全基因组关联性研究或助力前列腺癌psa筛查技术重夺“霸主”地位

全基因组关联性研究或助力前列腺癌psa筛查技术重夺“霸主”地位

来自加州大学旧金山分校和凯萨医疗机构的研究人员近日通过研究在健康男性机体中鉴别出了正常前列腺特异抗原（psa）水平的遗传预测子，相关研究刊登于国际杂志nature communications上，该研究或能帮助改善基于psa的前列腺癌筛查测试技术的准确性。

最近，被认为能够作为癌症早期检测典范的前列腺癌筛查psa检测技术能够改善前列腺癌患者的预后，但在过去5年里，一系列研究表明，psa检测技术似乎灵敏度不够，频繁的假阳性结果往往会导致过多不必要的医疗程序，而且假阴性结果也会给男性一种虚假的安全感；2012年，psa检测技术被美国预防工作小组评为d级，而且这种检测手段也不再被一些保险公司所覆盖。

研究者john witte博士指出，在过去几年里，psa筛查越来越不再流行了，而且该技术的使用率不断下降，前列腺癌患者诊断的数量也开始下降；让很多人不安的是，被诊断的部分患者还会在后期阶段进行疾病诊断，从而就使得患者不再可能进行成功治疗了。当前psa测试的一个主要问题就是对男性机体中产生的不同水平的蛋白质进行一刀切的方法来进行检测；本文研究中，研究人员利用新型的全基因组关联性研究对此进行分析，结果表明，通过重新考虑影响不同男性产生psa水平的遗传突变，或许就能够使得psa测试重新获得其在癌症预防领域的地位。

这项研究中，研究者对来自凯萨医疗机构队列研究中的28503名男性以及其它复制队列研究中的17428名男性进行研究，同时将总计代表50万的psa测试追溯至20世纪90年代；研究者van den eeden表示，凯萨医疗机构队列研究的独特设置能让我们将研究中的每一名男性同电子临床数据联系起来，同时也能确定研究对象不光进行了测试，而且也能够确定在过去很多年里其进行测试的频率和水平。

利用丰富的人群研究，研究者最终鉴别出了40个特殊的遗传区域，这些区域能够共同预测未患癌男性psa水平大约10%的正常突变。研究者表示，文章中所研究的其它基因组位点还能够解释另外32%的正常psa突变，本文研究结果表明，未来研究中研究人员或许还会通过研究揭示出更多psa水平的遗传预测子。

理解既定病人对较高psa水平的遗传易感性能够帮助临床医生更好地评估检测结果来预测男性患前列腺癌的真正风险，同时基于个体机体天然的psa水平或者通过调节阈值来确定是否当前检测能够引发下一步检测（前列腺活组织检查）或许还能够使得psa筛查的结果正常化。

