勃林格殷格翰携手viratherapeutics，加强免疫肿瘤治疗产品线

勃林格殷格翰携手viratherapeutics，加强免疫肿瘤治疗产品线

2016年10月11日讯 近日，勃林格殷格翰与 ViraTherapeutics 宣布双方达成了一项长期合作协议，双方将共同开发新一代溶瘤细胞病毒疗法平台，联合研究 ViraTherapeutic 的领先候选药物 VSV-GP（水疱性口炎病毒（VSV）糖蛋白（GP））以及该药物与其他疗法相结合的可能性。ViraTherapeutics 是一家专注于溶瘤细胞病毒疗法研发的生物制药公司，在主要投资方 EMBL Ventures 和勃林格殷格翰创投基金（BIVF）的合力支持下开发了这种新技术，ViraTherapeutics 之后将负责 VSV-GP 的临床前试验和一期临床试验。根据双方约定的合作条款，勃林格殷格翰在完成 I 期临床研发的相关工作后有权收购 ViraTherapeutics。

“我们很高兴能够与 ViraTherapeutics 建立这种新的合作关系，勃林格殷格翰创投基金是ViraTherapeutics 的核心投资方之一，”勃林格殷格翰常务董事会负责创新业务的董事 Michel Pairet 博士表示，“溶瘤细胞病毒是癌症研究新疗法中最有前途的方案之一，而 ViraTherapeutics 开发的新技术与当前处于研发阶段的其他技术相比拥有很大优势。双方的新合作彰显了勃林格殷格翰长期以来对合作的重视，以及公司不断扩充快速发展的免疫肿瘤产品线的决心，致力于包括治疗性癌症疫苗等众多下一代检查点抑制剂。”

溶瘤细胞病毒疗法是一种使用病毒感染并分解癌细胞的癌症治疗方法。其作用机制是通过释放通常藏匿在免疫系统细胞中的肿瘤抗原，触发免疫反应来对抗肿瘤。与目前正在研发的其他溶瘤细胞病毒平台相比，VSV-GP 的复制时间更短。这种溶瘤细胞病毒不会集成到 DNA 中，并且经过修改后可以避免野生型病毒引起的神经系统炎症。在 VSV-GP 方案中，水疱性口炎病毒的糖蛋白被淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的糖蛋白替代后，可以在免疫系统藏匿该病毒。在临床前模型中，并没有添加病毒中和抗体，这就使得重复操作成为可能。

“这将是 ViraTherapeutics 发展过程中的一个重要里程碑，公司整个团队在我们的技术平台和领先候选药物上投入了大量精力。除了开展溶瘤细胞研发活动外，VSV-GP 还展示了准备和促进抗癌免疫反应的能力，同时不会引发有效的抗病毒免疫反应。这些特性将为这项新技术治疗方法的突破性应用创造条件。在勃林格殷格翰的大力支持下，我们就可以全力以赴研究这个平台以及我们 VSV-GP 溶瘤细胞病毒疗法用于治疗的潜力。”ViraTherapeutics 科学创始人兼 CEO Dr. Dorothee von Laer 教授表示，“我们将会继续研究 VSV-GP 的潜力，在治疗基因和抗原的协助下研究其在预防性或治疗性疫苗载体中的应用方法。”

勃林格殷格翰着眼长期前景的同时，聚焦尖端科学，为公司创造了一个研发下一代医疗突破产品的稳定环境。这次双方合作的新项目将成为公司长期战略的又一个重要发展基石，为实现改善有大量未满足治疗需求的患者生活质量而努力。

