科学家开发出可安全高效治疗慢性淋巴细胞白血病的新型药物

科学家开发出可安全高效治疗慢性淋巴细胞白血病的新型药物

一种名为acalabrutinib（ACP-196）的新型药物可以在降低患者最低副作用的同时，帮助促进慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者的应答率。ACP-196是第二代布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，该药物可以通过永久性结合BTK来发挥作用，BTK是一种特殊蛋白的一部分，而这种特殊蛋白可以从CLL细胞表面将信号传递细胞核中的基因，从而促进癌细胞生存和生长，通过阻断BTK，药物ACP-196就可以抑制CLL细胞的生长信号，直至促进癌细胞死亡。

并不像第一代的BTK抑制剂（比如依鲁替尼），本文研究中研究者发现，新一代的药物acalabrutinib更有选择性地阻断BTK通路，同时还不破坏其它对血小板和免疫功能重要的分子通路，从而就可以避免或者降低和癌症疗法相关副作用的产生。本文研究整合了支持ACP-196选择性的临床前研究和I/II期临床试验，I/II期临床试验中研究者对来自美国和英国6个地方的61名复发的CLL患者进行研究，患者平均年龄为62岁；研究者对人类首次进行临床试验目的在于确定ACP-196对复发CLL患者的药物的推荐剂量、安全性、有效性、药代动力学及药效学。

I期招募的病人接受了增加剂量的药物ACP-196，即每日最大剂量为400mg；而II期临床试验中研究者让患者每天摄入两次100mg剂量的ACP-196，随后通过临床评估、成像测试及血液检测来评估病人的应答率；研究者Bonnie Harrington指出，我们很高兴可以看到如此具有选择性的一种药物可以从临床前的动物模型研究中进入到人体临床试验中，来帮助预测药物对患者的疗效及患者耐受性的改善情况。

早在2013年FDA就加速批准了药物依鲁替尼的使用，依鲁替尼作为首个BTK抑制剂，其可以用于外套细胞淋巴瘤的治疗，而2014年2月份，FDA扩大了对慢性淋巴细胞白血病疗法药物的审批，当然这主要是基于俄亥俄州立大学综合癌症中心的临床前和临床研究数据。BTK抑制剂可以将慢性淋巴细胞白血病从不可治愈转化成为慢性疾病，尤其是CLL的标准疗法可以对患者产生35%至40%的疗法应答率。

最后研究者表示，后期还需要进行大量的临床试验来评估ACP-196对CLL的治疗效应，当然这包括3期的临床试验，将ACP-196同依鲁替尼进行面对面比较来评估ACP-196在治疗CLL中的优势。

慢性淋巴细胞白血病吃什么药好

年龄82，今年查出慢性淋巴细胞白血病， 慢性淋巴细胞白血病是一种影响B淋巴细胞系的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的淋巴细胞，这些细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等.以苯丁酸氮芥为首选药物，效果最好.注意膳食调养，科学用餐，以提高机体免疫功能，达到缓解病情乃至痊愈的目的。 您好！我亲戚刚查出慢性淋巴细胞白血病， 回答者：刘文进你好，慢性淋巴细胞白血病是一种影响B淋巴细胞系的恶性肿瘤，它的特点是产生大量不成熟的淋巴细胞，这些细胞在骨髓内聚集，抑制骨髓的正常造血；并且能够通过血液在全身扩散，导致病人出现贫血、容易出血、感染及器官浸润等。慢性淋巴细胞白血病是一种进展缓慢、惰性的肿瘤，患者通常保持无症状达数月至数年。 慢性淋巴细胞白血病出现左侧腹股沟淋巴结回答者：gzlin3966淋巴结肿大是慢性粒细胞性白血病导致，治疗应该针对病因进行治疗，可以到正规医院血液科就诊检查，根据病情采取化疗等方法治疗。 白血病应该使用化疗，结合生物治疗，有条件可以用格列卫治疗，可以结合中医治疗，可以提高疗效。 慢性淋巴细胞白血病有传染吗？？回答者：zhangyulin123 病情分析：白血病是不会遗传和传染的。请你放心吧指导意见：这种疾病是由于免疫功能异常而出现的，不会传染也不会遗传。

