Cell：科学家发现新型基因突变,为癌症诊断和治疗提供思路

Cell：科学家发现新型基因突变,为癌症诊断和治疗提供思路

威尔康奈尔医学院和纽约基因组中心的一项最新研究在癌细胞内发现了一种新的基因突变类型，或为了解癌症起源提供线索，同时也为开发新的治疗方法提供靶点。

借助下一代基因测序技术，科学家们已经知道癌症的根源在于破坏蛋白质序列的突变。突变会导致细胞合成异常活跃或发生功能紊乱的蛋白，也会导致细胞无法合成一些蛋白，最终导致癌症的发生。在最近发表在Cell上的这项研究中，研究人员介绍了一种可能导致癌症发生的新型突变：在基因组的非编码区域发生微小DNA序列（1到50个碱基）的插入或缺失，也叫做“indels”。

“这些非编码区域也有重要作用，因为它们包含了一些能够影响基因调控的序列。我们已经知道这些区域有非常重要的生物学意义，问题在于这些区域如何影响癌症发育。”文章作者Dr. Marcin Imielinski教授这样说道。

在这项研究中，研究人员对几个公共数据库中肿瘤样本的基因序列信息进行了分析，着重研究基因组中占98%的非蛋白编码区域。他们从肺腺癌这种最常见的肺癌开始，发现这些样本的基因组中最常见的indel突变区域位于编码表面活性蛋白的基因中。

之前没有研究将这些对健康肺功能非常重要的基因与肺癌联系在一起。但是它们在发展为肺腺癌的细胞类型中存在高水平特异性的表达。

研究人员还对12种其他类型癌症的基因组进行分析，发现在肝脏、胃和甲状腺肿瘤中存在类似的模式。

“在每一种癌症中，非编码的indel突变都会聚集在对器官功能非常重要的基因上，但是这些基因之前都未与癌症联系在一起。”Imielinski教授表示。这些非编码的indel突变非常常见，20%~50%的相关癌症中都存在这种突变。

“这种突变发生的频率与最著名的致癌突变一样高，任何基因或序列以这种频率发生突变都可能导致癌症发生。如果我们可以证明这一点，那将会是令人感到非常兴奋的结果。”

“这些突变可以用作生物标志物帮助我们进行癌症的早期诊断，或者当存在转移灶无法定位原发灶的时候可以用于指示原发灶。这项研究的发现可以有许多可能的临床应用。”

外国科学家发现HTLV-1病毒诱导炎症和癌症的新机制

平滑肌细胞中Nrk之表现具有减缓发炎与血管内膜增生之功能Nature：中风引起的脑血管异常与肠道细菌有关据国外统计，新冠病毒的感染可能受到自身血型而有所影响外国科学家表示，未来有针对肾衰竭的新型治疗方法 促炎和抗炎细胞因子的平衡对于组织动态平衡很重要。众所周知，促炎细胞因子的过量产生促进了肿瘤的发展。人类逆转录病毒1型人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）引起恶性和炎性疾病。这项研究表明，HTLV-1将感染细胞的免疫表型改变为调节性T细胞（Tregs），并使用抗炎细胞因子IL-10（而非促炎性IL-6）来加速感染细胞的增殖。病毒因子HTLV-1 bZIP因子在细胞因子信号传导的这种失调中起著核心作用，并因此触发异常分化T细胞的发生。

IL-6的消失会促使加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成

为了评估HBZ介导的发病机制与炎性因子之间的相关性，我们集中于两种促炎细胞因子IFN-γ和IL-6，它们因与癌症相关而众所周知。为了评估这种可能性，我们通过将HBZ-Tg小鼠与IL-6 KO小鼠杂交来产生HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠（20），并将它们的表型与HBZ-Tg小鼠的表型进行比较。正如我们先前研究所提到，到24周龄时，约有45％的HBZ-Tg小鼠发展为皮炎（图1A和表1）和组织病理学分析显示，其中30％在那个年龄有淋巴瘤（图1C和表1）。令人惊讶的是，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠患皮炎的时间明显早于HBZ-Tg小鼠（中位值分别为86 d和255 d；危险比[HR]为0.1726； 95％置信区间[CI]为0.09454至0.3152） （图1A）。

