rna分子的选择可作为治疗肥胖、癌症的药物的新靶点

rna分子的选择可作为治疗肥胖、癌症的药物的新靶点

2016年10月9日 讯 / --近日，来自肯塔基大学医学院的研究人员通过研究鉴别出了小核仁rna的一种新功能，即其能够调节一种名为选择性剪接的基础细胞过程，这项研究发现或将帮助开发治疗肥胖和癌症的新型疗法。选择性剪接能够使得细胞通过单一基因制造多种蛋白质。

在选择性剪接过程中，一种名为前体信使rna（被拼接的分子）是dna模板间的中间产物，而dna模板中包含了多种能够制造蛋白质的指令，同时这种蛋白质产物最终还能够被这些指令所产生。在上述过程中，细胞中的剪接机器能够切断pre-mrna的片段，随后其能够将剩下的片段进行拼接产生一种成熟的mrna，而这种mrna就能够用来翻译产生蛋白质，许多pre-mrna都能以多种方式来进行拼接，而且产生的不同的mrna都能够用于产生独特的突变体蛋白。

但大多数mrna并不能产生蛋白质，在这些所谓的非编码rnas中都是一些小核仁rna，其能够知道特定的rna修饰蛋白进入到自己的“工作岗位”，让研究者好奇的是，有些小核仁rna的缺失被认为和某些疾病的发生有关，比如特定的癌症或普拉德-威利综合征等，普拉德-威利综合征是一种遗传性的肥胖疾病，这些关联都表明，小核仁rna所干的事情或许要比直接进行rna修饰要多得多。

研究者发现，某些小核仁rna能够与一些新发现的细胞伙伴来合作共同调节选择性剪接过程，由于选择性剪接能够调节蛋白质的功能，因此研究者推测，小核仁rna的角色或许就能够解释为何特定小核仁rna的缺失会和疾病发生关联。如果缺失小核仁rna是引发某些疾病的原因，那么研究者就假设，如果能够利用合成性的替代品来移除缺失的小核仁rna或许就能够有效治疗某些疾病。此前研究中，研究人员发现了一种名为snord115的小核仁rna，其并不会在普拉德-威利综合征患者机体中产生，但其却能够调节血清素2c受体的pre-mrna进行选择性剪接，由于该受体参与了食欲的控制及饮食的摄入，因此研究者表示，选择性剪接诱导的功能改变或许就能够诱发普拉德-威利综合征患者过度摄食，随后研究者计划深入研究来确定是否替代snord115就能够成功治疗患者的症状。

研究者stamm表示，为了阻断患者过度饮食的行为，我们寻找了一种方法来替代小核仁rna，最终我们找到了一种寡核苷酸（断链rna），其能够模拟自然发生的小核仁rna的效应。当研究人员在动物模型中检测这种寡核苷酸时，他们发现，接受寡核苷酸的动物摄食量相比对照组明显减少了；这就表明，在选择性剪接的水平下食物的消耗能够被调节，而且研究者还能够利用rna寡核苷酸来干扰整个系统。

因此帕-魏二氏综合征患者机体中缺失的小核仁rna或许就能够帮助研究人员开发新型疗法来治疗疾病，而且该研究还能够帮助开发多种治疗罕见遗传障碍的策略；普拉德-威利综合征是一种遗传性疾病，该病是正常肥胖的“扩大”版，基于本文研究结果，研究者希望后期通过更为深入的研究来开发出治疗一般人群肥胖的新疗法。

空间转录组技术在肿瘤免疫治疗中的应用潜力

肿瘤内异质性对癌症患者的准确诊断和个性化治疗策略的制定提出了重大挑战。此外，这种异质性可能是治疗耐药性、疾病进展和癌症复发的基础。虽然免疫疗法可以获得很高的成功率，但选择压力加上肿瘤内部的动态进化推动耐药克隆的出现，使肿瘤在某些患者中持续存在。 为了提高免疫疗法的疗效，研究人员已经使用空间转录组技术来识别并随后阻断肿瘤异质性的来源。

原位杂交(ISH)是一种使细胞或组织中特定DNA或RNA分子可视化的分子技术。ISH是基于DNA/DNA或DNA/RNA双链的互补性，将标记的核酸探针原位杂交到目标上。通过这种方式，我们可以获得有用的空间信息。