李华顺出生于哪里

李华顺
李华顺，男，汉族，1963年3月生，山东泰安人，医学博士和理学博士、博士生导师，干细胞专家、抗炎抗肿瘤药物研发专家。现任阿思科力生物科技公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员；中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为科技部重大科学研究计划课题（项目编号2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号30771102;31071283），并且担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。
中文名：李华顺
外文名：HuashunLi
国籍：中国
民族：汉族
出生地：山东省泰安市
出生日期：1963年3月
职业：科学家、医生
毕业院校：上海第二军医大学、美国华盛顿大学-圣路易斯
信仰：历史唯物主义、辩证唯物主义
主要成就：CAR-NK肿瘤免疫细胞治疗
抗癌抗炎蛋白药物
不对称性细胞分裂
BiTE双特异抗体药物
神经轴突导向、细胞迁移
代表作品：Cell,Neuron,Neuron,NatureNeuroscience,Genes&Development,Development
性别：男
职称：教授
职务：阿思科力生物科技公司董事长、总裁
个人履历
李华顺，男，1963年3月出生于山东省泰安市，1981年毕业于山东师范大学附属中学，1981年到1986年中国人民解放军第二军医大学获医学学士，1986年到1989年中国人民解放军总医院获血液病学硕士，1989年到1991年在中国人民解放军第306医院医生，1991到1994年在美国约翰霍普金斯大学访问学者，1994年到1999年美国圣路易斯华盛顿大学在饶毅实验室做博士论文获神经生物学理学博士学位。1999年到2005年美国加利福尼亚大学旧金山分校在美国科学院院士LilyYehJan(叶公杼)和Jan,YuhNung(詹裕农）实验室博士后，2005到2007年在美国乔治亚医学院分子医学和遗传学研究所任终身系列助理教授。2007年到2012年四川大学特聘教授、发育细胞生物学研究员、华西发育干细胞研究所所长。2013年到2015年上海同济大学特聘教授、转化医学高等研究院特聘研究员。2013年至今阿思科力（苏州）生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家；中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员。中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授。
李华顺博士在学术成就上1）揭示了视网膜与晶状体发育关系；2）揭示了双眼发育形成的机制；3）揭示神经轴突导向的分子机制；4）揭示了神经元迁移的分子机制；5）揭示了神经干细胞不对称性分裂的分子机制；6）揭示了囊泡融合分子再循环的机制。李华顺博士的主要研究方向为发育细胞生物学、抗肿瘤抗炎蛋白和细胞药物研发与产业化。在该领域已有三十多年科研经验，已在Cell,Neuron,Gene&Development,NatureNeuroscience,Development及等国际顶级杂志发表论文30篇，被他引3000余次。从2007年7月回国至今，作为课题负责人承担国家级研究课题七项，分别为中华人民共和国科技部重大科学研究计划课题（项目编号：2007CB947202；2009CB941402；2009R0002；2014CB964600）和国家自然科学基金（项目编号：30771102；31071283），江苏省省重点研发计划项目(项目编号：BE2016677），并担任国家重大新药创制项目（2013ZX09509104）首席科学家，专注研究抗癌抗炎蛋白药物和细胞药物。李华顺博士在神经轴突导向、神经细胞迁移、肿瘤细胞迁移、神经干细胞不对称性分裂、CAR-T/CAR-NK抗肿瘤细胞药物、抗炎及抗肿瘤双特异抗肿瘤药物方面取得卓越成就，在国际上处领先地位。自2013年12月创建公司以来，在国家重大新药创制专项支持下，已申请和获得50多项发明专利，其中全球发明专利（PCT)有14项，已研发出多种CAR-NK抗肿瘤的细胞药物、双特异抗体抗肿瘤蛋白药物和长效融合蛋白抗脓毒血症、抗炎药物。李华顺博士的发明将为重度癌症和炎症患者健康康复带来希望。
工作经历
1981-1986：中国人民解放军第二军医大学海医系学员
1986-1989：中国人民解放总军医院硕士生
1989-1991：中国人民解放军第306医院研究员
1991-1994：美国约翰霍普金斯大学访问学者
1994-1999：美国圣路易斯华盛顿大学博士生
1999-2005：美国加州大学旧金山分校博士后
2005-2007：美国乔治亚医学院终身系列助理教授
2007-2012：四川大学特聘教授
2013-2014：中科院同济大学附属东方医院干细胞工程转化医学中心主任
2013-2015：同济大学转化医学高等研究院特聘教授
2013-至今：阿思科力生物科技有限公司董事长、总裁、首席科学家
2013-至今：中国科学院上海高等研究院兼职特聘研究员
2017-至今：中国医学科学院苏州系统医学研究所兼职教授
获奖和荣誉
FightforSightPostdoctoralFellowship1993-1994
ViktorHamburgerAwardinDevelopmentalBiology1997
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
