葛兰素史克启动一项关键性iii期临床研究(去伯明翰艺术与设计学院留学好吗？)

葛兰素史克启动一项关键性iii期临床研究

英国制药巨头葛兰素史克（gsk）近日宣布启动一项关键性iii期临床研究，调查抗炎药nucala（mepolizumab，美泊利单抗）治疗重度嗜酸性粒细胞增多综合征（hes）的疗效和安全性。

该研究是一项为期32周、随机、双盲、安慰剂对照研究，计划招募80-120例重度hes青少年及成人患者，评估每四周一次皮下注射nucala（300mg剂量）联合标准护理（soc）相对于安慰剂联合soc的疗效和安全性。该研究中，重度hes定义为在过去一年（12个月）内发生至少2次hes耀斑（指症状恶化需要治疗升级）、并且血液嗜酸性粒细胞计数≥1000个/毫升。该研究的主要终点是为期32周治疗期间经历hes耀斑的患者比例。次要终点旨在证明nucala相对于安慰剂优越性的支持性证据、发生首次hes耀斑的时间、第20周至第32周期间经历hes耀斑的患者比例、疲劳严重程度。葛兰素史克表示，该研究的数据将用于未来提交nucala治疗重度hes的监管文件。

嗜酸性粒细胞增多综合征（hes）是一组炎症性疾病，影响全球大约2万例患者，该病特点是体内嗜酸性粒细胞持续显著过量产生。当来自血液的活化嗜酸性粒细胞浸润各个组织时，可能引起炎症和器官损伤，随着时间推移，可能会影响患者的日常功能。根据受累器官，该病可能导致多种并发症，包括发烧不适、血液异常、呼吸系统及心脏问题。如果不治疗，hes症状会逐渐恶化并可能危及生命。

在临床上，hes的治疗目标是防止嗜酸性粒细胞的过度产生、减少或控制症状、防止活化的嗜酸性粒细胞引起的器官损伤。当前，尽管对于某些类型的hes患者有一些治疗方案，但大多数hes患者的治疗选择十分有限或接受长期治疗会经历一些不期望的副作用。

nucala是葛兰素史克推出的全球首个靶向白细胞介素-5（il-5）的生物疗法，于2015年底获美国和欧盟批准治疗重度嗜酸性粒细胞哮喘。il-5是一种细胞因子，调控嗜酸性粒细胞的生长、活化、存活及迁移。通过靶向结合il-5，nucala能够抑制il-5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合作用，降低血液、组织、痰液中嗜酸性粒细胞水平，从而减少嗜酸性粒细胞所介导的炎症，缓解哮喘病情。

目前，nucala正处于多个临床项目中，调查用于慢性阻塞性肺病、重度嗜酸粒细胞性哮喘、嗜酸粒细胞性肉芽肿性多血管炎（egpa）的治疗。去年年底，nucala治疗复发性和难治性egpa的一项关键性iii期临床研究（mea115921）达到了共同主要终点和全部次要终点。根据该研究数据，葛兰素史克已计划于2017年向全球监管机构提交nucala治疗复发性和难治性egpa的上市申请。

去伯明翰艺术与设计学院留学好吗？

伯明翰大学创建于1900年，是英国最好、校园规模最大的大学之一。伯明翰大学
优异的教学和科研在世界各地都享有极高的声誉，一直以来，伯明翰大学都被公认为
是英国10所最杰出的研究型大学之一。作为由全球21所国际知名大学(UNIVERSITES
21)组成的国际基础研究中心协会的创始会员，伯明翰大学致力于学生交流和校际间
的学术交流与合作，积极组织参与U21大学联盟的活动，并担任该组织秘书长之职。