FISH是检测微生物、诊断实体瘤和血液瘤以及指导癌症治疗的有效临床工具。例如，FISH通常用于检测慢性髓系白血病中的BCR-ABL1 t（9；22）易位和各种癌症中的许多融合基因。FISH还被用于确认乳腺癌中HER2基因的扩增，从而确定最有可能受益于曲妥珠单抗（一种抗HER2的单克隆抗体）治疗的患者。另一个重要的例子是在非小细胞肺癌中检测EML4-ALK融合基因。随着越来越多的免疫疗法被开发和批准，研究人员试图用FISH来预测癌症免疫治疗的反应性。 为了扩大FISH的有效性，可以将FISH与IHC或IF结合起来，同时检测不同细胞类型的RNA和蛋白质，以更好地表征肿瘤微环境（TME）。

为了解决传统FISH的局限性，研究人员从研究DNA转移到研究单分子RNA，并采用高通量的方法，由此产生了smFISH技术，其能够可视化和量化单个mRNA分子，并表征内源性基因表达的空间模式。 通过靶向细胞mRNA而不是DNA分子，smFISH已经成为评估肿瘤内转录异质性的有力工具。

RNAscope是一种商业化的基于ISH的技术，可以检测多达12个不同的RNA靶点，并且可以方便地与IHC和/或IF结合，以自动化的方式同时研究RNA和蛋白质。相对于其他基于FISH的技术，RNAscope已经设计了13000个以上的RNA探针，并通过商业化的流程进行验证。因此，它是一种用于基础研究和临床实验的省时和友好的方法。 RNAscope已经广泛应用于各个学科，包括传染病、癌症、免疫治疗、炎症和神经科学。 特别是，它是IHC的一种强有力的替代方法，可以评估各种实体瘤中免疫检查点的表达，如PD-L1。通过检测特定RNA，RNAscope阐明了TME、免疫逃逸机制以及新的预测和预后癌症生物标志物。

在免疫疗法的背景下，RNAscope在理解CAR-T细胞疗法方面发挥了宝贵的作用。 RNAscope已被用于评估靶基因表达的特异性，并跟踪CAR-T细胞在异种移植小鼠模型中的分布。扩展到人类样本，已有研究验证了BCMA的表达是多发性骨髓瘤CAR-T细胞免疫治疗的靶点。

尽管可以从RNAscope等技术中获得更高的灵敏度和特异性，但最终需要基于FISH的技术，允许进行高通量转录组分析，以更好地表征显示独特基因表达谱的稀有细胞群和细胞类型。 MERFISH和seqFISH，不仅提供了改进的RNA定量、信号放大和检测，而且提供了基于图像的转录组分析。

MERFISH从smFISH改良而来，采用了基于条形码的组合标记方法，然后进行多轮杂交，以确保荧光信号的高亮度和一次可检测到的大量RNA。

seqFISH是另一种基于连续几轮条形码杂交标记的Multiplexed smFISH技术 。 例如，seqFISH被用来对小鼠胚胎干细胞和脑组织中>10000种mRNA进行成像，具有较高的准确性和分辨率。相关研究已证明seqFISH是研究和获得T细胞成熟过程中调控基因表达动态的有力工具。另一项研究将微流体技术与Multiplexed smFISH技术结合起来研究乳腺癌中的肿瘤异质性证明，Multiplexed smFISH可以从不同角度进一步优化。

尽管smFISH技术前景广阔，但由于探针设计、验证、图像分析和解码的复杂性，基于smFISH的复合技术尚未广泛应用于转化研究或临床应用。使用非多重FISH、定量PCR、IHC和IF在mRNA或蛋白质水平上研究单个基因的表达通常更为方便，尤其是当研究的基因数量较少时，如一组预后标志物。另一个限制是，由于序列杂交的性质，总成像时间加起来至少为18小时，还不包括最初的36~48h的探针杂交时间，因此与其他技术相比（如DSP和Visium），总体通量较低。此外，Multiplexed?smFISH技术只能评估新鲜冷冻组织中一种类型的分析物，如RNA。新兴的技术如DSP，可以评估新鲜冷冻组织和病理学常规使用的标准福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织中的蛋白质和RNA。

DSP是一种高复杂度的空间分析方法，其克服了Multiplexed smFISH技术的主要限制。DSP使用寡核苷酸检测技术来量化FFPE组织样本中的蛋白质或RNA。