勃林格殷格翰的产品与业务

处方药（核心产品、创新产品和未来产品线） 目前处方药领域的产品覆盖呼吸、心脑血管、中枢神经和内分泌等重要治疗领域，在慢阻肺、高血压、卒中、帕金森病、糖尿病等疾病治疗方面为提高广大患者的生活质量做出了贡献，未来还将扩展到肿瘤领域，及哮喘、特发性肺纤维化等疾病治疗。
处方药有如下领域：
[呼吸领域]同时拥有三个治疗慢阻肺的产品：长效的抗胆碱能药物思力华、抗胆碱能类的支气管扩张剂爱全乐以及至今唯一被CFDA批准可以全面、强效和持久支扩的雾化吸入用复方支气管扩张剂可必特。另有肺保护产品沐舒坦。
[心血管领域]包括高血压与房颤预防：血管紧张素II受体拮抗剂美卡素、替米沙坦和氢氯噻嗪的固定剂量复方制剂美嘉素、口服抗凝药物泰毕全。
[中枢神经领域]帕金森与卒中相关药物：高选择性非麦角类多巴胺受体激动剂森福罗、重组组织型纤溶酶原激活剂爱通立。
[糖尿病] 国内适应症最齐全的DPP-4 抑制剂欧唐宁。 消费者自主保健品 公司自主保健品部门拥有治咳、便秘治疗和解痉方面的优秀品牌，未来还将引入过敏、维生素矿物质补充剂等全球品牌，并积极寻求与本土企业的业务联盟和新产品业务机会。自主保健药品部旗下产品线主要涵盖感冒咳嗽、消化及营养保健等领域，旗下众多品牌是国内消费者信赖的品牌，如沐舒坦? 和乐可舒? 分别占据全球咳嗽和缓泄剂市场排名第一的位置。
自主保健品的核心产品如下：
祛痰止咳的沐舒坦家族：目前已有多种剂型满足患者不同需求。2014年底全新上市的新 沐舒坦（愈创甘油醚）糖浆，通过三步祛痰止咳机制，帮助患者及早缓解咳嗽。
治疗到调整肠道规律的全方位便秘乐可舒家族：拥有50多年悠久历史，畅销90多个国家的乐可舒 、中成药品牌乐可通。
快速解除腹部痉挛以及疼痛不适的百舒平。 动物保健领域 动物保健业务在中国的正式开展始于2003年，公司在中国上市的众多产品特别是在动物疫苗领域优势显著，其中猪疫苗系列产品稳居市场的领导者位置。
目前动物保健在中国的上市产品有猪疫苗产品和奶牛产品：
猪疫苗产品有猪圆环病毒 2 型杆状病毒载体灭活疫苗（Ingelvac CircoFLEX）、猪支原体肺炎灭活疫苗（J 株）（Ingelvac MycoFLEX）、猪伪狂犬病活疫苗（Ingelvac? Aujeszky MLV）、猪萎缩性鼻炎灭活疫苗（Ingelvac AR4）、猪繁殖与呼吸综合征活疫苗（Ingelvac PRRS MLV）、副猪嗜血杆菌病灭活疫苗（Ingelvac HP-1）、百福他 - 长效土霉素注射液 (20%) (Bio-Mycin200)、猪回肠炎活疫苗（Enterisol Ileitis）
奶牛产品有非甾体类解热镇痛抗炎药美达佳（Metacam）、改善产后低血钙症的钙质丸剂博威钙（Bovikalc）、土霉素注射液百福他（Bio-Mycin）、缓解犊牛腹泻、降低犊牛应激的达可（Diakur）、抗生素协同的力量－新型临床型乳房炎注入剂优孢欣（Ubrolexin ）。 生物制药领域 勃林格殷格翰作为世界上最大的生物制药生产商之一，将在中国打造旨在生产高质量产品的生物制药生产平台。勃林格殷格翰将设立由动物毒理学研究样品生产及早期临床供应中试车间等设施组成的生产平台，同时建造一个用于临床研究和早期商业供应的符合cGMP 标准的生产基地的建设。
勃林格殷格翰的目标是通过提供创新和高质量的药物为中国社会及生物制药产业做出贡献。通过此战略部署，勃林格殷格翰计划成为中国单克隆抗体和重组蛋白质合同开发和生产领域的领导者，并建立勃林格自有的生产创新药物和生物类似药物的平台。
勃林格希望成为中国首个国际性的生物制药合同生产方案的提供者，为客户提供从开发、临床服务到商业供应的全方位服务，从而支持中国生物技术产业的加速发展。
2013 年6 月，勃林格殷格翰与上海张江生物医药基地开发有限公司以量身定制方式合作，共同出资近5 亿元人民币，打造跨国药企在华的首个运用哺乳动物细胞培养技术生产的生物制药基地。2014 年底，项目第一阶段的重要战略项目生物制药中试车间在张江工厂正式建成并投入使用，该车间将提供生物制药的临床研究用药。

