40至50岁成淋巴瘤高发年龄段,男性发病率高于女性(慢性淋巴细胞白血病)

40至50岁成淋巴瘤高发年龄段,男性发病率高于女性

近日，创新工场董事长兼ceo李开复证实自己患有淋巴瘤一事，引起人们对淋巴瘤一病的关注。昨天是第10个世界淋巴瘤日，根据卫生部门公布的对本市肿瘤患者死亡年龄统计显示，40至50岁中年人已成为淋巴瘤的高发年龄段。因患淋巴瘤死亡者的平均年龄不到50岁，而患其他肿瘤死亡者的平均年龄则在58岁左右。淋巴瘤本市男性发病率为6.5/10万，女性发病率为4/10万。

不了解淋巴瘤的早期症状而忽视自身健康状况，是造成死于淋巴瘤患者多为青壮年的主要原因。解放军八五医院肿瘤精确放疗中心主任董昭指出，近年来本市淋巴瘤发病率以每年4%的速度迅猛递增，成为发病率增长最快的恶性肿瘤。值得关注的是，本市绝大多数淋巴瘤患者被确诊时已属中晚期，从而直接影响到患者的生存期。.hzh {display: none; }目前对淋巴瘤的发病机制尚不十分清楚，但不明原因的长期低热或周期性发热等情况经常反复出现，都应怀疑是恶性淋巴瘤的可能性。有专家指出，一些早期信号特别值得重视。最明显的症状就是颈部、腋窝或腹股沟出现淋巴核无痛肿胀。如果在一个月内出现上半身淋巴结无疼痛肿大，以及浑身发冷、体温不正常（尤其是夜间高烧）和体重下降、没有胃口、没有力气、咳嗽、呼吸困难、皮肤发痒、扁桃体肿大、头疼等情况，需警惕患上淋巴瘤的可能性。“平时一定要注意休息，保证充足睡眠。”董昭提醒，预防淋巴瘤的最好方法之一就是在凌晨零点到3点务必休息，如果长期熬夜，体内免疫系统就没有办法得到休息，就容易引发淋巴瘤。

慢性淋巴细胞白血病

　　【概述】

　　慢性淋巴细胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia,CLL）是一种淋巴细胞克隆性增殖的肿瘤性疾病，淋巴细胞在骨髓、淋巴结、血液、脾脏、肝脏及其他器官聚集。95%以上的CLL为B细胞的克隆性增殖（即B-CLL），仅不到5%的病例为T细胞表型（即T-CLL）。

　　【病因】

　　CLL是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白血病例的1/3.亚洲国家发生率较低，我国CLL约占白血病总数的3%以下。90%以上的CLL发病年龄在50岁以上，男性发病率高于女性，男:女=2:1。
　　CLL病因不详，目前尚无证据说明逆转录病毒、电离辐射可引起该类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关： 遗传性（种族和家庭性）及性别。
　　1、 遗传因素有CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者，直系亲属发病率较一般人群高3倍。CLL患者的亲属自身免疫病的发生率也明显增加。
　　2、 染色体异常约50%的CLL患者具有染色体异常，常累及12或4号染色体，-8、i(7)、i(2p)、t(13;21)、+18、6q-、14q-、-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早期染色体异常占20%左右，晚期病例可达70%。CLL受累的染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如14号染色体的重链基因）或癌基因（如12号染色体的c-ras-Harvey和11号染色体的c-ras-Kirsten）。

　　【临床表现】

　　25%以上的患者无症状，是通过查体或血常规检查发现的。最早、最常见的症状是疲乏不适，体力下降。可发现淋巴结肿大，腹部不适、食欲下降。晚期患者的症状多与中性粒细胞减少、贫血、血小板减少有关，由此表现相应的临床体征。
　　80%以上的患者可有淋巴结肿大，多为颈部、锁骨上、腋窝的淋巴结肿大，而腹股沟、肱骨上髁的淋巴结一般不大。CT扫描可发现腹腔内的肿大淋巴结，对诊断有益。
　　约50%～75%的患者就诊时可有脾脏肿大，脾肿大一般为轻、中度。由于广泛的骨髓受累和脾功能亢进可出现贫血和血小板减少，主要由于脾功能亢进引起的血小板减少在切脾后可恢复正常。肝脏肿大一般在脾肿大后发生，多为白血病浸润所致；肝脏浸润是最常见的脏器受累，肝功异常较轻，在无淋巴淋结引起的胆道阻时阻塞性黄疸很少见。其他脏器受累并非常见的体征，需活检确诊。由于CLL的B细胞起源于骨髓，通过血液循环可累及各个脏器系统。肺实质浸润和胸腔积液是最常见的表现。胸部X线可显示弥漫性的小结节或粟粒样实质改变，常与肺功能异常有关。消化道受累常出现黏膜改变，导致溃疡、出血或吸收异常。
　　60%以上的患者在尸检时可发现肾脏受累，可以引起肾脏肿大，但肌酐清除率一般正常、血尿酸一般正常。中枢神经系统症状多与感染有关，神经系统白血病并不常见。骨髓改变以硬化多见。骨髓改变以硬化多见，骨破坏较少。另外，还可有皮肤缺损，牙龈、生殖系统受累。