作为英格兰的一所市立大学，伯明翰大学拥有很多个第一：例如，是第一所基于
校园模型来建造学校的大学；是第一所实现招生完全平等，不因宗教及出身不同而区
别对待学生的大学；是第一所建立学生协会的大学；是第一所建立女生公寓的大学；
是第一所开设商业系的大学；是第一所成立医学院的大学；是第一所开设体育课程的
大学等等。校园内壮观的100米高的钟塔被誉为伯明翰市的标志性建筑。伯明翰大学
占地251多公顷，校舍和学生公寓分布比较集中，而且错落有致，是一所典型的传统
的校区式红砖大学。绿荫环绕的宽敞校园为学生提供了一个充满友好气氛的安全的学
习环境。

伯明翰大学拥有27,189名学生，其中有4,500名来自150多个国家的国际学生，校
方为国际学生提供了完善的福利制度和服务。2006年有441名来自中国的新生在该校
攻读学士、硕士和博士学位。伯明翰大学与中国的许多大学有着紧密的联系和合作，
如北京大学、上海交通大学和复旦大学。学校的工程学院与中国的北京工业大学、华
中科技大学、哈尔滨工业大学、中南大学签署了本科的2+2和3+1合作协议。学校的热门专业有商学、工程学、社会科学、计算机科学、教育学、公共政策与法律等。

学校位于英国第二大城市伯明翰，交通便捷，距市区3公里，从校内火车站搭车6
分钟即达市中心。中国学生可搭乘国际航班直达伯明翰国际机场，免受转机之苦。由于伯明翰地处英格兰中心地带，学生出游非常便利，搭乘市中心的火车即可到达英国
各大城市，距伦敦大约2小时车程。

学术介绍
伯明翰大学一直都是英国最受欢迎的高等教育学府之一。它是英国科研实力最为
雄厚的10所大学之一，也是世界前100强大学之一。建校至今100多年来，它凭着高质
量、多领域的研究得到了国内外的认可，该校先后有五人获得了诺贝尔奖。二十世纪
六十年代，伯明翰大学开始最早的心脏起搏器和塑料心脏瓣膜的研究，在过去的几十
年，这一技术得到了实质性的改良，安装合适的心脏起搏器已成为一项常规手术。近
年来，在关于糖尿病治疗方面的研究中，伯明翰大学提出使用胰岛素。目前，胰岛素
的应用仍然是控制血糖从而控制糖尿病的最为有效的方法。伯明翰大学的癌症研究所
拥有目前英国大学系统中最先进的实验室，那里进行着七个主要科目的研究，专家们正在仔细研究基因疗法以期找到癌症治疗的方法。1937年，伯明翰大学的Norman
Haworth教授因为发明合成维生素C的技术而获得了诺贝尔化学奖。1940年，两位伯明
翰大学的科学家发明了能产生微波的装置，从而促进了雷达和微波炉的出现和运用。

伯明翰大学一直以来注重对高品质教学设施设备的投资，每年投入的科研经费高
达8000万英镑，从而使每位师生员工的潜力得到尽可能的发挥。大学还十分注重将科
技成果产业化，设立了BRDL公司专门负责这项工作。伯明翰大学长期以来与各大著名
公司开展研究合作，它先后于英国石油公司(BP)、柯达公司、巴克莱银行(Barclays
Bank)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)公司等在健康、化工及其它研究领域进行广泛的合作，学校每年从各大研究委员会可获得7000多万英镑的研究基金。2005-06年伯
明翰大学获得了来自英国工业、欧共体、中央及地方政府、慈善团体及各研究基金委
员会等外部机构的研究基金高达8,500万英镑。同时，学校的科研创收超过7,600万英
镑。

伯明翰大学的欧洲研究学院是英国一流的欧洲问题研究中心。在2001年的英国高
校研究水平评估中，有32个科系获得了5分、5*分、更有七个学科(解剖学、化学工
程、临床试验学、冶金与原料学、运动与训练科学、俄罗斯与东欧研究、西部非洲研
究)获最高分6分。伯明翰大学研究领域广泛，从癌症研究到纳米技术，几乎无所不
包。