勃林格殷格翰的公司历史

公司于1885年由阿尔伯特勃林格（Albert Boehringer）先生创立。起初只有20个员工，在殷格翰一个小厂用酒酵母生产酒石酸。它百年来，秉承“创新展现价值，研发驱动成长”的传统，公司从德国莱茵河畔延伸向全球超过40个国家和地区。
1885-1948：创新开端
1885：阿尔伯特.勃林格先生收购了一家位于德国殷格翰的小型酒石酸工厂
1895：阿尔伯特勃林格先生使用细菌生产乳酸，成为大规模生物技术生产的先锋
1917：在殷格翰设立首个科学部门
1941：将高度创新的药物“喘息定”引入哮喘治疗
1948-1988:全球拓展
1985：与美国基因泰克公司合作在奥地利维也纳成立了分子病理学研究所(IMP)
1986：位于德国比布拉赫的生物技术中心投入使用，是德国第一个生物制药生产基地
1988-至今:创新展现价值
1999：抗高血压药物美卡素上市
2002：慢阻肺治疗药物思力华上市
2008：泰毕全用于预防静脉血栓栓塞（VTE）首次上市
2010：泰毕全用于预防房颤相关性卒中（SPAF）首次上市
2011：II型糖尿病治疗药物欧唐宁在美国首次上市
2013：首个肿瘤产品，用于非小细胞肺癌的阿法替尼获批上市；慢阻肺产品striverdi获批；泰毕全获批用于深静脉血栓形成和肺栓塞的治疗与预防
2014：特发性肺纤维化治疗药物（IPF）的OFEV；2型糖尿病治疗药物JARDIANCE；用于化疗后晚期肺腺癌患者治疗的VARGATEF首次上市

肿瘤免疫治疗的介绍

癌症免疫疗法，是通过增强自身免疫功能以清除肿瘤细胞的技术。癌症免疫疗法可以分为四个主要类别：非特异性免疫增强剂、疫苗、过继疗法和免疫检查点抑制剂。

非特异性免疫增强剂

非特异性免疫增强剂并不专一性地针对肿瘤细胞，而是通过整体上调机体的免疫功能来获得对癌症更好的作用效果。作为最早的癌症免疫疗法，非特异性免疫增强剂早在上个世纪90年代便被应用于临床。最为常见的非特异性免疫增强剂包括白介素（Interleukins）和干扰素（Interferons）等。由于人体免疫系统扮演着识别“敌我”的功能，非特异性地上调其功能往往会造成对机体的误伤从而产生较为严重的副作用如流感样症状、皮疹、白细胞减少等，因此非特异性免疫增强剂的使用受到了局限，更多的情况下作为辅助用药与其他免疫疗法或化疗联合应用。

而癌症疫苗和过继疗法、免疫检查点抑制剂作为新兴癌症免疫疗法的代表，更为受到研究者与市场的关注。在这个领域内技术迭代日新月异，不断出现的参与者逐渐形成了群雄割据的局面，资本疯狂涌入，共同构筑起人类与癌症战场的最前线。

疫苗

目前经美国FDA（食品药品监督管理局）批准用于癌症治疗的疫苗共有四种，分别是用于预防宫颈癌的Gardasil与 Cervarix、用于预防肝癌的乙肝疫苗和用于治疗晚期前列腺癌的Provenge。

人乳头瘤病毒HPV被认为是90%以上的宫颈癌的诱因，其中高致病性的16、18、31、33、45、52、58七类亚型可通过接种九价HPV疫苗进行预防。同样地，在中国90%以上的原发性肝癌患者均为HBsAg阳性的乙肝患者，通过接种乙肝疫苗可大大降低罹患肝癌的概率。

与通过预防癌症相关病毒感染而“曲线救国”的预防性癌症疫苗不同，治疗性癌症疫苗Provenge是第一款真正意义上的癌症疫苗。这款疫苗通过分离患者的树突状细胞并在体外与特异性高表达于前列腺癌细胞的前列腺酸性磷酸酶PAP共同培养，使得树突状细胞“耳濡目染”地学会识别这一特异性抗原。在输回患者体内后，树突状细胞将PAP抗原处理并呈递给T细胞，后者则找到体内表达有PAP的前列腺癌细胞并进行扑灭。

除了常规的癌症疫苗外，有部分研究者也将溶瘤病毒归为癌症免疫疗法的一个分支。原本“无恶不作”的病毒经基因改造后能够特异性地感染肿瘤细胞，通过在细胞内大量复制杀伤肿瘤，这一过程中释放出的肿瘤细胞抗原则能够引起免疫反应来强化溶瘤病毒的治疗效果。溶瘤病毒应用上最大的障碍在于其本身也是免疫系统的目标之一，因此往往需要采用瘤内注射或联合免疫抑制剂使用。而在一些处于临床早期的溶瘤病毒产品中，已经开始尝试着采用静脉注射这一常规给药途径，希望能够进一步拓展溶瘤病毒的应用前景。