SpencerT.andAnnW.OlinMedicalScienceFellowship1998-1999
WashingtonUniversitySchoolofMedicine
NationalResearchServiceAward2000-2003
NationalInstituteofHealth
苏州工业园区科技领军人才2013
苏州姑苏创新创业领军人2015
学术兼职
2007---至今中国神经科学学会会员
2007---至今中国细胞生物学学会会员
2019---至今中国医药生物技术协会会员
2000---至今美国神经科学学会会员
2000---至今美国细胞生物学会会员
研究方向
不对称性细胞分裂
主要研究神经干细胞不对称性细胞分裂、干细胞免疫细胞的定向分化。这些研究成果以第一作者或通信作者的方式发表在世界著名的学术刊物NatureNeuroscience,Neuron,Cell,Genes&Development,Development,CellReports等，其中以第一或通信作者发的文章累计影响因子达96，总共被引用3000多次。回国后任四川大学特聘教授、华西发育干细胞研究所所长、同济大学转化医学高等研究特聘研究员、同济大学医学院教授、同济大学东方医院干细胞工程转化医学中心主任，继续研究干细胞不对称细胞分裂的分子机制；承担了包括科技部重大科学研究计划，自然基金面上项目，国际合作等一系列科研项目。
抗肿瘤药物研发
神经轴突导向因子的发现被认为继1981年诺贝尔生理医学奖RogerSperry提出“化学亲和假说”之后神经发育生物学的重大突破。李华顺博士在美国华盛顿大学饶毅教授实验室原创性发现了神经导向因子，与当时在加州大学伯克利分校任教的著名科学家CoreyGoodman教授及在加州大学旧金山分校任教的著名科学家MarcTessier-Lavigne教授实验室共同发表同一期生物学顶级杂志《细胞》(Cell96,807-818，1999)；随后研究发现此信号通路与恶性肿瘤细胞转移和炎性细胞浸润密切相关，以此新机制为基础申请的《导向分子为机理的新型药物的研发》项目，被列为国家重大新药创制项目(2013ZX09509104,3048万元人民币)。在此项目支持下，已研发出长效抗炎抗肿瘤药物，在抑制非小细胞肺癌、肝癌、胰腺癌、星形胶质细胞瘤转移、治疗脓毒血症、肺纤维化方面具有显著疗效。此药物具有广谱的抗肿瘤转移及非细菌性炎症效果，将会极大改善和提高广大患者的生活质量。
肿瘤免疫细胞治疗
嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T细胞治疗）和免疫检查点阻断治疗为代表的新兴治疗技术取得了前所未有的疗效，无可争议地奠定了其作为癌症治疗重要手段的地位。CAR-T细胞治疗是自体T细胞在嵌合抗原受体的引导下特异性消灭癌细胞的治疗方法，该疗法治疗血液恶性肿瘤效果卓著：急性淋巴细胞白血病达到90%以上的完全缓解率，慢性淋巴细胞白血病和淋巴瘤达到50%以上的完全缓解率，有些患者在经CAR-T细胞治疗后几年都没有复发，有治愈的迹象。免疫检查点阻断治疗是利用单克隆抗体释放抑制T细胞功能的刹车--免疫细胞和癌细胞表面的抑制T细胞激活的分子--恢复T细胞抗肿瘤活性的一种癌症治疗方法，该疗法能引起持久的抗肿瘤反应和长期的缓解。
除了显著的治疗效果外，CAR-T细胞治疗和免疫检查点阻断治疗也有其不足之处。CAR-T细胞的不足之处，包括1）在实体瘤的治疗中尚未实现突破；2）副作用较大，特别是发生严重细胞因子风暴的几率较大；3）个体化治疗、不能规模化、成本高。免疫检查点阻断治疗主要不足之处是不同肿瘤临床应答率差别较大，有些肿瘤应答率较低只有少部分患者能够从治疗中获益。
为解决这些问题，李华顺博士带领的团队利用前沿合成生物学技术和人工智能进化筛选工程技术，在国际上率先研发出BiCAR技术，极大地促进了免疫治疗的发展。
BiCAR技术将嵌合抗原受体和免疫检查点阻断分子构建在同一个载体上，并以此载体改造T细胞或NK细胞，这样所得到的CAR-T/NK细胞即为BiCAR-T/NK细胞。相比单一的CAR-T/NK细胞治疗和免疫检查点阻断治疗，BiCAR-T/NK细胞治疗具有显著的优势：
1.BiCAR-NK细胞克服个性化治疗的缺陷
CAR-T技术需要抽患者的血液，在体外分离T淋巴细胞、激活、转导、培养，一是培养时间长，需要2-3周时间；二是患者的T淋巴细胞质量差，50%以上的患者T淋巴细胞，不易转导携带CAR的载体。而BiCAR-NK是工程化的NK细胞，不用自体细胞，可以即时使用，一般癌症患者属于“急诊”，尤其手术、化疗后复发的患者，肿瘤细胞每天倍增，需要立即治疗，BiCAR-NK的“即时性”解决了这一问题。
2.CAR-T/NK治疗和免疫检查点阻断联合治疗克服单药治疗的局限
首先，联合治疗克服了抗体药物治疗的局限。通过静脉给予的抗体药物在体内的代谢周期短，生物利用度低，需要多次给药，而且全身给药副作用很大。BiCAR-T/NK细胞将抗体药物直接输送至肿瘤部位，生物利用度大大提高，而且随着CAR-T/NK细胞的增殖持续产生，发挥持久作用。
其次，联合治疗能大大促进CAR-T/NK细胞的抗肿瘤效果。CAR-T细胞进入肿瘤内部后，被其中的免疫抑制性细胞和细胞因子所压制，起不到抗肿瘤效果，BiCAR的小分子进入肿瘤内部后能解除这些抑制，不仅使CAR-T能正常发挥作用，而且调动机体所有免疫细胞，集中优势兵力，一举歼灭肿瘤细胞。
主要贡献
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NK-LGLL简介