在全国教学质量评估中，该校教学质量一直受到高度评价，有33个专业被评定为
22分(满分为24分)，26个专业中被评定为优秀。2005年，该校的MBA专业名列全英第一。2007/08年度该校的MBA专业全球排名第63位。学校的学生支持和指导也非常出色，在1993年和2003年高等教育质量保障局(QAA)的评估中两次得到了此项的满分。
在《卫报》2008大学指南中，伯明翰大学全英排名第18位。

研究生专业：
生物科学、商学、计算机科学、化学、教育学、工程、地理学、地球和环境学、
保健科学、历史研究、人文科学、法律、数学、医学、物理与天文学、心理学、国家
政策、社会科学、运动与训练科学、欧洲研究、冶金学与原料学、国际发展、欧洲
MBA、行政MBA、全球银行与金融MBA、公共服务MBA、运动管理MBA、全球MBA、MBA(专
职)等。

招生要求：
1.申请攻读硕士研究生者必须具有英国承认的4年本科学历，并提供来自官方的
被翻译成英文的成绩单，上面要求显示你所学的科目名称及所达到的等级。对中国的
申请者而言，要求各科平均成绩达到80分以上。但个别的专业可接受具有学制3年的
专科文凭，同时还具有5-7年的管理工作经验的学生。申请攻读博士研究生者必须具有硕士学位。

2. 英语成绩要求：工程及科学类课程：雅思总分6分，单项分不得低于5.5分。 商科、医学、社会科学、历史、教育学等雅思总分6.5分，单项分不得低于6分。

学费标准
根据专业的不同，硕士研究生的学费标准一般介于9450至12250英镑之间。MBA及
临床医学学费则会更高。根据我校与伯明翰大学的校际协议，我校本科毕业生申请伯
明翰大学硕士可享受一定的学费折扣。

学生每月的生活费开支因各自生活方式的不同会有差异，学校对此作了一个大致
的估算：单身学生每月生活费为?670，全年总计?8,040。这笔基本的生活费包含了住宿、当地交通、食物、书籍、娱乐和一些意外的花销。

不过一般去的都是工科和商科

糖尿病到底应该怎么治疗？

目前国际医疗界对糖尿病是治愈不了的。所谓的能治愈糖尿病的药品或食品那是宣传。

但是糖尿病是可以控制的：

伯利雅 酒石酸罗格列酮片说明书
请仔细阅读说明书并在医师指导下使用。
【药品名称】
通用名：酒石酸罗格列酮片
汉语拼音：Jiushisuanluogelietong Pian
英文名：Rosiglitazone Tartrate Tablets
【成份】
主要组成成份 本品主要成分为酒石酸罗格列酮
化学名称：（±）-5-[[4-[2-（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮L（+）-酒石酸盐
分子式：C18H19N3O3S?C4H6O6
分子量：507.51
【性状】
本品为白色或类白色薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
【适应症】
用于治疗2型糖尿病。
单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。
对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。
饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性。因而其不仅是2型糖尿病的基本治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应控制影响血糖控制的病症，如感染。
【规格】
4mg(以罗格列酮计)
【用法用量】
口服。糖尿病的治疗应个体化。
本品的起始用量为4毫克/日，每日1次，每次一片。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日，每日一次或分两次服用（早、晚各1次）。
本品可于空腹或进餐时服用。
单药治疗 本品的起始剂量为4毫克/日，每日1次，每次一片。临床试验表明，服用4毫克/次，每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbA1c水平。
与磺酰脲类药物或二甲双胍合用 在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。
与磺酰脲类药物合用 与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，每日1次，每次一片。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。
与二甲双胍合用 与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4毫克/日，每日1次，每次一片。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。
最大推荐剂量 本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用。临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4毫克以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，8毫克/日剂量降低空腹血糖和HbAlc最明显。
老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏的临床表现或血清转氨酶升高（ALT＞正常上限2.5倍），则不应服用本品。（详见吸收、分布、排泄-肝损害患者章节）在开始服用本品前，推荐患者检测肝酶，之后需定期检测肝功。（详见注意事项章节）。
本品单片不可掰开服用。
【不良反应】
据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良反应可参照马来酸罗格列酮资料。
罗格列酮单用和与其它口服降糖药合并用药的研究
单用罗格列酮治疗，不良反应的发生率及类型见表1。
表1: 双盲试验中罗格列酮单药治疗的不良反应发生情况*
分类 罗格列酮
2526人 安慰剂
601人 二甲双胍
225人 磺酰脲类**
626人
% % % %
上呼吸道感染 9.9 8.7 8.9 7.3
外伤 7.6 4.3 7.6 6.1
头痛 5.9 5.0 8.9 5.4
背痛 4.0 3.8 4.0 5.0
高血糖 3.9 5.7 4.4 8.1
疲劳 3.6 5.0 4.0 1.9
鼻窦炎 3.2 4.5 5.3 3.0
腹泻 2.3 3.3 15.6 3.0
低血糖 0.6 0.2 1.3 5.9
* 此表中为任一治疗组发生率≥5%的不良反应。
** 包括服用格列本脲 (514人)，格列齐特 (91人) 或格列吡嗪 (21人)。