　　【常见并发症】

　　①感染： CLL患者死亡和病情恶人的主要原因之一是感染，可累及约40%的患者。低γ球蛋白血症是感染和病情恶化的主要原因之一。此外，还有粒细胞缺乏、T细胞功能异常等。最常见的是细菌感染，病毒感染（尤其是疱疹病毒感染）约占15%,真菌感染较少见．
　　②继发肿瘤：红9%～20%的CLL患者可继发第2肿瘤，最常见的继发肿瘤为软组织肉瘤、肺癌等。CLL患者发生多发性骨髓瘤的可能性比常人增加10倍，但二者并非起源于同一恶性B细胞克隆。CLL继发急性髓细胞白血病的危险并不增加。

　　【实验室检查】

　　1、 外周血 CLL的诊断需有外周血单克隆淋巴细胞的持续增高和骨髓的受累。淋巴细胞绝对计数多超过10×109/L，一般单克隆B淋巴细胞达5×109～10×109/L即可诊断。CLL细胞和正常淋巴细胞不易区别，一般地说CLL细胞体积更小，疾病晚期可见大细胞，而且可有核仁。约15%的患者在就诊时可有贫血，为正细胞、正色素性贫血，主要与骨髓受累、脾功能亢进、免疫抑制有关。Coombs’试验检查约20%的患者红细胞表面可发现IgG抗体，但仅8%左右的患者出现免疫性溶血性贫血。自身抗体由残存的多克隆B细胞而不是单克隆B细胞产生。约15%的病例可有血小板减少，与骨髓受累、脾功能亢进或抗血小板抗体形有关。
　　2、 骨髓骨髓检查对CLL诊断并不十分重要，但对临床分期和预判断有益。CLL骨髓形态有4种情况：①结节型，约占10%；②间质型；③结节和间质混合型，约占30%;④弥漫型，约占15%。结节型、结节和间质混合型预后较好；弥漫型多为晚期患者，需要治疗。
　　3、 淋巴结淋巴结活检并非评价CLL所必需。淋巴结结构多有小片状、分化较好的淋巴细胞浸润，随疾病进展淋巴结可融合成团块。CLL淋巴结组织学特点与无血液受累的淋巴瘤相似。
　　4、免疫学 免疫分型可证明CLL淋巴细胞的单克隆性，血清蛋白电泳可证明5%的患者可具有单克隆免疫球蛋白。直接Coombs’试验可证明免疫性溶血性贫血的存在。血清免疫球蛋白检查可发现IgG、IgA、IgM下降，PPD实验阳性。晚期患者同时伴有T细胞功能缺陷的比例增加。