目录 1 概述 2 疾病名称 3 英文名称 4 NKLGLL的别名 5 分类 6 ICD号 7 流行病学 8 病因 9 发病机制 10 大颗粒淋巴细胞白血病的临床表现 11 大颗粒淋巴细胞白血病的并发症 12 实验室检查 13 辅助检查 14 诊断 15 鉴别诊断 16 大颗粒淋巴细胞白血病的治疗 16.1 治疗方法 16.2 疗效标准 17 预后 18 大颗粒淋巴细胞白血病的预防 19 相关药品 20 相关检查 这是一个重定向条目，共享了大颗粒淋巴细胞白血病的内容。为方便阅读，下文中的 大颗粒淋巴细胞白血病 已经自动替换为 NKLGLL ，可 点此恢复原貌 ，或 使用备注方式展现 1 概述 NKLGLL（Large granular lymphocytic leukemia，LGLL），1977年开始提出，是一种伴外周血大颗粒淋巴细胞增多的慢性中性粒细胞减少性临床综合征。1985年左右正式命名。其细胞遗传学为克隆性异常，确定了其恶性肿瘤的性质。常用名还有：Tγ淋巴细胞增殖性疾病、伴颗粒淋巴细胞的淋巴细胞增殖性疾病、T慢性淋巴细胞白血病等。FAB协作组把其归为慢性T淋巴细胞白血病。

