泰毕全（达比加群酯）的特异性逆转剂Praxbind获FDA批准

泰毕全（达比加群酯）的特异性逆转剂Praxbind获FDA批准

“我们非常高兴能提供新型口服抗凝药的首个特异性逆转剂——Praxbind? ，该药目前已获得FDA的批准”，勃林格殷格翰心血管药物治疗领域副总裁Jrg Kreuzer教授说，“正如多年前我们推出泰毕全？ 一样，此次Praxbind? 的成功获批意味着勃林格殷格翰又一次引领了抗凝治疗领域的进步。我们预期临床实践中会很少用到Praxbind? ，即便如此，特异性逆转剂的上市增加了医生和患者选择泰毕全？ 的信心。”

FDA认定Praxbind? 为突破性药物，并且获得了优先审批。Praxbind通过加速审批程序获得了批准。申请材料包括健康志愿者数据以及RE-VERSE ADTM 试验 （NCT 02104947）的期中分析结果。研究中，证实了Praxbind可迅速逆转达比加群酯的抗凝效应，在给予5克Praxbind? 几分钟后立即生效。未观察到给予Praxbind? 后出现促凝血效应。

“新型口服抗凝药（NOAC）的问世，标志着抗凝治疗领域的重大进步。虽然新型口服抗凝药相关出血可以采用常规方法管理，但当患者处于需要迅速处理的罕见紧急情况（危及生命的出血或需立即进行手术或干预）时，此前尚无特异性的能快速逆转抗凝效应的选择。”美国费城托马斯杰斐逊大学Sidney Kimmel医学院急诊医学教授及RE-VERSE ADTM 的主要研究者Charles Pollack博士表示，“Praxbind? 的上市为接受泰毕全？ 的患者提供了独一无二的逆转抗凝效应的选择。”

勃林格殷格翰公司致力于让尽可能多的国家和地区拥有Praxbind? 。目前，加拿大卫生部等多个监管机构正在对Praxbind进行评估。6 同时，还有更多申请材料正在提交过程中。

关于Praxbind临床试验项目

Praxbind由勃林格殷格翰的科学家发现并研发。4研究项目开始于2009年，即2010年泰毕全于美国上市之前。

公司在健康志愿者中完成了3项PraxbindI期试验，这些数据被提交给美国食品药品监督管理局用于Praxbind生物制品许可申请。

勃林格殷格翰将继续在III期全球研究RE-VERSE ADTM 中评估Praxbind，此项研究纳入了接受泰毕全？ 治疗后发生无法控制的出血或需要紧急手术的患者。这是首个在此类患者中展开的研究，于2014年5月开始，目前正在进行中，在超过35个国家中入选患者。11Praxbind 的申请材料中还包含 RE-VERSE ADTM 的期中分析数据。

关于Praxbind

Praxbind是一种人源性抗体片段（Fab），设计为达比加群酯的特异性逆转剂。10Praxbind? 只与达比加群酯分子特异性结合，可中和其抗凝效应，不会干扰凝血级联。

在美国，Praxbind目前适用于接受泰毕全？ 治疗后需要逆转达比加群酯抗凝效应的患者：

急诊手术/介入性操作

危及生命或无法控制的出血

其他国家正在进行监管机构审评和申请材料的提交。 Praxbind 是目前唯一正在进行监管机构审评的新型口服抗凝药特异性逆转剂。4勃林格殷格翰计划在达比加群酯获批的所有国家提交idarucizumab的上市申请。

关于泰毕全 （达比加群酯）

泰毕全 （达比加群酯）在全球范围内针对所有注册适应症的应用经验已经超过四百万患者年。泰毕全？ 的上市时间已经超过六年，并已在超过一百个国家获得了注册批准。泰毕全 目前在全球范围内获准的适应证包括：

注：2013年2月泰毕全获得中国食品药品监督管理局颁发的进口药品注册许可证，被批准用于成年非瓣膜性心房颤动患者的卒中和全身性栓塞预防，并正式在中国大陆地区上市。这是目前为止，泰毕全？ 在中国唯一获批的适应证。

泰毕全 是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂（DTI），是首个获得广泛的注册批准的新一代口服抗凝药物，针对急性和慢性血栓栓塞性疾病的预防及治疗这一急需满足的临床需求。直接凝血酶抑制剂通过特异性阻滞凝血酶活性而发挥强大抗凝疗效，凝血酶是血栓形成过程中的具有核心作用的酶。 与作用于不同凝血因子的维生素K拮抗剂不同，泰毕全？可提供有效的、可预测的、可复制的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。