　　【诊断】

　　（一） 诊断
　　1、国内诊断标准
　　(1) 临床表现
　　①可有疲乏、体力下降、消瘦、低热、贫血或出血表现。②可有淋巴结（包括头颈部、腋窝、腹股沟）、肝脾肿大
　　（2）实验室检查
　　① 外周血WBC>10×109/L，淋巴细胞比例≥50%，绝对值≥5×109/L，形态以成熟淋巴细胞为主，可见幼稚淋巴细胞或不典型淋巴细胞。
　　②骨髓增生生活跃或明显活跃，淋巴细胞比例≥40%，以成熟淋巴细胞为主。
　　③≥免疫分型：B-CLL——小鼠玫瑰花结形成试验阳性，膜表面Ig弱阳性，呈к或λ单克隆轻链型；CD5、CD19、CD20阳性；CD10、CD22阴性。T-CLL——绵羊玫瑰花环形成试验阳性；CD2、CD3、CD8（或CD4）阳性、CD5阴性。
　　（3）可除外淋巴瘤合并白血病和幼淋巴细胞白血病。
　　3、 国外诊断标准 1988年美国NCI CLL协作组（NCI）及1989年CLL国际工作会议（IWCLL）采用的标准：
　　(1)外周血淋巴细胞绝对值增加 >5×109/L，反复检查至少持续4周以上（NCI）或>10×109/L，持续存在（IWCLL）。
　　(2)以成熟的小淋巴细胞为主，形态分型 典型 CLL——不典型淋巴细胞≤10%；CLL/PL外周血中有不同比例的不典型淋巴细胞，但幼淋巴细胞<10%.
　　(3)B-CLL免疫 膜表现Ig+/-,呈к或λ单克隆轻链型；CD5、CD19、CD20、CD23阳性，FCM7+/-，CD22+/-。
　　(4)骨髓 至少进行一次骨髓穿刺和活检，涂片显示增生活跃或明显活跃，淋巴细胞>30%；活检呈弥漫或非弥漫浸润。
　　(二)鉴别诊断
　　CLL主要应与一些单克隆性淋巴细胞增殖性疾病鉴别。
　　详见下表：

　　疾病 发病年龄 男:女 淋巴结肿大 脾肿大 皮肤浸润 其他临床特点

　　B淋巴细胞疾病
　　B-CLL 50 1.5:1 70% >50 5% 感染、自身免疫性溶血性贫血、继发肿瘤、本病恶化
　　B-PLL 70 1.5:1 30% >90 5% 治疗效果差
　　B-HCL 50 4:1 5% >75 <5% 可有结节性红斑、治疗反应好
　　白血病期 （滤泡性）浸润

　　【预后】

　　（一）预后因素
　　CLL临床病程异质性很大，中位生存期2～20年不等。许多临床和实验室特征（如临床分期、骨髓组织病理、周血淋巴细胞计数、淋巴细胞倍增时间、淋巴细胞形态、细胞遗传学异常等）均可影响其预后。这就要求血液肿瘤学家寻找判断预后的指标，其中临床分期系统是最有价值的预后判断参数，目前公认的CLL分期标准有两个：1975年Rai等，根据临床体征和血细胞计数提出的分期和1981年Binet等，改良的含淋巴系统受累情况的分期。1987年Rai的其原来分期标准的基础上把CLL分为三组：低危组（O期，中位生存时间>150月），中危组（I期II 期，中位生存时间约90个月），高危组（III和IV期，中位生存时间约19个月）。
　　（二）转变 CLL可以向三个方向转变，预后均较差。
　　1、幼淋细胞白血病（PLL）和CLL/PLLl转变 约10%的CLL患者可向PLL转变，这种转变可是缓慢的，亦可是进行性的。80%的CLL患者可出现较低比例（<10%）的幼淋细胞，在整个病程中该比例可以不变。约15%的患者小淋巴细胞和幼细胞可并存，幼淋细胞比例10%～50%不等。这部分患者诊断为CLL/PLL，其淋巴结、脾脏肿大明显。80%的CLL/PLL患者幼淋细胞比例保持稳定，生存期和典型的CLL病程无显著差异。
　　2、Richter 转变 Richter综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间，自诊断 CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见；骨髓常有幼稚细胞浸润，并可导致骨破坏。淋巴结活检可确诊，受累的淋巴结常见显示一类较大的原始细胞：胞浆丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差，中位生存期4个月；但也有报道，联合化疗可取得长生存。
　　3、 ALL转变 Richer综合征包括发热、体重下降、淋巴结快速肿大、肝脾肿大、伴腹部和中枢神经系统症状、临床病情恶化。该转变可发生在CLL病程的任何时间，自诊断CLL到转变的中位时间为2年。腹膜后淋巴结肿大、巨脾常见；骨髓常有幼稚细胞浸润，并可导致骨破坏。淋巴结活检可确诊，受累的淋巴结常显示一类较大的原始细胞：胞浆丰富、嗜碱性、核仁清晰而不规则。治疗反应较差，中位生存期4个月；但也有报道，联合化疗可取得长期生存。
　　ALL CLL向ALL转变很少，原始细胞可表达很强的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ链基因表达增加。
　　预后
　　CLL是一种预后较好的疾病，尽管尚无治愈的病例报道，但其5年生存率可达50%。20%的患者诊断时即为晚期，平均生存期约2年。治疗的目的是减少并发症，改善生存质量；一般认为早期患者可不治疗，如何决定治疗时间很重要，判断标准有很多，多考虑以下几个方面：
　　(1)疾病分期 一般III、IV期（或C期）患者才考虑治疗。伴贫血（尤其是出现自身免疫性溶血性贫血时）、血小板减少者需要治疗。
　　(2)肿块 单纯轻中度淋巴结肿大可不治疗；淋巴结肿大引起功能异常时（包括神经压迫症状、淋巴回流障碍导致形体改变等）需要治疗。仅有脾脏肿大、无淋巴细胞病表现的患者预后一般较好；因此，脾肿大有症状者的治疗应个体化。
　　(3)感染 尚无确切证据表明烷化剂或皮质激素治疗可减少感染的发生。
　　(4)淋巴细胞计数 周血淋巴细胞计数小于40×109/L或淋巴细胞倍增时间长于1年者可不治疗。周血淋巴细胞计数>200×109/L而无其他疾病晚期表现时不一定立刻治疗。因此，CLL治疗指征可归纳为出现：①贫血；②血小板减少；③脾脏进行性肿大或脾区疼痛；④淋巴结肿大，出现症状；⑤周血淋巴细胞计数在6个月内倍增；⑥PLL转变；⑦Richter转变。