大颗粒淋巴细胞（LGL）占正常外周血单个核细胞的10%～15%，包括CD3 （NK细胞）和CD3 （T细胞）两个细胞群。因此，REAL分类将LGLL分为TLGLL和大颗粒淋巴细胞白血病。TLGLL为CD3 克隆增殖，T细胞受体重排研究可证明其单克隆性；大颗粒淋巴细胞白血病为CD3克隆增殖，细胞遗传学检查可证明其克隆性。

TLGLL常见于青年患者。 1/3的患者就诊时可无症状；初始症状包括反复细菌感染（常与中性粒细胞减少有关），疲乏，20%～30%的患者可有夜间盗汗、体重下降。主要体征：20%～50%的患者有脾脏肿大，肝脏肿大占20%，淋巴结肿大、肺浸润少见。

大颗粒淋巴细胞白血病进展较快，发病年龄小，中位年龄39岁。初始症状主要是发热、夜间盗汗、体重下降等B细胞疾病的症状以及肝脾肿大。大多数患者有骨髓浸润，有时可伴骨髓纤维化。有些患者可有胃肠道受累，类风湿关节炎罕见。

2 疾病名称 NKLGLL

3 英文名称 large granular lymphocytic leukemia

4 NKLGLL的别名 Tγ淋巴细胞增殖性疾病；T慢性淋巴细胞白血病；伴颗粒淋巴细胞的淋巴细胞增殖性疾病；大颗粒淋巴细胞性白血病

5 分类 肿瘤科 > 血液系统疾病 > 白血病

血液科 > 白细胞疾病 > 白血病

6 ICD号 C91.7

7 流行病学 CD3 ? LGLL约占LGLL的85%，常见于老年患者，中位发病年龄60（4～88）岁，仅10%的患者年龄在40岁以下，儿童病例罕见；无性别差异。大颗粒淋巴细胞白血病发病年龄小，中位年龄39岁。

8 病因 TLGLL的病因不详，可能与HTLV1/Ⅱ样反转录病毒有关。NLLGLL与EB病毒感染有关。

9 发病机制 LGL的克隆性增殖需要几个步骤：抗原应答反应、特异淋巴因子（如IL12、IL15等）的加入、Fas/Fas配体凋亡调控途径的调控异常。发病可能与HTLV Ⅰ/Ⅱ样反转录病毒有关，并曾分离出HTLVⅠ型病毒；HTLVⅡ型病毒的pol、px基因区域已克隆和测序。EB病毒感染可能与大颗粒淋巴细胞白血病的发生有关，日本报道大颗粒淋巴细胞白血病的EB病毒感染率达50%以上；采用不同的方法可检测到EB病毒的RNA或核抗原。

10 NKLGLL的临床表现 TLGLL约占LGLL的85%，常见于青年患者。 1/3的患者就诊时可无症状；初始症状包括反复细菌感染（常与中性粒细胞减少有关），疲乏，20%～30%的患者可有夜间盗汗、体重下降。主要体征：20%～50%的患者有脾脏肿大，肝脏肿大占20%，淋巴结肿大、肺浸润少见。

大颗粒淋巴细胞白血病进展较快，发病年龄小，中位年龄39岁。初始症状主要是发热、夜间盗汗、体重下降等B细胞疾病的症状以及肝脾肿大。大多数患者有骨髓浸润，有时可伴骨髓纤维化。有些患者可有胃肠道受累，类风湿关节炎罕见。