达比加群酯的研发历程

启程
研发泰毕全的旅程始于1992年，当时，在德国Biberach的团队决定启动旨在开发一种抗凝药物的最新研究计划。凝血酶被设定为靶点，它是在凝血过程中发挥着关键性作用的酶。研究团队想要寻找一种新型化合物，这种化合物能够直接阻断这种酶的活性部位，从而阻止血栓栓塞性疾病背后的发生机制。
从确定研发方案到早期的临床II期试验，中间经历了大约8年时间，这是一段漫长、枯燥的过程，也充满了各种不确定性。最早的一两年中，科学家需要发现一种与某一疾病有关的蛋白质或基因，而潜在的药物正可与这种蛋白质或基因发生相互作用。
随后，在第三、四年，化学家们合成了新的候选化合物，寻找那些可牢固地与靶点结合的化合物，即所谓的首选化合物，这一过程通常意味着需要对数以千计的化合物进行筛选检验，仅有百分之一的化合物有资格成为首选化合物。接下来的几年中，化学家还要对这些化合物结构进行优化，改善其特性，使其能被开发成为安全和有效的药物。
至此，在I期临床之前，在这款药与第一位患者见面之前，科学家们已经为找寻它花去了8年时间。在找到某种化合物后，还要经历3期临床试验，每期临床试验都将耗费2～3年的时间。I期临床试验，主要用于人类的耐受性和安全性信息，还包括人体内的吸收、分布、代谢性降解和排泄进行考察。
到了2001年至2003年：在大约2300名患者中开展II期临床试验（BISTROI试验），此时，化合物已经有了学名“达比加群酯”。II期临床的结果显示，达比加群具有抗栓治疗的潜力。在此基础上，BISTROII试验所获得的结果展示了光明的前景，这也是首次获得的令人信服的临床信号。
就在进行二期临床的时候，勃林格殷格翰另外一路人马正在为产品的商品名而忙碌。在2001年，公司签约了一家专业的全球性广告公司来为达比加群找到一个好名字。勃林格殷格翰公司决定新创一个名词，新创名词通常被认为更加独特、更容易被记住。
广告公司提供了包括100个名字的列表来听取勃林格殷格翰公司的反馈，并了解其设计方向是否正确。在对最初的想法进行明确之后，广告公司又提供了1000多个通过人工或计算机辅助工具设计的名字。
最后，产生了150个候选名字以供进行法律核查和语言学筛选，其中的50个被提名接受彻底审查、搜索商标注册、与已经上市的药品名称进行比对、并在医生中进行检测。
选名字的工作持续了1年时间，到2002年，最终的名称列表被提供给到公司管理层。管理层为达比加群选择了最佳的商品名，并将这些商品名提交药监当局进行审批，而最终的选择就是，这个名字被一致认为具有独特性、在大多数语言背景中都容易发音，而且因为与其他现有的药品名称具有差异，所以能将混淆的风险降至最低。
最成功的临床试验
在二期临床后，更大规模的III临床如期举行。2005年12月22日，RE-LY研究纳入第一例患者。具有里程碑意义的RE-LY研究（长期抗凝治疗随机评估），覆盖了超过18000名AF患者。
“我们在全球44个国家的将近1000个临床试验中心每个月所招募的患者人数超过7000人，平均达到每天招募25名患者，这是非常惊人的速度，”Reilly博士如此说道。
此项试验的共同协调方是位于加拿大汉密尔顿McMaster大学的人类健康研究所。McMaster大学的研究团队在管理庞大数据库方面拥有足够丰富的经验和能力，在RE-LY?研究中，共有951个试验中心每天将数据发送给到数据库。
McMaster大学的心内科主任Stuart Connolly教授如此说道：“勃林格殷格翰公司研究团队、人类健康研究所的研究团队以及其他主要研究者之间保持了非常有效的合作关系，”Connolly与勃林格殷格翰公司负责日常试验管理工作的Paul Reilly博士保持着非常规律的沟通。
2009年3月20日：最后一名患者完成了在RE-LY研究中的治疗。至此，挑战变为针对试验期间所收集的数量庞大的数据进行分析。“我们收集了大量的数据，包括数量可观的安全性数据，这对于所有试验中心、对于我们而言都意味着高强度的工作。我们最终收集到超过十亿个数据点，”来自人类健康研究所的Salim Yusuf教授表示。
当年的6月，RE-LY研究首批试验结果公布。2009年8月30日：RE-LY研究结果首次在欧洲心脏学会年会上公布，并在新英格兰医学杂志上在线发表。
“在我的职业生涯中，曾经参与过50至60项临床试验。RE-LY?研究如果不是其中规模最大的一项试验，也是规模最大的试验之一。”Yusuf教授如此说道。“在我们报告这些结果的时候，在场的听众都有震惊的表情，过了一会儿，大家才开始意识到这对于患者管理而言意味着什么。”
事实上，在RE-LY研究进行的同时，2008年1月，达比加群酯在欧洲获得了髋关节或膝关节置换术后VTE预防的支持性意见。2008年3月，达比加群应用于髋关节或膝关节置换术后VTE预防在欧洲获得批准。
从2008年3月开始，泰毕全（Pradaxa）全球上市之旅真正拉开了帷幕。2008年7月，英国国立健康和临床规范研究所推荐将泰毕全（Pradaxa）作为VTE一级预防的治疗选择。在达到这些重要的里程碑之后，达比加群还在全球80多个国家被批准用于接受择期全髋关节或择期全膝关节置换术的成年患者的静脉血栓栓塞性事件的一级预防。
不过，很快好消息就传来了，2010年9月，FDA委员会推荐批准达比加群酯应用于AF相关性卒中预防。当年10月，FDA批准泰毕全（Pradaxa）用于降低AF患者的卒中发生风险
FDA批准泰毕全（Pradaxa）用于降低伴有非瓣膜性AF的患者的卒中发生风险标志着泰毕全成为近五十多年以来在美国获准用于这一适应症领域的首个新型口服抗凝药物。随着FDA的批准，泰毕全（Pradaxa）在全球刮起了一股“旋风”，加拿大、日本、欧洲等主要市场迅速批准了泰毕全的上市。
“数十年以来，在此领域取得进展一直是众望所归的结果。医生和患者希望能够获得一种能够有效地、可预测地降低卒中风险、同时又不会对他们的生活造成限制的新型治疗药物，”来自英国伦敦的全科医生Sarah Jarvis针对欧盟药物管理局批准泰毕全（Pradaxa）应用于AF患者卒中预防的决定如此评价。
除了具有优异的疗效和安全性之外，新药还必须能够带来节约医疗开支的价值。全球经济衰退的大潮已经使得对于药物经济学的重视程度远超既往。在获得注册批准之后，全球范围内的健康技术评估人员和医保机构针对泰毕全（Pradaxa）展开了严格的评估。大多数药监当局得出以下结论：泰毕全（Pradaxa）治疗对于医疗资源的利用而言，具有较高的性价比。
现在，离BI当初决定开发泰毕全已经过去了20多年，也许勃林格殷格翰执行董事会主席Andreas Barner教授对于这款药的评价具有代表意义，“泰毕全（Pradaxa）在美国的首次获准标志着AF相关性卒中预防的新时代的开启。这是在勃林格殷格翰公司125年历史上的一个重要事件，也是勃林格殷格翰公司所秉承的‘创新带来价值’理念的最佳体现。”