　　【治疗】

　　CLL治疗主要包括中医治疗、烷化剂、放疗、糖皮质激素。
　　（一）细胞毒药物
　　1、烷化剂 环磷酰胺和苯丁酸氮芥（瘤可宁）是标准的一结治疗药物。瘤可宁是一种氮芥的芳香族衍生物。1952年开始一直是治疗CLL的主要药物。口服用药，常用剂量0.03～0.3mg/（kg·d）；或总剂量0.4～0.8mg/kg，分4天用药，每4～6周重复。二者疗效相似，一般无骨髓抑制，最常见的副作用是恶心，少数可因过敏出现皮疹；有报道每日口服有继发实体瘤的可能。完全缓解率可达15%,部分缓解率65%.Jaksic 和Brugiatelli等报道每日口服大剂量瘤可宁（15mg）至缓解或出现不可耐受的毒性可取得优于CHOP方案联合化疗的效果。 环磷酰胺（CTX）效果基本和瘤可宁一样，常用剂量为2～3mg/（kg·d）或总剂量20mg/（kg·2～3周），口服或静脉用药。副作用和瘤可宁相似，CTX有出现出血性膀胱炎的可能。
　　2、糖皮质激素 单药应用尤其适合于伴自身免疫性溶血性贫血或血小板减少者，单纯CLL尽量避免单药应用。最常用的是泼尼松，主要副作用有糖尿病、骨质疏松症、高血压、感染等。
　　3、xycoformycin(DCF) DCF是一种腺苷脱氨酶抑制剂，常用剂量4mg/m2，每周或每2周静脉用药。有效率25%左右，主要副作用是严重感染。
　　(二)骨髓移植 1、 异基因骨髓移植异基因骨髓移植主要适用于晚期患者和化疗无效者。 2、 自体造血干细胞称植：包括自体骨髓和外周血干细胞。
　　(三)脾切除某些Rai分期IV期患者，严重血小板减少者脾切除有效。而曾用化疗治疗的脾功能亢进者切脾后血小板改善不明显。
　　(四)放疗放疗是最早应用于CLL的治疗方案，可以改善病情，但疗效维持时间较短，并常伴骨髓抑制。但目前仍不失为CLL局部治疗的有效方法。 (五)生物治疗 α-干扰素 (α-IFN) 早期CLL应用重组α-IFN治疗有效，可以降低淋巴细胞计数，而副作用较小。晚期患者大剂量α-IFN治疗的效果有限，而且有加重病情的危险。干扰素可以改善化疗的效果，重建自然杀伤活性。