前列腺癌中晚期怎么治，PsA降了可以手术根治

对于早期前列腺癌患者可采用根治性治疗方法，能够治愈早期前列腺癌的方法有放射性粒子植入、根治性前列腺切除术、根治性外放射治疗。
放射性粒子植入的适应证应满足以下3个条件：①PSA<10ng/ml；②Gleason评分为2～6；③临床分期为T1～T2a期。
根治性前列腺切除术的适应证应满足以下4个条件：①PSA<10～20ng/ml；②Gleason评分≤7；③临床分期T1～T2c；④预期寿命≥10年的患者。
根治性放疗适合于局限性前列腺癌患者。主要采用三维适形放疗和调强适形放疗等技术。此外，外放射治疗还可用于根治性前列腺切除术后病理为pT3～4、精囊受侵、切缘阳性或术后PSA持续升高患者的辅助性治疗；也可用于晚期或转移性前列腺癌患者的姑息性治疗。
对于中期前列腺癌患者应采用综合治疗方法，如手术+放疗、内分泌治疗+放疗等。
对激素敏感型晚期前列腺癌患者以内分泌治疗为主，内分泌治疗的方法包括去势（手术去势或药物去势）和抗雄激素治疗（比卡鲁胺或氟他胺）或去势+抗雄激素治疗。手术去势或药物去势的疗效基本相同。但几乎所有患者最终都会发展为激素非依赖性前列腺癌或激素抵抗性前列腺癌。对激素非依赖性前列腺癌患者可采用二线内分泌治疗。对激素抵抗性前列腺癌患者应持续保持去势状态，同时采用以多烯紫杉醇、米托蒽醌为基础的化疗。对于有骨转移的前列腺癌患者应联合骨保护剂（主要是双膦酸盐类药物）治疗，预防和降低骨相关事件、缓解骨痛、提高生活质量、提高生存率。体外放射治疗或放射性核素也可改善局部骨痛。
根据美国的研究发现利用PSA筛查前列腺癌存在过度诊断和过度治疗的问题。为了改善此状况，2010年美国国家综合癌症网络制定的《前列腺癌临床实践指南》中首次将严密观察而不是采取“积极治疗”作为经前列腺穿刺活检确诊为前列腺癌患者的选项之一。要求医生跟患者充分说明严密随访的危险和过度治疗的危害，由患者做出决定。可进行严密随访患者的基本条件是①活检病理检查显示为低危前列腺癌患者（T1～T2a期肿瘤，Gleason评分2～6分，PSA<10ng/ml。且预期寿命少于10年的患者；②极低危前列腺癌患者（T1a期肿瘤、Gleason评分≤6分、PSA<10ng/ml、穿刺活检<3针阳性切每针的癌组织≤50%、PSA密度<0.15ng/ml·g。且预期寿命少于20年的患者。严密观察方案是每6个月检查1次PSA，每12个月做1次直肠指诊。第1次前列腺穿刺活检后，特别是对于初次穿刺活检≥10针阳性的患者，应在18个月内再次穿刺活检。此外，应该对低危、且预期寿命大于10年的患者进行重复穿刺活检，频率大约为每12个月一次。严密观察期间如发现疾病有进展倾向应采取相应的治疗方法。

5预防
有研究结果显示番茄和其他含番茄红素的食物对预防前列腺癌可能有效。二项大规模的前列腺癌预防试验结果显示，应用非那雄胺或度他雄胺（治疗前列腺增生的药物）可使前列腺癌的患病率降低25%，但可能增加患高分级前列腺癌的风险。