与顺序杂交技术（如MERFISH）不同，DSP提供了更高效的工作流程，可在48小时内从10~20个组织切片或多达384个目标区域产生结果。此外，与只分析RNA的Multiplexed smFISH相比，DSP可以同时检测96种蛋白质或1400个mRNA。这一特征与癌症免疫治疗特别相关，因为mRNA和蛋白质表达模式的差异可用于阐明转录后调控和翻译后修饰，从而导致蛋白质不稳定，影响预后和治疗反应。同时，DSP还保存了组织样本的完整性，可以储存珍贵的样本，并用于将来的进一步分析。

DSP在免疫治疗领域有着广泛的应用，例如已有研究用DSP评价了接受化学免疫治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的免疫微环境；DSP在免疫检查点阻断治疗方面也有研究，包括抗PD-L1和抗PD-1治疗。DSP可以作为一种辅助诊断工具，对TME中空间定义的区域内PD-L1蛋白表达进行标准化、定量和客观评估。在另一项研究中，DSP成功地识别了20种以上的生物标志物，这些标志物可以预测黑色素瘤患者对免疫治疗的反应。

在单细胞RNA测序过程中，由于组织通常被均质化以获得转录组的平均概况，造成空间信息丢失。最近，空间转录组技术（Spatial Transcriptomics）被开发，该技术利用空间条形码寡脱氧胸腺嘧啶微阵列实现完整组织切片中的转录组定量可视化和分析。

这项新技术首先在小鼠嗅球上得到证实，并遵循如下标准工作流程：组织切片、固定、苏木精和伊红（H&E）染色、亮视野成像、组织渗透、cDNA合成、组织切除、探针释放、文库制备、测序、数据处理、数据可视化和分析。

通过ST对乳腺癌、前列腺癌和皮肤恶性黑色素瘤活检的数据分析显示，肿瘤内和肿瘤间的异质性达到了前所未有的水平，以及通过RNA测序分析和/或标准形态学注释，注释肿瘤区域和外周之间的基因表达谱存在明显差异。此外，利用这种技术进行的体内实验已经发现了通过重新增殖小胶质细胞诱导IL-6信号，这在治疗方面可能有价值。

为了利用ST的潜力，研究人员最近开发了一种称为MIA的分析方法，其整合了单细胞RNA测序和ST技术产生的数据集，将细胞定位到组织上特定的区域。作为概念证明，MIA是在胰腺导管腺癌的数据集上进行的，并且揭示了特定的细胞类型和亚群在空间限制区域的富集，这些区域以前是未知或不可检测的。

基于空间转录学的概念，10× Genomics发布了Visum空间基因表达解决方案，与ST技术的第一次迭代相比，它具有更高的分辨率和更高的灵敏度。其被用于深入研究与组织结构和功能相关的疾病，除了用于癌症免疫治疗外，还可以用于神经系统疾病。

尽管转录空间分析技术相对较新，但在肿瘤免疫治疗中已被广泛探索。FISH和RNAscope是诊断和预测实体瘤和血液瘤的有效临床工具。较新的技术，如MERFISH和Visium，通过前所未有的分辨率和灵敏度实现批量转录组分析。这类技术的可获得性不断增加，能够发现新的生物标记物，用于预测免疫治疗的反应，并允许基于其独特TME的异质性的个性化治疗方法。这些空间分析技术还可能与降维技术相结合，例如UMAP用于可视化TME的免疫景观。

展望未来，DSP提供了mRNA表达的空间分析和数字表征，但仍然受到可同时研究的基因靶点数量的限制。尽管Visium在市场上相对较新，但其在短时间内不断改进，在疾病病理学和临床转化研究方面有着巨大的潜力。

研究人员可利用各种不断发展的空间转录组技术，重要的是既要考虑技术特征，包括空间分辨率、敏感性、特异性和组织类型，又要考虑实际因素，如成本，与可用资源的兼容性和周转时间。研究人员必须仔细考虑其研究问题，并选择一种与其研究和临床目标密切相关的适当技术。

首发公号：国家基因库大数据平台

参考文献

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目前抗癌药物的开发和应用，除细胞毒药物外，尚有哪些药物作用靶点并举例说明

