一颗药的自白：当肠道菌群遇上免疫治疗(肠道菌群，也是“一人一宇宙”的既视感)

一颗药的自白：当肠道菌群遇上免疫治疗

我叫Ipilimumab，名字有点长，谁让我是药，我们药的名字都很长，显的流弊一点嘛。不过不谦虚的讲我还真的挺流弊，我的本质是一个CTLA-4抗体，黑色素瘤都知道吧，我有识别、瞄准并攻击黑色素瘤癌细胞的超能力。那小子，见到我都要吓尿了（释放大量液体），哪怕他从小喽啰发展到大BOSS（晚期或者转移），我都能灭他嚣张气焰，让他一命呜呼或者苟延残喘。

但最近我发现，自己竟然有力不从心的时候。你说你们人类“力不从心”了还能吃点给力的蓝色小药丸啥的，我特么自己就是药啊！这可咋整！好在我不行的时候只是少数，于是科学家们就把我不行的时候和我英武无比的时候进行了比较，这一比较才知道，我的流弊表象后面，还要靠一帮曾经名不经传，最近才刚崛起的小伙纸们——肠道菌群。

这话说来也长，我就简短的让大家了解一下。前面说了我是CTLA-4抗体，CTLA-4是一种叫做细胞毒性T细胞抗原-4的分子，会影响人体的免疫系统，削弱其杀死癌细胞的能力，我的功能是有效阻滞它。其实我绞杀黑色素瘤细胞的时候，是要依靠人体内的免疫系统的，当然也是借助于我，免疫系统才能记住癌细胞的样子，以后就算我不在了，也可以自行剿灭之。但这免疫系统贯穿全身，本来和我爱的情意绵绵的，偏偏又特么爱上了肠子！哦，错了，爱上了肠道菌群！没有那帮子细菌，特别是带头的多形拟杆菌，免疫系统竟然寻死觅活的敢罢工了！

其实对这个现实我是拒绝相信的，要知道我可是2011年才被FDA批准的小鲜肉，从开始到现在都可风光了！科学家们也不服啊！先拿老鼠做的实验，让它们吃抗生素破坏肠道微生物，然后我还真就不行了···T细胞不听我的调动，肿瘤细胞猖獗无度。在无菌的啮齿动物身上也是如此···然后科学家还发现，多形拟杆菌和脆弱类拟杆菌竟然能控制老鼠对我的敏感性了，这让我这张小鲜肉的脸往哪儿搁，这种命运操控在别人手里的打击我承受不了！

科学家们大概是不想让我处在这么被动的位置，就找了25名晚期黑色素瘤患者，让他们服用我看看能不能也对肠道菌群起作用。果然我还是威力无比的，服用前后患者肠道菌群结构各异，难道带头的那些拟杆菌属也能听我调配？然后将服用我的患者的肠道菌群移植到无菌鼠体内后，这些老鼠体内的免疫系统竟然也听我的话了，并且，移植这些患者在服用我之前的肠道菌群就没有这样的效果。还好这下又把脸给找回来了。

科学家们当然对免疫疗法和肠道菌群之间的联系非常兴奋，这说明他们又多了一条治疗肿瘤的路子，毕竟这些研究暗示了哪些“幸运”患者可能拥有使药物更加有效的肠道菌群，哪些患者需要补充肠道菌群，让我和我的小伙伴们有更多发挥的余地。不过现在还没有人跟我解释我是咋刺激肠道菌群生长进而使其更有效的，免疫系统是咋和他们勾搭上的···小伙伴们，你们会帮帮我吗？

肠道菌群，也是“一人一宇宙”的既视感

文丨饭范

2017-08-10 知光医学 知光岛

肠道菌群是“一人一宇宙”的既视感

自人类出生伊始，微生物便开始在人体肠道里定居了。我们日常吃的食物、吸的空气都存在大量微生物，此外，皮肤、口腔、肠道等诸多部位都存在大量的微生物，人体正常菌群种类1000余种，因此人体是一个含有微生物的超级生命体，像一个完整的生态系统，“一人一宇宙”的既视感。人体周围也都弥散着菌群，意思就是你还没有碰到别人的身体时，你们的菌群已经相遇了。当你碰到别人的身体时，菌群已经融合了。