外，每12只HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中有10只（83％）在24周龄时出现淋巴瘤（图1 C和D和表1）。在WT和IL-6 KO小鼠中均未观察到皮炎和淋巴瘤，并且亲本菌株之间的总存活率没有显著差异。这些结果表明IL-6的丧失加速了体内HBZ引起的炎症和淋巴瘤的发展。

IL-6的丢失会加速HBZ-Tg小鼠的炎症和淋巴瘤的形成。(图源：PNAS)

HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠体内产生IL-10的CD4 + T细胞增多。

为了确认HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的免疫表型，我们接下来分析了CD4 + T细胞中的T细胞亚群和细胞因子的产生。分离来自4周龄小鼠的脾细胞，并进行流式细胞术分析。效应记忆T细胞和CD4的百分比+ Foxp3的+与WT和IL-6 KO小鼠。在28周龄的小鼠中，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的Foxp3 + T细胞百分比明显高于HBZ-Tg小鼠。

由于HBZ通过激活TGF-β/ Smad信号传导途径诱导Foxp3，这些结果显示，剔除HBZ-Tg小鼠的IL-6可以增强HBZ的作用，该作用将CD4 + T细胞分化为Treg样。组织病理学分析显示，与HBZ-Tg小鼠相比，HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的淋巴瘤组织中Foxp3 +细胞的百分比更高。我们还发现，与HAM / TSP患者和无症状携带者（AC）中的非白血病感染细胞相比，ATL患者的白血病细胞中Foxp3 +细胞显著增加。这些发现表明Foxp3表达与HTLV-1的致癌作用有关。

转录组分析揭示了HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠的发病机理和相关基因。

为了了解与HBZ-Tg小鼠相比HBZ-Tg / IL-6 KO小鼠中炎症和肿瘤发生加速的分子机制，我们使用来自四种品系WT，HBZ-Tg的脾CD4 + T细胞进行了RNA -seq分析，IL-6 KO和HBZ-Tg / IL-6 KO。我们假设HBZ和IL-6的丢失将在促进炎症和淋巴瘤的形成中协同作用。我们首先确认了RNA-seq结果与我们先前发表的通过微阵列和定量RT-PCR获得的结果相符；许多HBZ靶基因，包括Ccr4，Trp73，Neo1，Tigit和Cxcr3，被再现地鉴定。 HBZ-Tg小鼠与WT小鼠的比较表明，在该研究中1,035个基因被上调，而469个基因被下调（图3 A和B）。

每个菌株中脾CD4 + T细胞的表达谱。(图源：PNAS)

每个菌株中脾CD4 + T细胞的表IL-10是一种免疫调节性细胞因子，对于抑制过度的免疫活化和随后的组织损伤至关重要。几种病毒利用IL-10的免疫抑制功能建立持续感染。 IL-10抑制树突状细胞（DC）和引线的T细胞的耗竭。许多潜伏病毒（例如几种疱疹病毒）在其基因组中编码IL-10同源物，这表明诱导细胞/病毒IL-10是逃避宿主免疫系统的有效策略。

总之，HTLV-1编码的病毒蛋白HBZ通过诱导感染细胞分化为具有Treg样特征的细胞，增加IL-10的产生并调节IL-10在HTLV-1介导的发病机制中起著核心作用。 / JAK / STAT信号指示淋巴增生状态（图6）。这项研究证明了HBZ和免疫调节细胞因子之间以前未知的联系，详细机制的阐明可有助于开发治疗HTLV-1诱导的难治性疾病的新策略。

HBZ介导的T细胞增殖示意图。HBZ和IL-6的丢失增强了Treg的分化和IL-10的产生。IL-10的增加会激活STAT蛋白，HBZ会调节IL-10 / JAK / STAT信号转导为促炎和增生特性。(图源：PNAS)