《应用生理学杂志》最新发表的一项研究发现，姜黄素可能有助于改善慢性心力衰竭患者的运动不耐受性。基于此次研究结果和此前的研究证据，研究人员指出，应该制定更多的靶向药物，同时鼓励患者食用富含核因子e2相关因子2（Nrf2）激活剂的食品。因为骨骼肌中Nrf2的激活可能意味着一种新的治疗方案，可以改善射血分数降低的心力衰竭患者的生活质量。

此前的研究表明Nrf2（一种调节抗氧化酶表达的蛋白质）水平的降低可能会导致运动能力下降，而姜黄素可以促进Nrf2蛋白分子的激活，基于此，研究人员试图探讨姜黄素对降低射血分数的心力衰竭的小鼠的影响。

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Nrf2：人体抗氧化激活器

转录因子Nrf2（nuclearfactorerythroid-2-relatedfactor2），是细胞防御氧化应激反应的重要转录因子，几乎在人体所有细胞都存在。当细胞受到氧化应激或外源性毒性物质等攻击时，Nrf2会迅速激活超过500个具有细胞保护功能的基因，能通过抗氧化、解毒、抑制炎症反应、促进线粒体生物合成、增强细胞自噬等作用来保护细胞。

NRF2被称为氧化还原平衡的主要调控因子——它是人们可以调整来破坏癌细胞中氧化与还原之间精妙平衡的一个开关。这种转录因子在肿瘤化学预防和肿瘤耐药性两方面都起着重要作用，一些癌细胞能利用这种应答保护其自身免受异常代谢活动和失控生长所带来的破坏性氧化副产物。因此Nrf2传统上被认为是肿瘤的调控因子，是开发抗癌药物的重要指标[1]。

氧化应激

氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害，症状表现不计其数，如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛，以及注意力难以集中和感染难以痊愈等。由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脏病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性问题如阿尔兹海默症、帕金森病[2]。

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Nrf2：肿瘤的调控因子

癌症的形成是一个复杂的过程，研究表明癌症的形成与氧化应激密切相关[3]，而Keap1/Nrf2/ARE是氧化应激的重要信号通路。氧化应激Keap1/Nrf2/ARE 通路可以调节许多抗氧化剂的转录，维持细胞体内平衡，解毒致癌和毒素物质避免机体造成损害。炎症也常常被认为是导致癌症的重要因素[4]，而炎症的发生往往伴随着氧化应激。

癌症与Nrf2密切相关?

Nrf2控制的二相解毒抗氧化系统激活是各种癌症化学预防方法中最有效的手段。因此Nrf2是最重要的癌症预防目标调节通路。

各种内外源性致癌物的体内生物转化依靠肝脏的Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶来完成。来自药物异生物质、致癌物和环境毒素可通过经Ⅰ相代谢酶（如细胞色素P450）催化后形成活性致癌物，与DNA及蛋白质结合形成加成物，引起癌基因和抑癌基因改变；而经Ⅱ相代谢酶，如谷胱甘肽S-转移酶（GlutathioneS-transferase，GST）的生物转化作用，使终致癌物亲水性增强，促进其体外排泄。而这一过程由主要受Keap1/Nrf2/ARE（Nrf2与DNA的抗氧化剂反应元件ARE结合）通路调控[5]。

在过去大量的研究中发现，Nrf2/ARE（Nrf2与DNA的抗氧化剂反应因子ARE结合）信号通路与癌症息息相关，例如肝癌[6]、乳腺癌[7-8]、口腔癌[9]、肺癌[10]、结肠癌[11-12]、皮肤癌[13]等等。

研究表明，许多膳食抗癌成分都表现出抗氧化及二相解毒抗氧化系统诱导效应。这些天然化合物能通过Nrf2/ARE途径，诱导Ⅱ相代谢酶而发挥化学防癌作用。Keap1/Nrf2/ARE通路调节许多抗氧化剂的反应作用，激活一系列防御系统，通过抑制致癌物的活化或诱导Ⅱ相代谢酶的解毒作用阻断或逆转癌症发生。

Nrf2的“两面性”

但对于癌症患者的治疗来说（尤其在中晚期癌症患者中），激活调控Nrf2有时却可能是有害的。在临床上，癌细胞在晚期阶段，肿瘤细胞经常会表现出多种遗传物质的改变以及高度氧化应激的状态。此时Nrf2就突出它的两面性，在癌细胞中对Nrf2具有较高的活性，当Nrf2在细胞中过表达时，会导致癌细胞对化疗药物的抗性增加，而相应下调Nrf2使得化疗药物对癌细胞更敏感[14]。