达比加群酯胶囊的指南推荐

1. 2008年，泰毕全(Pradaxa)的VTE一级预防适应症获得英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）推荐。而2012年初，泰毕全的SPAF适应症再次获得NICE推荐。
2. 2012年欧洲心脏病学会公布的ESC房颤管理指南：“对CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤患者，推荐使用华法林或新型口服抗凝药物（如泰毕全(Pradaxa)）抗凝治疗（IA类推荐）”。
3. 2011年美国心脏病学学会/美国心脏协会/心律学会（ACCF/AHA/HRS）特别为泰毕全（Pradaxa）更新了房颤指南：“对阵发性、持续性、永久性房颤且伴有卒中和体循环栓塞风险的患者，如果非人工心脏瓣膜、无血流动力学改变的瓣膜病、无严重肝肾损害，泰毕全(Pradaxa)可替代华法林用于预防卒中和体循环栓塞”。
4. 2012年最新更新的美国胸科医师学会 (ACCP) 指南第9版中，对房颤患者的抗栓治疗推荐：“在中危和高危卒中风险的房颤患者中 (CHADS2≥1) ，口服抗凝药物优于无治疗、阿司匹林和阿司匹林+氯吡格雷，泰毕全(Pradaxa)150 mg BID优于经剂量调整的华法林”。
5. 2010年加拿大CCS指南、2011年日本房颤指南中均对泰毕全（Pradaxa）在房颤卒中预防中的使用给出了指导意见。
6. 同样，在中国指南中，2010年的《心房颤动：目前的认识和治疗建议》中推荐：“口服小剂量泰毕全(Pradaxa)（110mg，每日两次）预防房颤患者血栓栓塞事件的有效性与华法林相似，并可降低大出血的发生率，且不需监测INR。而大剂量泰毕全(Pradaxa)（150mg，每日两次）与华法林相比可进一步降低脑卒中和系统性血栓栓塞事件，大出血的发生率与华法林相近”。
7. 2012年5月，泰毕全（Pradaxa）再次获得美国FDA肯定，对泰毕全(Pradaxa)在美国的处方信息进行了更新，在处方信息中明确了“泰毕全(Pradaxa)150mg每日给药两次在同时减少缺血性卒中和出血性卒中方面优于华法林”。
8.2014年，由北京大学人民医院心脏中心胡大一教授、首都医科大学附属北京安贞医院马长生教授与全国数十名著名心血管病、脑血管病、老年病学、血液学专家共同编写的《达比加群酯用于非瓣膜病心房颤动患者卒中预防的临床应用建议》发表在《中华心血管病杂志》上，为规范新型口服抗凝药的使用迈出了重要一步。《应用建议》介绍了国际上有关达比加群酯的作用机制和药代动力学、临床研究、临床应用方法、特殊人群的临床应用以及临床常见问题。结尾提到，我国房颤患者众多，抗凝治疗率低，抗凝强度不足，房颤患者的卒中预防任重道远。达比加群酯作为首个被批准上市用于房颤卒中预防的新型口服抗凝药，疗效或安全性不劣于甚至优于华法林，无需监测，剂量可选择，药物相互作用较少。希望为规范达比加群酯的临床应用制定的本建议有助于临床医生及时、正确、规范使用达比加群酯，改善房颤患者的远期预后。

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