PSA的是特异抗原

⑴ 血清PSA是前列腺癌的特异性标志物：它对早期没有症状的前列腺癌的诊断很有意义。正常情况下，PSA是由前列腺上皮细胞分泌产生的一种丝氨酸蛋白酶，是一种糖蛋白，直接分泌到前列腺导管系统内。它的正常功能是帮助精液凝块水解液化，与男性生育力有关。正常的前列腺导管系统周围存在着一种血—上皮之间的屏障，避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液之中，从而维持了血液中PSA的低浓度。一般认为，血清PSA小于4.0 ng/ml为正常，PSA大于10ng/ml 则患前腺癌的危险性增加。当前列腺发生癌时就破坏了血—上皮之间的屏障，而癌分泌的PSA亦多了，致使PSA直接进入血内，癌的恶性程度越高，对于正常前列腺组织破坏越大，血清中PSA越高。
前列腺癌根治术后无瘤状态的金标准是PSA为零。由于血清中的PSA几乎全部是由前列腺上皮细胞产生的，前列腺癌根治术切除了全部前列腺组织，如果肿瘤被根治，那么血清中PSA会在1个月内下降为零。前列腺癌术后患者血清中PSA的半衰期为33小时。据此计算，如果1例患者术前PSA为20ng/ml，术后12天就应该检测不到PSA；术前若为10ng/ml，则需要10天；术前若为4ng/ml，则需要8天。
⑵ 前列腺非恶性病变血清PSA升高：前列腺炎症、前列腺增生、急性尿潴留、前列腺按摩等可使PSA增高，但当致病因素消除后，大约一个月可趋于正常。直肠指诊后血清PSA可增高1倍，膀胱镜检查后可增高4倍，前列腺穿剌活检或经尿道前列腺电切后可增至53～57倍。正常状态下的射精也可使PSA增高。因此对肛门指诊检查的病人，应在检查后一周方可进行PSA检测，前列腺活检穿剌后至少6周才能做血PSA的检测。癌症所造成的PSA升高是持久性的，而且随着肿瘤的发展而持续不断的升高。
⑶ 如何区分良性和恶性的PSA升高：
①游离态PSA（fPSA）的应用：在前列腺增生和前列腺癌的PSA水平在4～10 ng/ml时较大部分重叠，在这个所谓灰色区域难以根据PSA水平来区分前列腺增生和前列腺癌。PSA在血清中可以游离态和结合态的形式存在，游离PSA是指游离在血浆中不被结合那部分PSA，表示为fPSA；血清总PSA以tPSA表示。fPSA浓度在癌症患者中低于良性增生患者。临床上就是应用这个差异，从良前列腺增生病人中，将早期前列癌筛检出来。应用fPSA/tPSA比值来辅助鉴别前列腺癌和良性增生获得广泛使用。参考值为0.16,即其比值<0.16则患前腺癌的可能性高。fPSA的百分比低，提示患前列腺癌的可能性较高.
研究表明，fPSA水平在血清中不稳定，fPSA/tPSA比值分布较离散，两者相关性不显著,难以根据fPSA/tPSA比值来筛查和诊断前列腺癌。而结合PSA（cPSA）和tPSA相关性好。前列腺操作对cPSA的影响弱于对tPSA的影响。前列腺体积对cPSA的影响也弱于对tPSA的影响。故cPSA是诊断前列腺癌的较理想指标。在tPSA<10ng/ml，cPSA/tPSA≥0.78为前列腺癌敏感性97.8%，特异性95.8%.
②PSA密度：PSA密度指血清PSA的浓度与前列腺体积的比值，前列腺的体积可用B超法测定。若发现一个前列腺体积不大而血清PSA水平却是中等程度的病人，往往有前列癌的可能。而同样数值的PSA对于一个前列腺体积较大的病人，这可能仅仅是良性前列腺增生。PSA密度小于或等于0.15时一般不会有恶性病变存在,但大于0.15时,患前列腺癌的危险性增高。
③PSA速度：从研究看，人随着年龄的增加PSA每年增长小于0.75 ng/ml，一般不会患有前列腺癌。大于0.75 ng/ml则患前列腺癌的危险性增加。据研究对前列腺癌患者术前PSA增长速度在1年内大于2ng/ml，以及前列腺癌切除或放疗后提示复发的患者中，其PSA倍增时间≤3个月与死亡风险增高相关。近有研究结论认为0.75 ng/ml·年的PSA速率界值的确对于60岁以下的男性定得过高，将会导致相当一部分前列腺癌漏诊。PSA速率高于0.5 ng/ml.年的男性患前列腺癌的危险更高，应当密切随访。
技术鉴定除已知的前列腺相关标志物PSA外，还有前列腺酸性磷酸酶（PAP），为前列腺分泌的酶，正常时PAP很少进入血液，前列腺癌时，恶性细胞产生PAP而且进入血液。正常值血清PAP小于3.5ng/ml。认为，PAP作用有限，但被认为是前列腺癌根治术后治疗失败的另一独立预测因素，尽管其不能预测分期以及周围其他器官的情况。前列腺特异性肽（Prostate specific photase , PSP ）和前列腺特异性膜抗原（Prostate specific membrane antigen, PSMA），由于前列腺癌上皮细胞中PSMA的表达不受肿瘤细胞分化程度的影响，而且对去势后仍有较高表达，检测PSP 、PSMA比PSA或PAP更有意义，该项指标对于前列腺癌的早期诊断、复发和进展情况的评价，具有一定的临床价值。

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