过继细胞疗法

1984年，Linda Taylor来到美国国家癌症研究院，寻求治疗她所罹患的晚期转移性恶性黑色素瘤的方法。癌症免疫学家Steven Rosenberg接待了她。在分离了一部分Taylor的淋巴细胞后，研究人员将大剂量的IL-2用于刺激淋巴细胞，并把得到的淋巴因子活化杀伤细胞（LAK cell）输回到她体内。Taylor的病情逐渐稳定并恢复。

近30年来，历史也见证了过继细胞疗法从第一代的LAK疗法，经细胞因子活化杀伤细胞CIK疗法、肿瘤浸润淋巴细胞TIL疗法、细胞毒性T淋巴细胞CTL疗法到第五代嵌合抗原受体T细胞CAR-T和肿瘤特异性T细胞受体基因工程细胞TCR-T的技术变革。Juno Therapeutics的CAR-T候选疗法JCAR015的I期临床结果显示，有91%的成年急性淋巴细胞白血病患者经JCAR015治疗后获得了完全缓解，尽管总生存期的延长并不显著，但所有人都对这种结合了基因工程和细胞疗法的崭新技术给予了厚望。

T淋巴细胞对肿瘤细胞的识别依赖于T细胞受体TCR与肿瘤细胞表面MHC-抗原复合物的结合，而许多肿瘤细胞在不断的“进化”过程中形成了通过降低MHC表达等手段逃避T细胞识别的能力。针对这一困境，研究者们一方面通过基因突变和筛选寄希望于找到与MHC-抗原复合物具有高亲和力的基因工程TCR，另一方面试图通过让T细胞表达能绕过MHC直接结合肿瘤细胞表面抗原的受体来将T细胞“锚定”在肿瘤细胞上。这两种不同的研究方向分别催生了TCR-T和CAR-T的诞生。

TCR-T技术作为传统过继细胞疗法技术的延伸，其识别肿瘤抗原的能力依赖于表达于抗原呈递细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC），这在一定程度上限制了它在不同人群间的应用广度和整体效果。但TCR-T最大的优势在于其不但识别肿瘤细胞表面抗原，对于肿瘤细胞内的抗原同样能够通过MHC的提递而进行识别，这使得其针对的肿瘤类型相对于CAR-T要广得多。

第五代过继细胞疗法的光芒虽然耀目，但就目前而言它依然无法撼动手术、化疗和放疗在肿瘤治疗领域的统治地位。在临床试验中CAR-T同样暴露出了许多亟需改善的问题和症结，如不明原因的疾病复发、致命的细胞因子风暴等等。

单克隆抗体类免疫检查点（immune checkpoint inhibitor）抑制剂

抗程序性死亡蛋白1（programmed death 1, PD-1）抗体是目前研究最多，临床发展最快的一种免疫疗法。PD-1起作用在免疫反应的效应阶段，其表达于活化的T细胞，B细胞及髓系细胞，其有两个配体，即程序性死亡分子配体-1（programmed death ligand 1, PD-L1）和PD-L2。PD-L1/L2在抗原提呈细胞都表达，PD-L1在多种组织也有表达。PD-1与PD-L1的结合介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。华裔科学家陈列平实验室首先发现PD-L1在肿瘤组织高表达，而且调节肿瘤浸润CD8+ T细胞的功能。因此，以PD-1/PD-L1为靶点的免疫调节对抗肿瘤有重要的意义。?

PD-1/PD-L1抑制剂能够特异性地和肿瘤细胞上的PD-L1结合来抑制其表达，从而能够使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别功能，从而实现通过自身免疫系统达到抗癌作用。

近年来，已有多种PD-1/PD-L1单克隆抗体在肿瘤免疫治疗的临床研究迅速开展。目前PD-1抑制剂Pembrolizumab和Nivolumab已被FDA批准用于晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和头颈鳞癌等，Nivolumab还被FDA批准可用于治疗肾癌和尿路上皮癌等。此外，PD-L1抑制剂Atezolizumab和Durvalumab等单克隆抗体也已进入多个III期临床研究中，覆盖非小细胞肺癌、黑色素瘤、膀胱癌等多个瘤种。

细胞毒性T淋巴细胞抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4, CTLA-4）是表达于活化的T细胞表面的一种跨膜蛋白。CTLA-4作用于免疫反应的启动阶段，其激活能够抑制T细胞免疫应答的启动，从而导致活化的T细胞减少并阻止记忆性T细胞的生成。研究发现，肿瘤细胞能够激活CTLA-4，使活化的T细胞失去活性，从而实现了肿瘤自身的免疫逃逸（immune escape）。

数个临床前研究发现，阻断CTLA-4后能够恢复T细胞的活性并延长记忆性T细胞的存活时间，从而恢复身体对肿瘤细胞的免疫功能，使得肿瘤的控制率提高，据此研发了抗CTLA-4 的特异性单克隆抗体。?

