Science子刊：惊人发现！肠道细菌或可改变肠道和大脑的功能

Science子刊：惊人发现！肠道细菌或可改变肠道和大脑的功能

日前，一项刊登在国际杂志Science Translational Medicine上的研究报告中，来自麦克马斯特大学的研究人员通过研究发现，肠道中的细菌或许能够影响肠道易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）患者机体肠道和行为的症状，相关研究或为研究人员开发微生物定向疗法提供了新的思路和见解。

肠道易激综合征是一种常见的胃肠道疾病，其会影响机体的大肠组织，而患者也会遭受腹痛以及排便习惯的改变，比如腹泻和便秘等，通常患者还会伴随出现慢性焦虑和抑郁症等，当前的疗法目的就是改善患者的症状，但患者的病因并不清楚，所以这些疗法的疗效显得非常有限。

本文研究中研究人员希望通过研究能够深入阐明是否发生腹泻的IBS患者机体的粪便微生物能够影响受体小鼠机体的肠道和大脑功能，利用粪便移植，研究人员就将IBS患者（焦虑或者非焦虑患者）机体的微生物群落转移到了无菌小鼠机体中，随后研究者发现，相比接受健康个体微生物的小鼠而言，接受IBS患者机体中微生物的小鼠慢慢会表现出肠道功能和行为的改变。

研究人员发现，通过粪便移植所影响的小鼠的疾病情况包括胃肠道症状、肠屏障功能障碍低度炎症以及焦虑样行为等。文章第一作者Giada De Palma说道，这是一项标志性研究，因为其超越了一种简单的关联性研究，而且本文研究发现了肠道微生物的改变会同时影响IBS患者机体肠道和行为的反应。

同时，本文研究也为研究人员开发靶向作用肠道微生物的新型疗法，以及寻找诊断IBS的生物标志物提供了新的线索；研究者总结道，本文研究或许提出了一种可能性，即包括益生菌疗法等微生物定向疗法或许能够有效治疗患者的肠道症状，同时也能够有效缓解IBS患者的疾病表现。更有意思的是，研究者还发现，肠道中的微生物或许还能够影响大脑的功能，这就表明，肠道微生物或许在多种脑部障碍的发生过程中扮演着重要角色，比如焦虑、自闭症、帕金森疾病以及多发性硬化症等疾病。

我们需要随时消毒灭菌吗？它们在人类和所有生物间扮演什么角色？

现在人们生活中用到的消毒类产品越来越多，从餐具到各种日用品，甚至是衣服鞋子，很多人都有用热水烫碗筷的习惯。那么细菌真的那么有害吗，它们如何与我们共同相处了15万年？

什么是好细菌，什么又是坏细菌？

肠道细菌可影响精神健康

每个人都有自己的性格差异，胃口喜好。如今人们大多认为这都是一个人不可分割的一部分，是人的内在属性，灵魂的一部分。很长一段时间里科学家也是这么认为的，直到微生物学的崛起。我们来看一看在小鼠身上我们发现了什么有趣的现象。

2001年，神经学家保罗·帕特森（Paul Patterson）给怀孕的小鼠注射了一些类似疫苗的物质，它可以激活母鼠的免疫系统，使其产生免疫过激反应。这样的母鼠产下的幼仔并没有什么不正常，但是当它们长大时，其行为就开始变得异于一般的小鼠：它们特别抵触进入开放的空间，很容易受到巨大声音的惊吓，喜欢一遍又一遍地舔舐自己的毛，或是反复地把一枚玻璃球埋到木屑里再挖出来，它们比同龄的小鼠更不愿参与社交。

实验常用的小鼠

焦虑、刻板行为、社交障碍。这看上去其实非常像两种人类的精神问题：自闭症和精神分裂症。而且它们之间的关联并没有一般人想的那么突兀，在以往的临床资料中就存在“患过严重流感或麻疹的孕妇更可能是诞下有自闭症和精神分裂症的孩子”的记录。母亲的免疫反应可能会影响孩子的大脑发肓，但这种关系是怎么实现的呢？帕特森对此并没有头绪，直到他遇到了研究肠道细菌的萨尔基斯·马兹马尼亚（Sarkis Mazmanian）。