预防癌症的天然Nrf2/ARE激活剂

尽管Nrf2的在癌症的预防治疗过程中的“两面性”实在令人头疼，但Keap1/Nrf2/ARE信号通路在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用。寻找中药或天然药物中有效的Nrf2抑制剂，利用中药或天然药物中的有效成分阻断正常细胞癌变的发生，控制并降低恶性肿瘤的发生率，或作为作为化疗药物的佐剂，使化疗药物对肿瘤细胞敏感，阻止癌细胞的扩散对于现代癌症预防的具有重要意义。

饮食和草药中的植物活性物在预防癌症中的作用逐渐受到重视。这些物质在癌症预防和辅助化疗中的作用可以从细胞学研究中获得证据。研究表明，食物来源的营养成分中如辣椒素、薯蓣皂苷元、丁香油酚、甘草酸、熊果酸、茶多酚、萝卜硫素和姜黄素等均是有助于防癌症的佳品[15]。

而比较确切能激活Nrf2系统的物质包括姜黄素、萝卜硫素和绿茶提取物等。摄取这些物质能通过提高内源性抗氧化系统和减少炎症反应，提高机体降低各种来自食物药物和环境来源的致癌物和因素导致的致癌效应。大量动物实验研究证明这些手段具有潜在的预防效应。

萝卜硫素

萝卜硫素存在于西兰花中，是常用的化学保护剂，也是常用的Nrf2激活剂，通常被认为是通过Nrf2介导的II相解毒酶防止氧化损伤和除去致癌物质，在不同程度上对抗癌症发展起到重要的作用，辅助多种癌症治疗。

茶多酚

茶多酚是茶叶中的主要活性成分，在抗癌和治疗心血管疾病方面起作用。动物实验显示，茶多酚能显著抑制致癌物二甲基苯并蒽（DMBA）（日常烧烤食物中所产生的致癌物）诱导的金黄地鼠颊囊黏膜癌变，同时伴随Ⅰ相代谢酶活性的显著降低以及Ⅱ相代谢酶和抗氧化酶活性的显著升高[16]。

姜黄素

姜黄素已作为一种有效的Nrf2激活剂和癌症化学预防剂，与其他几种植物相似，被称为抗氧化剂通过清除自由基和/或激活内源性来拮抗致癌物触发的氧化应激来抗炎和预防癌症。

姜黄素表现出抗氧化和抗炎症效应，这些效应是通过Nrf2相关的二相解毒酶和抗氧化酶产生。姜黄素不仅能通过阻断IkB降解抑制NFkB发挥抗炎效应，通过抑制Akt和ERK磷酸化促进抗氧化反应，也可通过抑制TNFk和Bcl-2表达影响细胞死亡。

在研究姜黄素抑制乳腺癌细胞的增殖机制结果表明：姜黄素通过Nrf2依赖性下调Fen1基因，并降低Fen1启动子活性，从而通过Nrf2介导的Fen1表达下调，抑制乳腺癌细胞增殖[17]。姜黄素诱导肿瘤生长抑制Nrf2信号通路的激活已被证明是天然姜黄素防止癌症发展的有效手段。

另外利用姜黄素的特性，通过引入其他物质（如：二甲基基团）合成一种新的化合物，激活了JNK和PI3K信号通路，Nrf2依赖性保护正常细胞，从而用以预防癌症[18]。

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结语

目前癌症已成为威胁人类生命最严重的疾病之一。随着工业的发展，造成环境污染的化学品种类和数量不断增加，由化学致癌物所致的癌症发病率呈增高趋势，对癌症的化学预防也成为癌症研究的重要领域之一。不断有研究资料显示，许多天然化合物可作用于Nrf2/ARE通路，通过诱导Ⅱ相代谢酶的表达，促进内外源性致癌物质的生物转化，从而在阻断或抑制癌症发展的过程中发挥重要作用。

中药作为我国的天然宝库，在癌症预防中具有独特的优势，Keap1/Nrf2/ARE信号通路在癌症的发生和发展过程中发挥着重要作用，然而临床上并没有有效的Nrf2抑制剂，通过中药对Keap1/Nrf2/ARE的研究，寻找中药中有效的Nrf2抑制剂在癌症预防中具有重要意义。

参考文献：

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