少数患者服用罗格列酮后可出现轻-中度的贫血和水肿，但毋需中断罗格列酮的治疗。双盲试验中，贫血的发生率分别为：罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2%；水肿的发生率分别为：罗格列酮组4.8%，安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。罗格列酮与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用罗格列酮相似。
罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用罗格列酮或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关(参见实验室结果异常-血液学部分)。
实验室结果异常
血液学：罗格列酮可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1g/dL和3.3%)。单用罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。
血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生改变。(见临床作用部分)。
血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。
在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组 1%。
在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年,安慰剂组为0.59/100病人年，阳性对照组为0.78/100病人年。
本品上市前的临床试验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭。(详见注意事项章节)。
【禁忌】
对本品过敏者、肝肾功能严重不全者、妊娠、哺乳期妇女以及18岁以下患者禁用。
【注意事项】
鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。
本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。
排卵：本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵。随着胰岛素敏感性的改善，女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能。
虽然临床前研究发现本品可致激素水平失调(见致癌性、致突变性和对生育力的影响章节)，但此改变的临床意义尚不清楚。一旦出现月经紊乱，则应权衡是否继续使用本品。
血液学：罗格列酮单药治疗或与二甲双胍合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达到1.0g/dL和3.3%)。此改变主要出现于服药开始的4-8周，而后相对保持恒定。服用罗格列酮患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与血容量增加有关，无临床意义(详见不良反应 实验室异常章节)。
水肿：水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用罗格列酮8毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加(1.8mL/kg)，且具有统计学意义。
2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，有出现轻至中度水肿的报道。(详见不良反应章节)。
鉴于噻唑烷二酮类药物可引起液体潴留,有加重充血性心衰的危险。对有心衰危险的患者(尤其是合用胰岛素治疗者)应严密监测其心衰的症状和体征。(见心功能不全部分)。
心功能不全：临床前研究表明噻唑烷二酮类药物(包括本品)可引起血容量增加，以及由于前负荷增加所致的心脏肥大。两项超声心动图研究，以评估罗格列酮对2型糖尿病患者心脏的影响，结果表明患者无心脏结构和功能的异常改变。其中一项试验为服用本品4毫克/次，每日2次，连续服用52周(共86人)，另一项试验为服用本品8毫克/次，每日1次，连续服用26周(共90人)。试验的终点指标为左心室容积的改变是否等于或大于10%。心功能3级和4级(NYHA分级)患者未参加该试验，故本品不推荐用于这类病人,除非其服用本品的预期疗效超过其潜在危险。
本品上市初期，有与血容量增加相关的不良反应报道(如：充血性心衰和肺水肿)。 (见水肿部分)。
肝脏反应：另一种噻唑烷二酮类化合物曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，在其上市后临床使用中，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。在上市前对照临床试验中，与安慰剂相比，2型糖尿病患者在曲格列酮组出现有临床意义的肝酶升高(ALT>正常上限3倍)的发生率高，且有极少数病例出现可逆性黄疸。
多项临床试验中，共有4598例患者接受罗格列酮治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在本品上市初期，有极少的肝功异常(主要为肝酶升高)的报道。造成肝功异常的原因尚不确定。
在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。服用罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。
尽管临床试验无证据表明本品引起肝脏毒性或谷丙转氨酶水平升高，但罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相似，而曲格列酮与特应性肝脏毒性有关，曾有极少数病例出现肝功衰竭、肝移植或死亡。鉴于尚无一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后大量临床应用的安全性资料以明确罗格列酮的肝脏安全性，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前，应检测肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。对于肝酶基线正常的患者，建议在开始服用本品后的12月内，每两个月检测一次肝功，之后定期检查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高(ALT为正常上限的1-2.5倍)的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。
尚无资料显示对于那些服用曲格列酮后出现肝脏病变、肝功异常或黄疸的患者服用本品是否安全。服用曲格列酮后出现黄疸的患者不宜服用本品。对于服用曲格列酮后肝酶正常的患者改服本品时，建议在服用本品前有一周的清洗期。
如患者出现疑示肝功异常症状(不明原因的恶心、呕吐、腹痛、疲劳、厌食和/或尿色加深)时，需检测肝酶。患者是否继续服药取决于实验室检测结果。若出现黄疸，则应停止服药。
实验室检查
患者应定期检查血糖和HbA1c。
病人开始服用本品前，应检测肝酶，之后宜定期检测。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
妊娠分类C：给予妊娠早期的大鼠罗格列酮，对着床或胚胎无影响，但在妊娠中晚期给药，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长迟滞，分别给予大鼠和家兔罗格列酮3毫克/公斤和100毫克/公斤/日(分别相当于人日服最大推荐剂量AUC的20和75倍)，未发现致畸作用。
给予大鼠罗格列酮3毫克/公斤/日可引起其胎盘病变。在大鼠妊娠和哺乳期间连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠成活力下降和出生后生长迟缓，但生长迟滞可于青春期后改善。罗格列酮0.2毫克/公斤/日和15毫克/公斤/日分别为大鼠和家兔的胎盘、胚胎/胎仔及子代无影响剂量，该剂量约相当于人日服最大剂量AUC的4倍。
由于缺乏妊娠妇女用药资料，因此，除非所获利益大于对胎儿的潜在危险，否则妊娠妇女不应服用本品。
现有资料表明，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天性畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家推荐在妊娠期使用胰岛素，以尽可能保持血糖正常。
对分娩的影响：尚无罗格列酮对人分娩影响的资料。
对哺乳的影响：大鼠乳汁中可检测出药物相关物质，但本品是否经人乳汁排出尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁排出，因此哺乳妇女不宜服用本品。
【儿童用药】
目前尚无18岁以下患者服用本品的有效性和安全性资料，故18岁以下患者不应服用本品。