马兹马尼亚的研究内容是“肠道微生物会影响免疫系统”，而帕特森研究的内容是“免疫系统会影响大脑发育”，两人在一起聊了聊后一致认为，或许二者就是直接的相承关系，是肠道微生物影响了小鼠大脑的发育。于是他们给小鼠补一些细菌，比如健康小鼠肠道里含量非常丰富的脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）。

脆弱拟杆菌

效果非常惊人，本来非常胆小的小鼠变得大胆起来，开始四处探索，不再易惊，刻板行为也消失了，也变得更喜欢社交了（虽然它们还是不太愿意和其他小鼠呆在一起）。也就是说通过补充细菌，它们基本已经被治好了。

那么这到底是什么原理呢？通过观察小鼠的肠道，他们发现凡是母亲经历过严重免疫反应的小鼠，其肠道都非常脆弱，血管稀稀拉拉，上表皮细胞也特别薄，小肠绒毛非常畸短，发育非常不好。同时它们肠道中的细菌群落也和健康小鼠大相径庭，这些微生物会分泌很多奇奇怪怪的化学物质，这些化学物质渗透进小鼠的肠血管并通过循环进入大脑，进而影响小鼠的行为。

这些化学物质中影响最大的罪魁祸首是一种名为4-乙基苯基硫酸盐（4EPS）的毒素，当健康小鼠注射了这种毒素后也会出现类自闭的情况。在给小鼠补充了脆弱拟杆菌后，这些细菌会在小鼠的肠道壁上形成一层保护膜，阻止这些毒素进入小鼠的血液，从而扭转小鼠的精神状态。

三种毒素，其中以4EPS最厉害

后来的实验中，有研究小组成功地通过让无菌小鼠感染患自闭症儿童的肠道菌群，主动获得了类自闭的症状，进一步加深了细菌和精神问题之间的关联。

细菌多重要？大多数人一无所知

自1876年，罗伯特·科赫发现炭疽杆菌可以致病以来。人类对于微生物的态度已经转过好几次了，从一开始的“无所谓”，到后来的“避之不及”，再到现在铺天盖地的“补菌剂”和“灭菌剂”。普通人现在似乎将细菌分为了两个阵营：有益菌和有害菌，有不少人为了健康每天服用保健品，而有一些人则为了把细菌消灭干净而歇斯底里。其实他们都不知道，就连专业的微生物研究都一直认为自己对微生物知之甚少，何况一些出发点是商业宣传的内容呢？

上面的小鼠研究故事中有一些内容没有交待清楚——为什么母亲的免疫反应会导致小鼠的肠道发育不良？相信当我继续深挖而你们随着我一起逐渐深入后，一定会大吃一惊。现在我先问一个问题，一个没有细菌的世界会是什么样子？

如果你有高中程度的科学素养，那么你一定会这么回答我：“因为细菌在生态环境中充当着分解者的角色，所以当失去细菌后生物的遗体就无法分解，进入生态循环。依赖细菌分解植物的食草动物也会纷纷死亡，最终所有生物都会灭绝”。这个答案很标准，但并不是我想要给你们展示的令人惊奇的事情，现在我将部分有趣的研究成果告诉你，当没有细菌后：

埃及伊蚊（就是我们常见的花腿蚊子）无法成蛹，只能死在幼虫态（孑孓）。

海绵、贻贝、藤壶、珊瑚、牡蛎的幼虫将不能将自己固定下来，也无法进入生命的下一个阶段。

猫狗和它们的亲戚将不能用气味标记领地和社交。

几乎所有的发光海洋生物将会失去发光能力

昆虫几乎全灭，它的很多功能都不是自己完成的，而是依赖细菌完成的，比如米象（米虫）的外骨骼就是由细菌帮助合成的，昆虫们为此特别进化出了一种细胞叫“含菌细胞”专门用来储存和使用各种细菌。

