等癌症新药越来越多，但癌症治疗仍然相当棘手，如果能够及早介入并阻断癌细胞释放致癌因子，就能更有效治疗癌症。

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郭呈钦进一步解释，癌细胞具有破坏周围组织及改变癌细胞生长环境等能力，进而促使癌细胞生长与转移。举例来说，癌细胞释放致癌因子，让原本应该对抗癌细胞的免疫巨噬细胞，反倒变成有助肿瘤生长的肿瘤相关巨噬细胞。

为此，研究团队进一步与三军总医院医师黄才旺及许育瑞团队共同合作，检测分析非小细胞肺癌（NSCLC）患者检体，发现患者血液中琥珀酸浓度比起正常人高出1.8倍，表示琥珀酸浓度与非小细胞肺癌的肿瘤发展具高度正相关。

此项研究成果为全球首度发现，血中琥珀酸可作为非小细胞肺癌疾病预防与临床诊断的生物标记，可望为癌症治疗的临床策略与新药研发带来新方向。研究成果于109年1月刊登于国际权威期刊《Molecular Cell》。

研究团队以比较代谢体学（Comparative metabolomics）分析不同癌细胞株的培养液， 发现癌细胞（包括：肺癌、乳癌、前列腺癌与大肠癌）会释放琥珀酸（succinate）到肿瘤微环境。

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研究团队比较肺癌患者与健康民众的血中琥珀酸浓度，发现肺癌病人具有较高的血中琥珀酸浓度，也就是血中琥珀酸与肺癌生长发展具有高度鉴别度，代表未来血中琥珀酸浓度将可作为诊断肺癌发展进程的生物分子标记。

目前研究团队已发展出抗琥珀酸单株抗体，并在肿瘤老鼠实验中证实，抗琥珀酸单株抗体能够有效抑制肿瘤相关巨噬细胞的生成及癌细胞的转移，进而提高肿瘤老鼠的存活率。

【NOW健康】授权转载　原文出处【癌细胞会释放琥珀酸 此发现带来癌症治疗新契机】

Nature子刊论文解读！发现一种新的细胞器参与癌症转移

在一项新的研究中，来自美国普林斯顿大学的研究人员惊奇地发现，他们以为是对癌症如何在体内扩散---癌症转移---的直接调查却发现了液-液相分离的证据：这个生物学研究的新领域研究生物物质的液体团块如何相互融合，类似于在熔岩灯或液态水银中看到的运动。相关研究结果作为封面文章发表在2021年3月的Nature Cell Biology期刊上，论文标题为“TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis”。

论文通讯作者、普林斯顿大学分子生物学教授Yibin Kang说，“我们相信这是首次发现相分离与癌症转移有关。”

他们的研究不仅将相分离与癌症研究联系在一起，而且融合后的液体团块产生了比它们的部分之和更多的东西，自组装成一种以前未知的细胞器（本质上是细胞的一个器官）。

Kang说，发现一种新的细胞器是革命性的。他将其比作在太阳系内发现一颗新的星球。“有些细胞器我们已经认识了100年或更久，然后突然间，我们发现了一种新的细胞器！”

论文第一作者、Kang实验室博士后研究员Mark Esposito说，这将改变人们对细胞是什么和做什么的一些基本看法，“每个人上学，他们都会学到‘线粒体是细胞的能量工厂’，以及其他一些有关细胞器的知识，但是如今，我们对细胞内部的经典定义，对细胞如何自我组装和控制自己的行为的经典定义开始出现转变。我们的研究标志着在这方面迈出了非常具体的一步。”

这项研究源于普林斯顿大学三位教授实验室的研究人员之间的合作。这三位教授是Kang、Ileana Cristea（分子生物学教授，活体组织质谱学的领先专家）；Cliff Brangwynne（普林斯顿大学生物工程计划主任，生物过程中相分离研究的先驱）。

Kang说，“Ileana是一名生物化学者，Cliff 是一名生物物理学者和工程师，而我是一名癌症生物学家和细胞生物学者。普林斯顿大学刚好是一个让人们联系和合作的美妙地方。我们有一个非常小的校园。所有的科研部门都紧挨着。Ileana实验室实际上与我的实验室在Lewis Thomas的同一层楼! 这些非常紧密的关系存在于非常不同的研究领域之间，让我们能够从很多不同的角度引入技术，让我们能够突破性地理解癌症的代谢机制--它的进展、转移和免疫反应--也能想出新的方法来靶向它。”

这项最新的突破性研究，以这种尚未命名的细胞器为特色，为Wnt信号通路的作用增加了新的理解。Wnt通路的发现导致普林斯顿大学分子生物学教授Eric Wieschaus于1995年获得诺贝尔奖。Wnt通路对无数有机体的胚胎发育至关重要，从微小的无脊椎动物昆虫到人类。Wieschaus已发现，癌症可以利用这个通路，从本质上破坏了它的能力，使其以胚胎必须的速度生长，从而使肿瘤生长。