台湾多数肺癌患者没吸菸，致命基因突变影响细胞癌化！

【吴慧祯】肺癌是全球癌症死亡的主因，即使药物治疗近年有长足的进展，5年存活率仍低于20％，目前肺癌蝉联多年两性10大癌症之首，号称台湾人癌症死亡头号杀手。 在美国，不吸菸的人大概只占肺癌患者的2成，肺癌传统也被认为与吸菸画上等号，不过，台湾的不吸菸肺癌患者却比吸菸者多，根据统计，在台湾有50％以上的肺癌病患并不吸菸，超过一半，尤其这些年来「不吸菸女性」罹患肺癌人数逐年攀升，竟有超过9成得肺癌的女性都不抽菸，还有年轻化的趋势，在女性十大癌症发生率排行榜中名列第三。 （编辑推荐：肺癌不一定咳嗽，不抽菸也会得肺癌！预防肺癌哪些检查你该做？） 癌症成因相当复杂，基因背景、人体老化、饮食环境等等，想要确切诊断与治疗，癌症患者的背景与罹病机制或许都有一定关系。 如今，台湾研究团队针对肺癌致病机制有了新发现，中研院召开记者会公布最新肺癌医疗研究结果，由中研院化学研究所陈玉如所长、台大医学院内科教授杨泮池与跨单位研究团队，找到了不吸菸肺癌患者可能的致病机制。 研究主要有三个发现，首先是癌细胞基因突变结果显示，肺癌和体内酵素APOBEC突变特征的高低有关，其次则是与致癌物的曝露有关；最后更发现一个从未被发现的新亚型肺癌，及其致癌基因突变的差异，有助早期发现临床潜在的高风险肺癌患者。 （编辑推荐：肺癌风险高10倍！不可忽视的肺部5大隐形杀手有哪些？） 台湾半数肺癌患者没吸菸！中研院找到 肺癌致病关键 为厘清不吸菸罹肺癌的致病机制，此研究分析东亚地区103名肺癌病患，探究早期不吸菸肺癌的发病与进展。 癌细胞基因突变结果显示，东西方病人突变的基因背景大为不同；肺腺癌癌变与APOBEC的突变特征很有关。罹癌患者中，高达74％从未吸菸年轻女性（小于60岁）和所有无肺癌「表皮生长因子受体（EGFR）」 驱动突变的女性患者APOBEC突变特征程度高，显示 APOBEC的突变特征可能为女性早期肺癌的驱动因素 。 而高APOBEC突变特征又与免疫疗法疗效呈正相关。因此，APOBEC突变特征可能成为早期诊断和免疫治疗的潜在生物标志物。 此外，研究也发现，暴露于致癌物而引起的基因体编辑突变特征，亦可能是癌症早期的主要驱动因素。在部分大于70岁的较年长女性中程度较高，化学致癌物代谢和解毒过程及特定途径的活化可能影响肿瘤癌化、恶化和免疫调节异常。换言之，减少生活中致癌物的暴露率，是预防肺癌最有效的策略之一。 发现「新亚型」肺癌！有助早期发现潜在高风险肺癌患者 过去研究已知，台湾肺癌患者主要在EGFR基因上会发生Del19和L858R两种突变，病患若是发生L858R突变，存活率比较低，且容易产生恶性胸腔积液和癌细胞转移，不过至今仍未发现明确的生物机转。而本次研究透过蛋白体学特征可将肺腺癌分为5个亚型，其中有一个从未被发现的新型早期肺癌「类晚期」亚型。 此亚型可区分出Del19和L858R突变的肿瘤在早期癌症的恶性特征。因此，临床医师有机会可藉恶性特征发现早期肺癌患者，进一步提供密集的监测和考虑可能的佐剂加以治疗。此外，「类晚期」亚型的早期肿瘤也可发现显著增加的蛋白，如间质溶解素MMP11等，可能可以作为检测的生物标志。 台美「癌症登月计画」重大发现，精准医疗研究登顶尖期刊 肺癌团队主持人杨泮池指出，「蛋白基因体学发现不吸菸肺癌患者在肿瘤发生和癌症进程上存在着人种和地域上的独特性，此研究为早期不吸菸者肺腺癌提供了新的见解」。 除中研院之外，该跨单位研究团队成员由台湾大学、台北医学大学、台中荣总提供病人检体、临床数据及检测技术。研究主持人陈玉如表示，「这是东亚第一套结合深度多体学大数据及完整临床资料，深度解析不吸菸肺癌成因的研究成果」，也是美国临床蛋白基因体学肿瘤分析联盟（CPTAC）首次和国际联盟团队（台湾）携手合作，以蛋白基因体学揭开台湾及美国病人肺癌生物学的面纱。 台美二个独立成果于今（2020）年7月9日同步发表在国际顶尖期刊《细胞》《Cell》上，并共同登上该期杂志封面。 参考资料: 论文全文连结：Cell〈Proteogenomics of Non- *** oking Lung Cancer in East Asia Delineates Molecular Signatures of Pathogenesis and Progression〉

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