发光乌贼，它们依靠的是体内的费氏弧菌

也就是说，细菌并非仅仅是一个“垃圾处理工”而已，它们在很多方面发挥着惊人的作用，特别是那些小型生物，它们的很多极重要的功能都已经“外包”给了细菌，它们已经不是简单的“互惠互利”，而是“强行绑定”了。比如再生能力世界第一的涡虫，即使把它切成10段依然可以再生，而非常神奇的是，它和漫画里完全不一样，如果把它的头切掉，可以再长出一个头来，但是切下来的头却不能长出一个尾巴，只能死翘翘了；原因竟然是因为给它提供能量的细菌只在头部没有分布。

再生之王——涡虫

事实上，我们向更久远之前的历史看去，就会发现一些更惊人的事情。我们细胞内存在着很多细胞器，其中有两个结构非常特别，一个是线粒体，一个是叶绿体。因为它们有自己的细胞膜和DNA，仿佛是一个小细胞一样。曾经这个问题让生物学家大为苦恼，但是如今通过研究我们已经知道了，这是源于一次十几亿年前的共生关系。一枚小细菌被一枚古菌吞噬后不知为何没有消化掉，而是在它的内部安营扎寨，定居下来；这一伟大的跨界合作产生的是一枚真核细胞，也就是我们所有多细胞生物的祖先。

它们都是真核生物，拥有细胞核和线粒体

也就是说，如果是广义上的消灭所有细菌的活，我们所有动植物都会“当场去世”。

细菌甚至可以是导师

现在让我们回到小鼠这里，难道说小鼠的肠道发育不良也是和细菌有关？正是！在完全无菌的环境下成长的小鼠和母亲免疫过激的小鼠一样，肠道发育严重不良，血管少，上皮薄，容易发生出血和渗漏。是因为没有细菌作保护层吗？并不是，而是小鼠的肠道细胞DNA没有充分表达，很多功能都没有激活。

而正确的细菌正是激活小鼠自身DNA的关键，研究人员发现多形拟杆菌能让小鼠有关营养物质的吸收，建立不渗漏的屏障，分解毒素，生长血管，创建成熟细胞等多种基因充分表达。也就是说，是细菌“指导了小鼠如何使用自己的基因”！它们并不是一个劳工的角色而更像是一句经验丰富的老师，没有它小鼠的生命甚至根本不完整。

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当母亲出现免疫过激时，这种信息会影响小鼠并让它在出生后的一年中都处于异常的免疫活跃状态，这样对小鼠有益的菌种就无法在小鼠的体内定植，错失了这一最佳菌群培养时间，小鼠的肠道就会发育不良；而发育不良的肠道又不适合有益菌种与其他菌种竞争，进而导致其体内菌群状态混乱，分泌毒素的细菌占据主流，进而导致其出现自闭现象。

细菌的角色是什么

在生命漫漫长夜的35亿年间，细菌们占领了足足25亿年。所以当多细胞生物出现在地球上的时候，那已经是一个充满着细菌的世界了。我们知道植物有向光性，因为光可以供给光合作用，同样，当一个多细胞生物需要一种化学物质，而环境中恰恰有一种细菌可以产生这种物质，那会发生什么？自然是直接向细菌索取，这就像光或空气一样自然，细菌一直在促使着多细胞生物一起进化。

向光性是由生长素浓度变化决定的

正如同阳光给我们带来光和热，也能带来白内障和皮肤癌一样，细菌其实也本没有好坏之分，它们就是环境的一部分，只有当它们以正确的结构出现在正确的位置时，才能发挥益处，当它们“不小心”进入到不该进入的区域后，就会引发疾病（比如大肠杆菌进入了小肠）。即使是在我们细胞内驯化了10亿年之久的线粒体，如果因大规模受伤而进入血液，一样可以引发全身性炎症甚至是败血症。

我们还无法驾驭细菌

因为细菌最大的迷团其实是在细菌群上，有一段时间微生物学家认为我们已经完全掌握了培养细菌的能力。但是后来人们通过直接DNA测序发现，人类的肠道菌群有大约400种细菌，可人工培养的细菌只占了20%，很多细菌是不能单独生长的。它们之间有着各种错综复杂的供养关系，所以我们根本没法研究出其中的所有化学成分。

