Nat,Genet：全基因组关联性研究阐明引发机体失明的关键遗传突变

Nat,Genet：全基因组关联性研究阐明引发机体失明的关键遗传突变

日前，一项刊登在国际杂志Nature Genetics上的研究报告中，来自澳大利亚等等多国的研究人员通过研究首次发现了引发2型黄斑毛细血管扩张（Macular Telangiectasia type 2，MacTel）的基因，MacTel是一种退化性的眼部疾病，其会导致个体失明，目前并无有效的疗法对该疾病进行治疗。

文章中，研究人员在基因组中发现了5个关键的区域（位点）很有可能会影响个体患MacTel疾病的风险，相关研究或为后期研究人员更好地理解该病的发病机制以及寻找新型治疗性策略提供新的思路和希望。MacTel是一种罕见复杂的疾病，其会影响40岁及以上的人群的健康，该病会诱发机体视网膜中部黄斑中血管的异常生长，而患者通常会在集中注意力完成某些事情时经历中心视觉丧失，比如驾驶或者阅读，目前并没有有效的疗法能够抑制该疾病的进展。

研究者Bahlo表示，这项研究中我们利用了全基因组关联性研究（GWAS），对超过600万遗传标记进行分析，最终在患者机体中发现了5个具有相似模式的基因组区域/位点，这5个遗传风险位点能够帮助研究人员继续深入探索来发现参与MacTel疾病发生的特殊基因；研究者同来自伦敦和纽约的研究人员进行联合研究对476名MacTel患者以及1733名健康对照个体进行遗传数据的分析，当研究结果被后期两项有效性研究证实时研究者表示非常震撼。

Bahlo说道，通过研究我们发现机体中甘氨酸和丝氨酸的水平或许和MacTel的发病存在直接关联，尽管研究人员有待于进一步确认其之间具体的关系，但这种关联性或许就能够帮助研究人员深入研究MacTel患者机体中代谢异常发生的分子机制，同时还能够帮助研究人员寻找一种新方法来抑制MacTel的进展。

研究者Scerri博士指出，我们还需要进一步对遗传数据进行分析来鉴别出参与MacTel疾病发生的特殊基因，以及引发疾病的精确遗传突变；本文研究对于理解MacTel疾病的发生以及发展提供了重要的研究基础，未来研究人员希望通过更为深入的研究来开发出有效的疗法来保护MacTel疾病患者的视力。

自闭症与遗传有关系吗？

自闭症与遗传因素（包括染色体和基因）的关系， 这个也是困惑大家的问题，曾经有家长反驳我，说不能讲自闭症是一种遗传病。其实，我这边要分享的，或者我想强调的是，自闭症有很强的遗传背 景，英文的原话是Autism with strong genetic background。
主要有以下六个方面的原因：
1同卵双胞胎共患自闭症的概率为 50%－90%，高于异卵双胞胎。
这个是经典的证据，这个是研究某种疾病是否跟遗传相关的通用做法，即看同卵双胞胎和异卵双胞胎同患某种 疾病的概率的差异。
双胞胎从受孕到出生，经历的环境差不多。双胞胎之间有没有差异，差异多大，科学家根据这个来判断一个疾病的遗传 度到底有多大。
现在发现遗传度是50%到90%，简单的理解是，同卵双胞胎，一个得病，另一个也得病的概率是50-90%。为什么有一个范围 呢，我仔细读了这些原始文献，找到了答案。由于这种双胞胎比较难找，较早发表的文章研究的样本较少，得出的结论是遗传度比较高，甚至高达 90%；新发表的文章样本量更大，发现遗传度比原先发现的要低，甚至低至50%。
2自闭症患者父母生二胎患病概率显着高于正常人群
还有一个是现在大家比较关注的问题，如果在自闭症家庭里面有一个小孩得了自闭症，第二个小孩（二胎）得自闭症的概率明显是高于正常 人群的。
正常人群的发病率大概为1%，但是对于自闭症家庭，据报道这种概率为8%-25%。当然，这个没有系统的文章报道，只是在一些综述 性文章里面提到了这些数据。如Nat Rev Genet. 2008， 9(5)： 341-355. 和Curr Opin Genet Dev. 2012， 22(3)： 229-237.等。
3 男女患者比例显着偏离1：1，为4：1
自闭症里面还有一个现象，男女患病比例不是1：1，而是男性患者多一些，男女患者比例可能高达4：1， 这意味着自闭症可能跟性别或者性染色体有关。
由于男性只有一条X染色体，假设是隐性遗传模式，男婴X染色体上的基因，只需一个拷贝的基 因发生遗传突变或者新发突变就会致病，女婴两个等位基因同时发生突变才会致病，概率也应该小一倍。
现在，科学家也找到了一些X染色体 连锁的基因与自闭症有关，一个经典的例子是脆性X综合征（Fragile X Syndrome，FXS），是由于X染色体上FMR1和FMR2(也叫AFF2)基因突变所致。
FXS的患者，一般表现为中度到重度的智力障碍，其中有一部分患者观察到有自闭症的表型。FMR1和FMR2(也叫AFF2)基因被认为或怀疑是自 闭症致病基因，现在去医院诊断自闭症，有一些医生会推荐先查一下这个基因的突变，来进行自闭症的鉴别诊断。
4父母生育年龄越高，风险 越大
现在比较多的证据表明，父母生育年龄越高，孩子患自闭症的风险也越大。比较直接的证据指出，年龄越大，生殖细胞DNA发生突变的概 率越大。这类证据也比较直接地支持了自闭症有很高的遗传背景这一假说。
5自闭症患者和父母有相似的表型，可能呈现数量性状遗传
当然，这些证据也只是在综述文章里面提到，可能需要深入研究。不过，在自闭症家庭里，如果仔细观察，确实能观察到些许这样的现象。这类证据可 能被忽视了。
现在大多评估只是关注自闭症孩子本身，可能没有仔细评估其父母。这类现象，或许可以通过遗传学中的数量性状遗传来解释。 数量性状，可能是多个基因控制的，每个基因的贡献比较小，这类性状也容易受到环境的影响。
6已发现大量自闭症临床相关突变，包括遗传 突变和新发突变，点突变和结构变异
随着测序技术的进步，通过对大量的自闭症家庭进行全基因组或者全外显子组扫描，科学家已经发现了大 量自闭症相关的基因突变，这些突变，有些是遗传自父母的突变，有些是新发的突变（de novo mutation），有些是单个碱基的突变（点突变），有 些是大的、复杂的结构变异。

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