目前两种CTLA-4抑制剂Ipilimumab已被FDA批准用于III期黑色素瘤的辅助治疗和晚期黑色素瘤的治疗， 而Ipilimumab和Tremelimumab在肾癌、前列腺癌、肺癌等的临床研究已广发开展。早期期临床研究结果显示两种单抗无论是单药还是联合IL-2、PD-1/PD-L1抑制剂或化疗均显示安全有效。

其它如增强T细胞第二信号从而促进肿瘤特异性T细胞活化和增殖的单抗类，如肿瘤坏死因子TNF受体家族的OX40和4-1BB单抗尚在研发中。

2014年末，Science杂志对2015年科技的重要突破做出了预测，联合免疫疗法也在其中。早在上个世纪人们就意识到，癌症远远不是源自正常细胞一个基因、一个蛋白的改变，联合疗法才是癌症治疗的关键。上海敦复医院是上海第一批开展肿瘤免疫治疗的医院，目前已经为2500人次提供了肿瘤免疫治疗，如果你有肿瘤免疫治疗需求，请联 系我 们>>

医药学发展的基石是生命科学，随着对肿瘤生成发展现象的研究不断深入和突破，疾病治疗手段将更加丰富多样。在不远的未来，针对高效低毒的新型肿瘤靶点的药物研发、细胞疗法的安全性和经济性改造、克服耐药性的联合用药方案以及以预防和早期发现为主的精准医疗将是癌症治疗领域最为引人关注的方向。而免疫治疗恰恰是最为有希望的关键点！

勃林格殷格翰的公司概述

公司简介 勃林格殷格翰集团名列全球前20位，高度研发驱动的领先医药公司，核心业务是包括处方药、自主保健品、动物保健和生物制药，业务范围遍及全国各主要省市和地区。
勃林格殷格翰主要的研究领域包括：免疫及呼吸疾病、心血管及代谢疾病、中枢神经疾病、肿瘤。2014净销售额中，处方药占集团净销售额的76%。公司畅销的处方药包括思力华，毕泰全、美卡素以及可必特。
勃林格殷格翰在全球自主保健品市场排名第六。2014年自主保健药品销售额占集团净销售额的11%，公司四大核心产品自主保健药品为百舒平,乐可舒,沐舒坦以及富马 。
另外，勃林格殷格翰也是全球增长最快的动物保健业务供应商，2014年动物保健业务占全公司销售总额的8%。
公司另一增长强劲的业务是生物制药，占总净销售额5%。主要项目包括合同生产以及研发生物新药(NBEs)。其位于德国比布拉赫、奥地利维也纳、美国加利福尼亚洲以及中国上海的生产基地通过细胞培植或微生物及酵母菌发酵开发和生产生物药品。勃林格殷格翰拥有完整的生物制药产业链，从细胞的基因工程到制造，为外部工业客户进行现成药品的商业生产。 研发技术 2014年，公司研发投入达26.54亿欧元，处方药业务的研发费用占到了整个处方药销售总额的23.5%。勃林格殷格翰拥有全球研发网络，主要研发中心分布在德国（比伯拉赫和殷格翰）、美国（里奇菲尔德）、奥地利（维也纳）、意大利米兰及日本神户。
2014年勃林格殷格翰提交了大量化合物的上市许可申请，众多新药的获批和上市将继续推动公司未来的增长。公司成功上市的新药包括用于慢性阻塞型肺病（COPD）STRIVERDI能倍乐；用于治疗2型糖尿病的JARDIANCE和活性成分为利格列汀与恩格列净组合的GLYXAMBI；治疗特发性肺纤维化（IPF）的OFEV以及2015年1月初上市的用于化疗后晚期肺腺癌患者治疗的VARGATEF。
2014年，勃林格殷格翰开展了100项左右的临床研究，共有涉及10万多患者参与，涉及横跨肿瘤、精神类疾病、银屑病、脊椎关节炎和克罗恩病以及特发性肺纤维化等多个领域。

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