【老年患者用药】
老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。
【药物相互作用】
与其它药物的相互作用及其它形式的相互作用。
经细胞色素P450代谢的药物：体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。尼莫地平和口服避孕药（炔雌醇和炔诺酮）主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品（4毫克，每日2次）合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。
格列本脲：对于服用格列本脲病情稳定的糖尿病患者，本品（2毫克/次，每日2次）与格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。
二甲双胍：对于健康受试者，本品（2毫克/次，每日2次）与二甲双胍（500毫克/日，每日2次）合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。
阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖（100毫克/次，每日3次）7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。
地高辛：健康受试者连服本品（8毫克/次，每日1次）14天，对地高辛（0.375毫克/次，每日1次）的稳态药代动力学参数无影响。
华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。
乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。
雷尼替丁：健康受试者连服用雷尼替丁（150毫克/次，每日2次）4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。
配伍禁忌：无已知配伍禁忌。
【药物过量】
目前尚缺乏人体药物过量的资料。健康受试者单剂口服本品最高达20毫克，仍可很好耐受。一旦发生药物过量，应根据病人的临床表现给予相应的支持治疗。
【临床试验】
国内临床研究结果表明本品用于治疗2型糖尿病与马来酸罗格列酮片（葛兰素史克公司生产）有相似的疗效和安全性。
【药理毒理】
药理作用
酒石酸罗格列酮为罗格列酮的酒石酸盐，以下为罗格列酮的作用。
2型糖尿病的主要病理生理学特征为胰岛素抵抗。本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药。通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。本品为过氧化物酶体增殖激活受体γ（PPAR-γ，peroxisome proliferator-activated receptor-gamma）的高选择性、强效激动剂。人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在PPAR受体。本品激活PPAR-γ核受体，可参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因（PPAR-γ-responsive genes）也参与脂肪酸代谢的调节。临床研究中空腹血糖（FPG）和HbAlc的检测结果表明，该药可改善血糖控制情况，同时伴有血胰岛素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰岛素水平下降。本品对血糖控制的改善作用较持久，可维持达52周。
本品的抗糖尿病作用已在2型糖尿病的动物模型（由于靶组织的胰岛素抵抗而出现高血糖症和/或糖耐量降低）中得到提示，可有效降低ob/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，减轻其高胰岛素血症，并可延缓db/db小鼠和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病发展。动物研究提示，本品的抗糖尿病作用是通过提高肝脏、肌肉和脂肪组织对胰岛素的敏感性而实现，并且在脂肪组织中使胰岛素调控的葡萄糖转运因子GLUT-4的基因表达增加。本品单独使用不会使2型糖尿病和/或糖耐量减低的模型动物出现低血糖。
毒理研究
动物毒性：本品小鼠、大鼠、犬给药剂量分别为3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日（分别相当于临床最大推荐日剂量的5，22和2倍）时，均发现心脏增大，形态学检查可见心室肥大，这可能与血容量增加导致心脏负荷加大有关。
遗传毒性：体外细菌基因致突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内微核试验、体内外大鼠程序外DNA合成试验（UDS）结果均为阴性。小鼠淋巴瘤体外试验中，在代谢活化条件下可见突变率有轻度增加（约20倍）。