随后的研究揭示，Wnt信号通路在 健康 的骨骼生长以及癌症转移到骨骼的过程中发挥着多重作用。Kang和他的同事们在研究Wnt、一种名为TGF-b的信号分子和一个名为DACT1的相对未知的基因之间的复杂相互作用时，他们发现了这种新的细胞器。

Esposito说，把它想象成风暴前的恐慌购物。事实证明，在暴风雪前购买面包和牛奶，或者在大流行病即将到来时囤积洗手液和卫生纸，这不仅仅是人类的特征。它们也发生在细胞水平上。

下面是它的作用机制：惊慌失措的购物者是DACT1，暴风雪（或大流行病）是TGF-?，面包和洗手液是酪蛋白激酶2（CK2），在暴风雪面前，DACT1尽可能多地抓取它们，而这种新发现的细胞器则把它们囤积起来。通过囤积CK2，购物者阻止了其他人制作三明治和消毒双手，即阻止了Wnt通路的 健康 运行。

通过一系列详细而复杂的实验，这些研究人员拼凑出了整个故事：骨肿瘤最初会诱导Wnt信号，在骨骼中传播（扩散）。然后，骨骼中含量丰富的TGF-b激发了恐慌性购物，抑制了Wnt信号传导。肿瘤随后刺激破骨细胞的生长，擦去旧的骨组织。( 健康 的骨骼是在一个两部分的过程中不断补充的：破骨细胞擦去一层骨，然后破骨细胞用新的材料重建骨骼)。这进一步增加了TGF-b的浓度，促使更多的DACT1囤积和随后的Wnt抑制，这已被证明在进一步转移中很重要。

通过发现DACT1和这种细胞器的作用，Kang和他的团队找到了新的可能的癌症药物靶点。Kang说，“比如，如果我们有办法破坏DACT1复合物，也许肿瘤会扩散，但它永远无法‘长大’成为危及生命的转移瘤。这就是我们的希望。”

Kang和Esposito最近共同创立了KayoThera公司，以他们在Kang实验室的合作为基础，寻求开发治疗晚期或转移性癌症患者的药物。Kang说，“Mark所做的那类基础研究既呈现了突破性的科学发现，也能带来医学上的突破。”

这些研究人员发现，DACT1还发挥着许多他们才开始 探索 的其他作用。Cristea团队的质谱分析揭示了这种神秘细胞器中600多种不同的蛋白。质谱分析可以让科学家们找出在显微镜玻片上成像的几乎任何物质的确切成分。

Esposito说，“这是一个比控制Wnt和TGF-b更动态的信号转导节点。这只是生物学新领域的冰山一角。”

Brangwynne说，相分离和癌症研究之间的桥梁仍处于起步阶段，但它已经显示出巨大的潜力。

他说，“生物分子凝聚物在癌症---它的生物发生，特别是它通过转移进行扩散---中发挥的作用仍然不甚了解。这项研究为癌症信号转导通路和凝聚物生物物理学之间的相互作用提供了新的见解，它将开辟新的治疗途径。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1.Mark Esposito et al. TGF-β-induced DACT1 biomolecular condensates repress Wnt signalling to promote bone metastasis. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00641-w.

2.Kiran D. Patel et al. Condensing and constraining WNT by TGF-β. Nature Cell Biology, 2021, doi:10.1038/s41556-021-00649-2.

简述环磷酰胺的体内代谢途径，并解释为什么它比其它的烷化剂抗肿瘤药毒性低？

第一条途径：4-羟基环磷酰胺开环成醛磷酰胺，又分解成磷酰胺氮芥和丙烯醛，磷酰胺氮芥转化成乙烯亚胺离子，发挥抗肿瘤作用。

第二条途径：在酶催化下分别生成无毒的4-酮基环磷酰胺及羧基磷酰胺和4-烷基硫代环磷酰胺，正常细胞中主要按第二条途径代谢，而在肿瘤细胞中主要按第一条途径代谢。

由于环磷酰胺在正常组织中的代谢产物毒性很小，因此它对人体的副作用小于其他一些烷化剂抗肿瘤药物。

扩展资料：

适应证

1、作为抗肿瘤药，用于恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、乳腺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、尤因肉瘤、软组织肉瘤以及急性白血病和慢性淋巴细胞白血病等。对睾丸肿瘤、头颈部鳞癌、鼻咽癌、横纹肌瘤、骨肉瘤也有一定疗效。目前多与其他抗癌药组成联合化疗方案。

2、作为免疫抑制剂，用于各种自身免疫性疾病，如严重类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、儿童肾病综合征、多发性肉芽肿、天疱疮以及溃疡性结肠炎、特发性血小板减少性紫癜等。也用于器官移植时抗排斥反应，通常与泼尼松、抗淋巴细胞球蛋白合用。

3、本药滴眼液可用于翼状胬肉术后、角膜移植术后蚕蚀性角膜溃疡等。

参考资料来源：百度百科-环磷酰胺

本文地址:http://dadaojiayuan.com/jiankang/277891.html.

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