11 NKLGLL的并发症 反复感染发热；肝脾肿大；骨髓纤维化是LGLL最常见的合并症。

12 实验室检查 1.外周血? 可有贫血,血小板减少。中性粒细胞减少,绝对值常＜0.5×109/L,淋巴细胞绝对值增高,LGL明显增高。

2.骨髓象? 示髓系细胞成熟障碍，LGL浸润,浆细胞可增高。

3.酸性磷酸酶（ACP）染色? 强阳性,非特异性酯酶（ANAE）染色弱阳性或阴性。

4.类风湿因子? 60%阳性,80%抗核抗体阳性,41%可有抗中性粒细胞抗体和抗血小板抗体,常有单克隆高丙球蛋白血症。细胞免疫缺陷,NK细胞减少,活性降低。

5.Coombs试验阳性,TLGLL约占50%。

13 辅助检查 1.骨髓活检? 常发现B淋巴细胞结节和弥漫分布的LGL。粒细胞成熟停滞和PRCA亦可见到。

2.淋巴结、脾脏活检? 主要发现红髓和脾结节的白血病浸润,浆细胞增多,显著的生发中心。

3.根据临床表现、症状和体征选择X线、B超、心电图检查。

14 诊断 1.临床表现有反复感染，脾脏轻度肿大，无皮肤损害。

2.血象细胞计数中度升高，中性粒细胞明显减少，淋巨细胞数＞5×109/L，其中LGL占50%～90%，持续3个月。

3.骨髓象可见红系细胞增生低下，髓系细胞或热障碍LGL呈间质性浸润。

4.免疫表型为CD3 、CD8 、CD16 、TCRαβ 、GD4 、CD5 、CD7 、CD25 、CD56 。

15 鉴别诊断 慢性或周期性中性粒细胞减少患者或PRCA、类风湿因子阳性伴LGL增多的患者应考虑TLGLL的可能。巨细胞病毒和HIV病毒感染可导致轻微的LGL细胞增多。有些患者CD3的LGL细胞增多，但缺乏：大颗粒淋巴细胞白血病的临床表现、呈慢性病程，细胞遗传学研究可证明其LGL为多克隆增生。

16 NKLGLL的治疗

16.1 治疗方法

（2）甲氨蝶呤10mg/周，有效率可达60%。

（3）中性粒细胞减少伴反复感染者，可用环孢素（环孢素A ）12mg/（kg·d）, 皮下注射；非格司亭（GCSF） 75μg皮下注射，1次/d；莫拉司亭（GMCSF） 75μg皮下注射，1次/d；莫拉司亭（GMCSF ）75μg皮下注射，1次/d。

（4）伴有输血依赖的贫血或纯红再障者，用环孢素（环孢素A） 12mg/（kg·d）1个月，待血红蛋白逐渐上升，淋巴细胞下降，以150mg，2次/d 维持。

（5）脾大伴有免疫性血小板减少，紫癜、溶血性贫血，可行脾切除。

（6）嘌呤类似物，晚期病例可选用氟达拉宾，ZCDA,DCT。

（7）TLGLL的病程多较慢，中位生存期可达10年以上，大多数患者需要治疗，治疗指征和方法见表1。

16.2 疗效标准

（2）PR：脾脏缩小＞50%,外周血ANC＞1.5×109/L或较前增加＞50%,淋巴细胞较前减少＞50%。

（3）稳定：症状及实验室检查无变化。

（4）恶化症状加重：脾脏增大＞50%,ALC增加＞50%。

17 预后 TLGLL治疗反应较好,中位生存期可达10年以上；大颗粒淋巴细胞白血病预后差,诊断后2个月内死亡。

18 NKLGLL的预防 增强体质,加强锻炼,预防病毒感染。

19 相关药品 甲氨蝶呤、环孢素、莫拉司亭

20 相关检查

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