生殖毒性：本品剂量达40mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的116倍），对雄性大鼠交配和生育力无影响。本品可改变雌性大鼠的动情周期（剂量2mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20倍），降低雌性大鼠的生育力（40mg/kg/日，相当于人日服最大推荐剂量下AUC的200倍），并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3倍）剂量下，未见到上述改变。本品剂量为0.6和4.6 mg/kg/日（相当于人日服最大推荐剂量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，继而使黄体激素水平和黄体期孕酮水平下降，并出现闭经，这可能与本品直接抑制卵巢甾体激素的生成有关。大鼠怀孕早期给予本品，对着床或胚胎无影响；但在妊娠中、晚期给予本品，可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生长延滞。大鼠和家兔给药剂量分别达3 mg/kg/日和100 mg/kg/日（分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的20和75倍）时，未见致畸作用。大鼠给药3 mg/kg/日时可使胎盘出现病理改变。大鼠妊娠和哺乳期连续给药可引起窝仔数减少，新生鼠生存能力下降和出生后生长迟缓，但生长迟缓可于青春期后恢复。本品对大鼠、家兔胎盘、胚胎/胎仔和仔代的无影响剂量分别为0.2 mg/kg/日、15 mg/kg/日，约为人日服最大推荐剂量下AUC的4倍。尚无充分和严格控制的孕妇临床研究资料。只有当其潜在利益大于对胎儿的潜在危险性时，孕妇才可以服用本品。大鼠乳汁中检测到了罗格列酮的相关物质，但本品是否经人乳汁分泌尚不清楚。由于许多药物可经人乳汁分泌，故哺乳妇女不宜使用本品。现有资料明显提示，妊娠期间血糖水平异常可增加新生儿先天畸形的发生率、新生儿的发病率和死亡率，为此大多数专家建议在妊娠期单用胰岛素，以尽可能维持正常的血糖水平。
致癌性：小鼠掺食给予本品2年，剂量为0.4、1.5和6 mg/kg/日（高剂量相当于人日服最大推荐剂量下AUC的12倍），未见致癌作用，但在1.5 mg/kg/日以上剂量，可引起脂肪组织增生。大鼠经口给予本品2年，剂量为0.05、0.3 和2mg/kg/日[高剂量分别相当于人日服最大推荐剂量下AUC的10（雄性）倍和20倍（雌性）]，在0.3 mg/kg/日和更高剂量下，可明显增加大鼠良性脂肪组织瘤的发生率。上述两种动物上发现的增生反应与本品对脂肪组织过度而持久的药理作用有关。
【药代动力学】
据国外马来酸罗格列酮片临床研究文献资料报道，在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度（Cmax）与药-时曲线下面积（AUC）随剂量增加而成比例增加，消除半衰期为3—4小时，与剂量无关。
吸收：罗格列酮的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间（Tmax）为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。
分布：群体药代动力学表明，罗格列酮的平均口服分布容积（Vss/F）大约为17.6升（±30%）。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。
代谢：罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。
体外研究表明，罗格列酮主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。
排泄：口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，约23%从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围为103—158小时。
2型糖尿病患者群体药代动力学
共642名男性和405名女性2型糖尿病患者(年龄35-80岁)参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响。口服清除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者体重在50-150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。
特殊人群
年龄：群体药代动力学分析结果表明(716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁)，本品的药代动力学不受年龄的影响。
性别：相同体重下，女性患者(405人)的平均口服清除率较男性患者(642人)低大约6%。
马来酸罗格列酮单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。
单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPARγ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。
肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC0-inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。
若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高(ALT>正常上限的2.5倍)时，则不应服用本品。(详见注意事项章节)。
肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。
种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。
儿童使用：目前尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。
国内临床研究资料表明，本品与马来酸罗格列酮具有相似的安全性和疗效，单次口服8mg马来酸罗格列酮（葛兰素史克公司生产）与单次口服相同剂量的本品具有生物等效性。
【贮藏】
遮光，25℃以下干燥处保存。
【包装】
铝塑泡罩包装。7片/板×1板/盒；7片/板×2板/盒。
【有效期】24个月。
【执行标准】YBH06932008
【批准文号】国药准字H20080406
【生产企业】
企业名称：山东达因海洋生物制药股份有限公司
生产地址：山东省荣成市黎明北路19号