科学家们发现，肠道微生物与人体多种疾病息息相关： 大肠杆菌 ---是人类细菌性痢疾最为常见的病原菌； 乳酸菌、瑞士乳杆菌- --是减轻压力和焦虑的“正能量使者”； 甲烷短杆菌 ---是人体内大部分甲烷产生的“始作俑者”； 双歧杆菌 ---是缓解多种肠道疾病的“得力能手”。

大量研究表明：消化道类疾病，如结肠炎、结肠癌；代谢类疾病，如肥胖和II型糖尿病；免疫性疾病，如类风湿关节炎；以及一些精神疾病，如抑郁症、焦虑症等。这些慢性病的发生发展都和肠道菌群关系密切。

2016年10月，美国顶尖的医疗机构克利夫兰医学中心（Cleveland Clinic）公布了“2017年十大医疗科技创新”的榜单，基于人体微生物组的预防、诊断和治疗，出现在榜单第一位。

为什么“微生物组”是第一？

数以亿计的细菌群落寄住在人体内，当然就算是细菌，“房子”也不是白住的，也是“租客”。其中超过90%的微生物生活在肠道里，被称为“肠道菌群”，它们与健康相辅相成，同样也众多疾病的发生发展息息相关。

“肠道菌群检测”在精准医学中如何发挥作用

2015年1月20日，美国前总统奥巴马在国情咨文演讲中启动精准医疗计划。同年2月，国家有关领导批示科技部和国家卫生计生委，要求成立中国精准医疗战略专家组，开启了中国的精准医疗计划。

基因检测是精准医疗的基础，主要针对的是基因组上的疾病易感基因检测。近年来，对人体微生物组的研究发现，人体内环境也反映了人体健康状况，特别是对于一些慢性疾病，可以采取一种彻底的无创检测手段—— 粪便检测 。

肠道菌群被称为人类的“第二基因组”，肠道菌群检测内容包含菌型类别，菌群物种多样性，功能菌含量分析，疾病风险检测，营养物质代谢与吸收检测。

肠道菌群与减肥

2013年，《Nature》有两篇关于肠道微生物与肥胖的研究成果。研究发现，肠道菌群数量及多样性越少的人，比其他人肥胖，且表现出消化道和整个身体的轻度炎症，增加2型糖尿病和心血管事件的风险。另一研究结果表明，加大高纤维食物（如水果和蔬菜）的摄入能够促进细菌丰富程度增加，可改善一些与肥胖相关的临床症状。

上海交通大学的微生物学家赵立平教授发现，一种叫做“阴沟肠杆菌”的肠道细菌，大量地存在于病态肥胖人类志愿者的肠道之中，可能是造成肥胖的元凶之一。

2017年，《Nature Medicine》发布研究，发现多形拟杆菌（一种可发酵谷氨酸盐的共生细菌）在肥胖者体内少，而这种细菌与脂肪代谢相关。另《cell》杂志上的一项研究指出，被命为“Christensenellaceae”的肠道益生菌家族在瘦人肠道丰度高于肥胖人群，接受这类细菌移植的小鼠不容易长胖。

肠道菌群与肝硬化

肝硬化患者：粪便微生物中拟杆菌水平降低，而变形菌、梭菌属水平增高；自生菌种偏少，如 Blautia、氏菌属、Fecalibacterium、Dorea；乙状结肠黏膜的微生物也与正常人群明显不同，如罗氏菌减少，而肠球菌、韦荣球菌、巨型球菌和伯克霍尔德菌增加。

肠道菌群与癌

内源细菌--- 肠道菌群（gut microbiota）在肿瘤发生发展及治疗中的作用是近年来肿瘤研究的一个热点领域。研究发现，健康的肠道微生物群不仅不是致癌因素，反而是抗癌因素，肠道菌群有益于肿瘤治疗，在肿瘤本身或其并发症的治疗中发挥重要作用。

肠道菌群与疾病监测

近年来，各项研究明确提出，通过肠道微生物进行一些疾病监测，如肝硬化、II型糖尿病（T2D）、结直肠腺瘤及结直肠癌、类风湿性关节炎（RA）、肥胖病、强直性脊柱炎（AS）是可行的。