细菌的种群密度不一致，效果也可能完全不同

这也就是说细菌群落从某种意义上来说是一个整体，一个生态系统，我们既无法知道它们对我们的益处是如何生效，也不知道在什么情况下它们会让我们生病。

所以我们现在知道，无论我们想要对日常生活中的细菌做什么——无论是增强还是消灭，其实都是一些类似行为艺术的事，灭菌不一定会让我们更健康（有时甚至还有害，有研究显示过分干净的环境中长大的孩子更易得各种过敏症），补菌也不见得有什么功效（比如种类乳酸菌，基本没有多少能到达肠道，即使抵达了也无力影响整体的肠道菌群环境）。所以……大多数时候一个人要想活的健康快乐还是任其自然吧，别管这些小东西，它们会自然会成为应该成为的样子。

早晨贪睡有理！肠道和大脑在睡眠时进行大扫除

睡眠不足与失眠是现代人常见的困扰，有人忙到没时间睡觉，有人躺在床上辗转难眠；台湾慢性失眠盛行率高达22%，女性又比男性容易失眠，超过40岁以上的失眠者中，女性是男性的1.5~2倍。长期睡眠不足的人，常会抱怨疲倦、头晕头痛、筋骨酸痛、注意力不集中、心烦气躁。确实失眠对身体健康的影响，远超过我们所能想像，长期失眠，人体生理功能无法修护，扺抗力降低，脑部机能退化，记忆力、学习能力下降。

缺乏睡眠，会让脑中充满有害废物 美国罗彻斯特大学的Nedergaard教授最近在一篇科学人(Science)论文，发表他们发现在睡眠中，神经细胞将蓄积的废物排入血液的速度，远快于醒著的时候。Nature杂志还为这个发现登了一篇评论: 「睡眠: 并非浪费」(Sleep: not such a waster)。研究者为了验证这个发现，将淀粉样蛋白注射入小鼠脑部，分析在睡眠和清醒时，果然现该蛋白质在睡眠时被排出的速度，远高于清醒时。淀粉样蛋白在脑部累积过量，就是引发爱滋海默症的原因。也就是说，睡眠能够排出神经细胞中的毒素，甚至能预防失智。

这项研究引起广泛的回响，我们真是需要充足的睡眠，大脑有充裕的休息，才能有效的清除垃圾，大脑中的垃圾清不干净，越积越多，就是各种神经退化性疾病的主要原因。

肠道也需要充足睡眠才能洗净毒素 这个研究让我想到肠道也是在睡眠中做大清扫的工作，肠道中的食物消化物依靠肠道的蠕动向下推送，食物在小肠中推送速度极快，进入大肠后立刻减速。大肠并不是时时在蠕动，一天二十四小时，大肠只会发生三四次的大蠕动，其中又以发生在起床后的那一次蠕动最强劲有力，所我常说要把握早餐后的那次大蠕动，最能够将堆积在乙状结肠的便便，彻底清除。

充分且高品质的睡眠对肠道清除废物有何关系呢？当我们睡觉时，肠道会分泌一种叫做蠕动素（motilin）的荷尔蒙，蠕动素常被称为「肠道管家婆」，它会让在睡眠中，应该处于休息状态的肠道，开始收缩蠕动，将大肠中的便便持续向下段的乙状结肠移动，准备迎接早上的晨起大蠕动。

如果没有蠕动素在睡眠时的预备工作，早上就无法来个爽快的排便。不但如此，蠕动素还会催促睡眠中的肠道，分泌多量的消化酵素，消化肠道中残存的食物，自动清洗肠道，恢复肠道的战斗力，准备迎接第二天的忙碌。

睡眠对身体有如电脑不可或缺的防毒软体 我现在对着电脑打字写文章，我的电脑一定装有先进的防毒软体，不但可以防止有病毒感染的电邮进来。而且，一定时间就会自动扫毒，随时清除电脑中的异常程式，即使如使，用了一阵子，坏东西累积多了，还是会发现电脑的速度变慢，受不了了，就会拜托电脑高手，帮忙将电脑整个更新重灌。

睡眠对我们的意义就是降低身体的活动速度，让身体有机会进行大扫除，神经系统如此，看似耐操健壮的肠道也是如此，看来，长期睡眠品质不佳的朋友，为工作宁可牺牲睡眠的朋友，都要好好省思了。

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