葛兰素史克停产知名乙肝药背后，跨国药企“瘦身”进行时

中国商报（记者 马嘉） 继出售老牌乙肝药贺普丁后，跨国药企GSK（葛兰素史克）近日在中国市场又停产了一款知名乙肝药阿德福韦酯片。据了解，该款药物已被至少23家国内仿制药企仿制生产。在全国第六批药品集采中，该款药物的两款仿制药中标，而GSK旗下的原研药则未能中标。对此，业内人士分析，仿制药增加致原研药利润缩水或是该跨国药企停产知名乙肝药的真正原因。

葛兰素史克停产知名乙肝药

4月底，甘肃省公共资源交易网发布《关于对申请撤废药品取消中标挂网资格有关事宜的通知》，其中，GSK旗下的乙肝药阿德福韦酯片以“企业停产”为理由撤废。值得关注的是，GSK是文件中唯一一家以停产为由申请撤废药品的企业，这也意味着，GSK旗下该款药物将撤出中国市场。GSK方面对中国商报记者表示，加快停止销售阿德福韦酯片符合GSK优化和简化产品组合、加大对创新研发管线和新产品研发投入的全球策略。

阿德福韦酯片是乙肝主要治疗药物，也是GSK旗下明星乙肝药，于2005年在中国上市。值得关注的是，在中国市场，阿德福韦酯片已被多家药企仿制。据国家药监局数据，截至2021年，共有23家仿制药企的阿德福韦酯产品获批。

一位进口药品代理销售商对中国商报记者坦言，仿制产品越多，原研药的利润空间就越小。仿制药仅复制原研药的主要分子结构，研发成本低，价格不高。此前仿制药的销售费用过高，在国内药企的营收费用中占据较大部分。带量采购政策实施后，销售费用降低，仿制药的价格优势就更明显了，这给价格较高的原研药造成了不利的销售局面。