肠道菌群与疾病治疗

简而言之，这些研究首先以菌群为基础进行诊断，之后根据菌群，选择个性化治疗方案，并利用益生菌、益生元及药物等，针对靶向菌群进行调节。

微生物治疗 --- 主要是应用以人体微生物组为靶点的药物； 微生物组检测 --- 主要是检测基因、血液、唾液及肠道微生物组等指标，给予客户作息、食谱及运动等建议； 菌群移植（粪菌疗法） --- 主要是收集一些健康人的粪便，经过处理之后提供给医院等有相关需要的机构。

肠道菌群在机体免疫系统中也扮演重要角色，在肿瘤治疗中发挥重要作用。 粪菌疗法 （fecal microbiota therapy）也由此应运而生，就是将健康液化的粪便从一个人移植到另一个人的肠道中，从而使健康的菌群在受体肠道中重新定植。粪菌移植，目前已经用于治疗严重的感染性疾病，如难辨梭状芽胞杆菌感染等，与标准抗生素疗法20%的有效率相比，粪菌移植的疗效可以达到85%-90%，粪菌移植展现出绝对优势。

此外，粪菌移植目前也在试用于其它情形，如肥胖、糖尿病、肠易激综合征等。鉴于肠道菌群在肿瘤发生发展及治疗中的重要作用，我们有理由相信：不久的将来，粪菌移植将会被用于肿瘤治疗，从而产生一个崭新的肿瘤治疗方法----肿瘤粪菌疗法。

所以，悄悄告诉你， 捐精子、捐粪便都是不错的赚钱之道。

最前沿的基因组学+肠道菌群多样性检测，已应用于疾病诊断、健康管理及精准医学等领域了。在美国和欧洲，很多创业型公司已经开始如火如荼地开展了，有产品、有市场、有融资、有上市。

文丨饭范

审校丨潘彦鹏 张小明 孙奉玉

菌群检测丨知光优选

关于中医药与肠道菌群

关于中医药与肠道菌群：与南京中医药大学刘教授的互动交流

刘教授的信息：

对于您上次所说的很多中药（不被人体吸收），如不保密的话，您可以尽可能多的告诉我中药名称，我想从中医层面看看有无规律？

现有几点疑惑想请教您。

1.? ? ? 肠道菌群与人体是共生关系？还是寄生关系？

2.? ? ? 肠道菌群是婴儿在母体内就已经开始形成（非病理状态）？如果是，菌群来源于母体，还是受精卵，或者其他？

3.? ? ? 不饿是否也源于肠道菌群？

信息答复者：张成岗，北京中医药大学（生命科学学院）

1、若是共生关系与出生后形成，则比较符合中医认知。

l? 答复：这里边分为两个层次。第一、人类线粒体是在卵细胞中存在的（在受精卵形成之前就在细胞内），最初是从24亿年前起源于细菌（α-变形菌）而来。线粒体虽然是人体细胞中的细胞器，但其本质上属于微生物，相当于出生前的共生状态，只不过是属于“人体细胞内部的共生关系”，有可能与“先天禀赋”有一定关系。当然，由父母提供的人类基因组DNA系统，肯定是“先天禀赋”的关键；第二、人体共生微生物是出生之后形成的，以肠道菌群为主，同时还包括皮肤、呼吸道、泌尿生殖道等部位共生的微生物。因此，关于微生物与人体的共生关系，实际上包括了两个层次（通过两次“内卷”过程来实现），一个是人体细胞内部的、先天共生系统（先天“内卷”，24亿年前线粒体被自然界“内卷”进入细胞内部），另一个是人体出生后、覆盖于人体内外表面、不可以进入人体（细胞）的共生系统（后天“内卷”，出生后肠道菌群被自然界“内卷”入肠道）。