　　【疗效标准】
　　(一)国内疗效标准
　　(1)完全缓解 临床症状消失，受累淋巴结和肝、脾回缩至正常。外周血WBC≤10×109/L，淋巴细胞绝对值<4×109/L，血红蛋白和血小板正常。骨髓中淋巴细胞<40%.
　　(2)部分缓解 症状减轻，累及的淋巴结、脾、肝的区域数和/或肿大体积比治疗前减少50%以上，且无新的累及区域出现。外周血WBC、淋巴细胞绝对值和骨髓中淋巴细胞比例降至治疗前的50%以下。血红蛋白和血小板正常或较治疗前增加50%以上。
　　3)无效 临床及实验室检查示达到“部分缓解”标准或反而恶化。

弥漫大B细胞淋巴瘤的临床病理特点是什么？急！！

弥漫性大B细胞淋巴瘤是一组临床表现、形态学、免疫表型及分子生物学改变各异的淋巴瘤，是非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，占NHL的30%左右，各年龄段均可发病，好发于老年人，中位发病年龄为64岁，临床表现多样，临床过程呈侵袭性，误诊率高。

　　定义：

　　DLBCL为弥漫性增生的肿瘤性大B淋巴样细胞，核的大小相当于正常吞噬细胞核或正常淋巴细胞的两倍。细胞学特点将在该淋巴瘤的各种变形中描述。

　　流行病学：DLBCL在西方国家占成人非霍奇金淋巴瘤30-40%，在发展中国家还要高些。

　　发病年龄的范围比较宽，平均60-70岁，但也可见于儿童；男性比女性稍多，在最近的10-20年间发病率逐渐增加。

　　发生部位：

　　可发生在结内和结外，原发结外的可高达40%，结外最常见的部位是胃肠道（胃和回盲部），其实可发生在结外任何部位，如皮肤、中枢神经、骨、睾丸、软组织、腮腺、肺、女性生殖道、肝、肾、脾和Waldeyer环。原发于骨髓和/或累及到血液的情况罕见。某些形态学的变异型多见于特定的部位，如原发于骨的DLBCL常常呈多叶核细胞。

　　临床特点：典型的表现是病人出现结内或结外迅速长大的肿块，可伴有症状，随着病情的发展常常发生扩散。

　　病因：

　　DLBCL的病因仍不清楚。通常是原发的，但也可是其他低侵袭性淋巴瘤发展和转化而来，如慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、边缘带B细胞淋巴瘤、结节性淋巴细胞为主霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。潜在的免疫缺陷是肯定的危险因素。有免疫缺陷的较散发的DLBCL更常伴有EB病毒感染。

　　大体所见：

　　淋巴结结构大部或全部被均质鱼肉状的瘤组织所取代。偶尔病变只呈局灶性。可出现出血坏死。结外DLBCL常形成瘤块，伴有或不伴有纤维化。

　　形态学：

　　典型的表现是正常的淋巴结结构或结外组织被弥漫性的肿瘤组织取代。病变可以累及整个或部分淋巴结，也可以仅见于滤泡间区，但累及淋巴窦不常见。淋巴结周围组织常有浸润，可见宽的或窄的硬化性纤维条带。DLBCL是由转化的大淋巴样细胞组成。从细胞学上看，该瘤包括形态上不同的变异型。然而，在实际工作中要准确区分这些变异型有时还存在一定难度。除极少数病例外，免疫表型和遗传学参数都无助于区别形态学上的变异型。因此，病理医生可以选择DLBCL这一术语，也可选择特定的形态学变异型的名称。

　　大多数病例可确定为某种变异型，中心母细胞最为常见。文献中曾描述过可伴有黏液间质、原纤维基质、假玫瑰花环、梭形细胞、印介细胞、微绒毛突起、细胞间连接等的一些不常见的变异型。当淋巴瘤样肉芽肿病出现成片的恶性细胞时，表明已进展成了DLBCL的一种变异型。中等大细胞为主要细胞成分时，应注意排除髓外白血病和伯基特淋巴瘤的变异型。

　　预后及预测因素：

　　DLBCL属于侵袭性淋巴瘤，但采用联合化疗有治愈的可能性。根据临床参数制定的国际预后指数对于结果的预测具有重要价值。肿瘤增殖率高，则预后较差。BCL2、P53阳性是预后不好的指标。虽然有研究显示免疫母细胞淋巴瘤较中心母细胞淋巴瘤预后略差，但另一些研究显示没有差别。也有研究提示BCL6异位的病例预后较好。还有报道指出生发中心细胞样的DLBCL的预后显著的好于活化细胞的DLBCL。

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