在第二批全国药品集中采购中，阿德福韦酯片仿制药企广生堂和齐鲁制药分别以27元和28.5元的价格成功中标，而GSK未能中标。目前，正大天晴、双鹭药业、吴中医药、联邦制药、苏州二叶制药、湖南湘雅制药等多家国内药企均在仿制阿德福韦酯胶囊剂型产品。

GSK在中国乙肝药物市场如何走

值得关注的是，阿德福韦酯片并不是GSK在中国市场放弃的第一款乙肝药物。此前，GSK将治疗乙肝的主流药物贺普丁及生产工厂以2.5亿元的价格出售给国内药企复星医药。贺普丁被出售时，国家药监局官网显示，中国16家企业拥有拉米夫定仿制药批文，其中一家已经通过仿制药一致性评价。而在“4+7” 带量采购中，正大天晴生产的仿制药降价90%，给原研药的价格带来冲击。

停产阿德福韦酯片后，目前GSK在中国乙肝药物市场或已没有主打产品。“拉米夫定片（贺普丁）和阿德福韦酯片曾经是GSK在中国乙肝市场拉动营收的主要产品。”一位国内药企销售业务相关负责人对记者坦言，在国内外乙肝药物竞争加剧的情况下，GSK 或不得不研发新药物，在这一领域创造新的业绩增长点。在进口乙肝药方面，百时美施贵宝旗下的恩替卡韦、诺华旗下的替比夫定、吉利德研发的替诺福韦艾拉酚胺富马酸均已上市；在国产乙肝药方面，GSK这两款药物均有大量的仿制产品。对GSK来说，停产、出售或也释放了业绩长期亏损的风险。

不过，GSK并未放弃中国乙肝药物市场。GSK方面表示，旗下一款具有“功能性治愈”慢性乙肝的潜力新药正在全球进行二期临床研究。“这项2a期数据表明，这款新药在治疗四周后具有抑制乙型肝炎病毒的潜力，这也标志着公司朝着评估慢性乙型肝炎患者‘功能性治愈’的目标迈出了潜在的一步。”

跨国药企拆分瘦身成趋势

“抛售利润缩水严重的原研药，布局创新药，已经成为很多跨国药企在中国市场的盈利策略。”上述国内药企销售业务相关负责人坦言，“4+7”带量采购后，拥有原研药的跨国药企面对大量通过一致性评价的仿制药在价格上的冲击，不得不重新布局中国市场的业务。

据中国商报记者不完全统计，2021年，辉瑞、默沙东、诺华、GSK、罗氏等多家跨国药企均将非核心业务或拆分剥离，或出售，或对外授权，甚至直接关停。GSK对外宣布，通过剥离非优先品种产品，重点支持疫苗和特殊药物业务的发展；罗氏也对外宣布，停止对罗氏芬等成熟产品的市场推广工作，将资源聚焦到创新药上；默沙东也剥离女性 健康 、生物类似药及部分成熟药品。上述跨国药企均在旗下产品专利到期后，做出了剥离相关业务、聚焦创新药的决定。

“瘦身”后的GSK目前的业务重心或也放在了创新药研发方面。GSK产品管线涉及呼吸、乙型肝炎、中枢神经系统疾病、艾滋病，以及疫苗领域，近年来，GSK在中国陆续上市上述领域创新药品，包括二价宫颈癌疫苗希瑞适、哮喘和慢阻肺药物糠酸氟替卡松、系统性红斑狼疮药品贝利木单抗等。

“跨国药企‘瘦身’是受业绩影响，不得不出售转让相关业务止损。像GSK抛售旗下两款乙肝药后，在乙肝药物领域的业绩上或能有一定‘回血’。同时，企业也有更多的资本聚拢资源，不再依靠个别重磅产品支持营收，不断完善产品线，壮大核心领域。” 上述国内药企销售业务相关负责人表示。

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