2、如果饥饿源于肠道菌群，而肠道菌群又是在出生后形成，那么不饿可能不一定源于肠道菌群？

l? 答复：这个也有可能，只不过现在逐渐需要深化对于肠道的认识。从我们的研究来看，肠道作为人体的一个重要器官，在功能上很可能是用于满足人体的特定需求而存在的，即肠道是为了感知肠道内部空间的刺激信号，主要是食物的、肠道菌群的，当然还包括温度（例如喝太烫或太冷的水容易刺激胃肠道）等，类似于眼睛是用来接收和感知光线刺激的、耳朵是用来接收和感知声波刺激的、皮肤是用来接收和感知机械压力（触觉）、温度等刺激的。由于肠道位于人体内部，不容易直接研究，因此，我们采用的是反证方式、逆向工程技术的研究，通过柔性辟谷技术消除了肠道菌群向人体肠道传递的信号，人体表现出不饿的状态，虽然有时会有馋的感觉。因此，不饿可能不一定源于肠道菌群，但是，肠道菌群肯定在人体饥饿感的来源中，具有关键作用，因此形成了“饥饿源于菌群”的认识并进而提出了“菌心说”学说。目前根据大量研究数据，我们倾向于认为“肠道菌群可能是人体饥饿感的来源，是人体饥饿与摄食的第一推动力”。这样的理解，也符合自然界对于人体设计的科学逻辑与美学原则。

3、关于葛根芩连汤：①本方原治协热下利，其病位在大肠，并与肺相关联；病机是热陷大肠，或兼表热。②西医2型糖尿病与中医消渴病较为相近。③方中葛根、黄连单方可治消渴，葛根、黄芩、甘草和黄芩、黄连等组合也常用于治消渴病方剂中。④本方清解大肠热邪等作用，可能与调理肠道菌群有关。⑤本方仅适用于一部分消渴病（2型糖尿病）患者。

l? 答复：是的，葛根芩连汤对糖尿病的治疗作用与肠道菌群密切相关（参见赵立平教授和仝小林院士的工作），其中的重要成分之一“小檗碱（黄连素）”具有抑制部分菌群的重要作用。如果从“人菌共生体”来看的话，那么，就可以从中药通过调控菌群作用于人体而发挥治疗作用的效果和机制了。

4、关于小檗碱（黄连素）：①它虽是从黄连中提取，但它并不具备中药的特性。②它虽不是中药，但它与中药黄连有关联。③黄连的功效和性味，均可用治一部分消渴病（糖尿病）患者。

l? 答复：的确如此，后续可以考虑从肠道菌群微生态的角度深入研究其与中药复方（多组分）在健康与不同慢病下的关系了，有可能为阐释中药作用机制提供重要解释。

5、关于巴戟天寡糖：①它是从中药巴戟天中提取，并不具备中药的特性，但它与巴戟天有关联。②它若只作用于肠道，那能否可以释义巴戟天主大风邪气？

l? 答复：巴戟天寡糖对于抑郁症的治疗与肠道菌群和肠道的关系密切，结合此前关于“医学遗传学2.0”的相关研究即“导致人类慢病的主因可能首先是人体共生微生物基因异常，其次才是人类基因异常”，同时结合“心与小肠相表里、肺与大肠相表里”以及从人菌共生角度阐释“藏象学说、脏腑理论”的相关认识，可以考虑后续从这个角度进行深入研究。

6、关于很多中药成份不进入血液：①西医理论自身的缺陷性。②中医理论有血分、气分之说。

l? 答复：是的，如果把人体作为一个“人菌共生体”的联合系统来看的话，就有可能把西医和中医对人体缺乏系统、整体、全局的看法补充完善了，这也是我们之所以提出“人体结构与功能的四元数矢量模型（z=a+b*i+c*j+d*k；a=DNA-OS/1、b=DNA-OS/2、c=DNA-OS/2.01、d=Symbol-meme-OS/3；i2=j2=k2=-1）”的原因，也是最近形成“广义的‘人’”（即“四元数方式的‘人’”）、而不是此前“狭义的‘人’”（即指关注人体和人脑本身、而忽视了肠道菌群和线粒体的“人”）这一思路的中药原因。我们期望后续能够从数学角度进行更加科学的论证，并通过大量研究进行证明，毕竟实验是检验真理的唯一标准。

期待进一步的讨论、交流、互动，以便共同学习、共同进步

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CZ @ 2020.12.23 10:19:34

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