5品种昂贵进口专利药价格望“腰斩”(侵犯专利权的行为有哪些?)

5品种昂贵进口专利药价格望“腰斩”

日前国家卫计委主任李斌对外表示，关于解决专利药价格很贵、群众用不起的问题，有关部门正采取措施，包括开展国家谈判。谈判试点效果较理想，对于价格比较贵的专利药、进口药，大体上能降到50%以上。

广州日报记者了解得知，这边厢，本土药企正发力肿瘤药研发，那边厢，外企专利到期则可能主动降价。有观察人士认为，专利快到期的进口药更可能放低身段在谈判时降价并进入医保，做“顺水人情”保中国市场，毕竟近年来外企在华日子不太好过。

肿瘤药等五种进口药

价格有望降幅过半

李斌介绍，卫计委现在已经进行了国家谈判试点，选了五个左右的品种，包括涉及肿瘤治疗、重大疾病治疗的专利药、进口药。其表示，谈判效果比较理想，（药价）降幅可达50%以上。其介绍：“我们现在正在进行最后的衔接，即医药医保的衔接。衔接之后我们将会对社会公布，这将会大大减轻群众用药的负担。这其中就包括大家提及很多的肿瘤用药。”

国家卫计委副主任马晓伟则表示，我国将完善药品报销目录，并考虑以后对一些药品开放绿色通道，加快进口过程。一旦药品谈判成功，卫计委将考虑纳入相关的药品报销目录，使其价格能够有较大幅度的下降。另外，也在考虑对一些特殊药品开放绿色通道，实行快速进口的措施。“总之，我们要尽最大的努力，来解决药物购买难、药价贵的问题，争取在‘十三五’期间药的问题能够破题。”马晓伟说。

实际上，卫计委早就已放话称“专利药和独家药价格普遍偏高，要建立多方谈判机制降价”。去年国家卫计委副主任孙志刚在回答关于医改对外企影响时就称，现在所购买的外国药厂生产的药品，在医院进行改革后仍会购买，关键是怎么买药、用什么样的价格采购。现在购买的专利药和独家生产药品的价格普遍都是虚高，“要建立一个多方参与、公开透明的谈判机制，使专利药和独家生产的药品的价格能够降到一个合理的区间。”

市场焦点

本土药企发力研发

外企专利到期主动降价

“外资药企在中国的‘超国民待遇’时期早已过去，虽然五种进口药依然为数太少，但起码代表了有关部门的态度和谈判机制的启动，未来会有越来越多昂贵专利药被‘拉下马’，尤其是相较周边邻国，中国售价明显畸高的进口药。”一位行业观察人士告诉广州日报记者，在药品采购上，对外企和国内生产药企都应公平、平等，既要符合经济规律，保证药品生产企业仍“有利可图”，又要能促进药品市场健康、医患正常用药。

本报记者观察到一大现象，这边厢，本土药企加码肿瘤药等进口药扎堆的领域进行研发，那边厢，部分专利快到期的外资药企则主动降价以稳市场。本报记者从广药白云山获悉，其正发力肿瘤药板块，上周公告已获得抗肿瘤药吉非替尼临床批件，意味在抗肿瘤和抗生素两大领域取得突破；日前其又宣布“国家工程研究中心肿瘤免疫研究中心”成立并将加速进行肿瘤免疫治疗研究。据悉，广药白云山已聘任中国肿瘤内科学创始人、中国工程院院士孙燕为首席科学家，双方将合作对中药提取分离、进行功效研究，研究和制定白云山汉方产品灵芝孢子油的国际标准，加快中药国际化进程。

十年前进入中国市场的专利药波生坦主要适用于治疗罕见病肺动脉高压病，当时价格约为2.7万元/盒，2010年价格调整为19980元/盒。2015年10月，波生坦专利到期，为应对仿制药带来的冲击，今年起其价格从19980元/盒降到3998元/盒，直接降价80%。

“专利到期意味仿制药可名正言顺进入市场，我国是仿制药大国，此前‘VIAGRA’专利到期，霎时间就有十几家药企申请仿制药批文。随着仿制药陆续上市，外资药企将不得不进行市场策略调整。”该观察人士称，部分可能进行药品价格谈判的药物将在未来几年内面临“专利悬崖”到来，在谈判中做出大幅价格调整、给予有关部门“顺水人情”，反而更可能进入医保报销范畴、保住在中国市场的地位。

侵犯专利权的行为有哪些?

法律分析：1、未经许可制造专利产品的行为;2、故意使用发明或实用新型专利产品的行为;3、销售、许诺销售未经许可的专利产品的行为;4、使用专利方法以及使用、销售、许诺销售依照专利方法直接获得的产品的行为;5、进口专利产品或进口依照专利方法直接得的产品的行为。

法律依据：《中华人民共和国专利法》

第六十五条 未经专利权人许可，实施其专利，即侵犯其专利权，引起纠纷的，由当事人协商解决；不愿协商或者协商不成的，专利权人或者利害关系人可以向人民法院起诉，也可以请求管理专利工作的部门处理。管理专利工作的部门处理时，认定侵权行为成立的，可以责令侵权人立即停止侵权行为，当事人不服的，可以自收到处理通知之日起十五日内依照《中华人民共和国行政诉讼法》向人民法院起诉；侵权人期满不起诉又不停止侵权行为的，管理专利工作的部门可以申请人民法院强制执行。进行处理的管理专利工作的部门应当事人的请求，可以就侵犯专利权的赔偿数额进行调解；调解不成的，当事人可以依照《中华人民共和国民事诉讼法》向人民法院起诉。

第六十六条 专利侵权纠纷涉及新产品制造方法的发明专利的，制造同样产品的单位或者个人应当提供其产品制造方法不同于专利方法的证明。

专利侵权纠纷涉及实用新型专利或者外观设计专利的，人民法院或者管理专利工作的部门可以要求专利权人或者利害关系人出具由国务院专利行政部门对相关实用新型或者外观设计进行检索、分析和评价后作出的专利权评价报告，作为审理、处理专利侵权纠纷的证据；专利权人、利害关系人或者被控侵权人也可以主动出具专利权评价报告。

第六十八条 假冒专利的，除依法承担民事责任外，由负责专利执法的部门责令改正并予公告，没收违法所得，可以处违法所得五倍以下的罚款；没有违法所得或者违法所得在五万元以下的，可以处二十五万元以下的罚款；构成犯罪的，依法追究刑事责任。

第七十五条 有下列情形之一的，不视为侵犯专利权：

（一）专利产品或者依照专利方法直接获得的产品，由专利权人或者经其许可的单位、个人售出后，使用、许诺销售、销售、进口该产品的；

（二）在专利申请日前已经制造相同产品、使用相同方法或者已经作好制造、使用的必要准备，并且仅在原有范围内继续制造、使用的；

（三）临时通过中国领陆、领水、领空的外国运输工具，依照其所属国同中国签订的协议或者共同参加的国际条约，或者依照互惠原则，为运输工具自身需要而在其装置和设备中使用有关专利的；

（四）专为科学研究和实验而使用有关专利的；

（五）为提供行政审批所需要的信息，制造、使用、进口专利药品或者专利医疗器械的，以及专门为其制造、进口专利药品或者专利医疗器械的。

药企为什么接受医保谈判

为什么需要医保谈判?
??????在中国，基本医保是药品和医疗服务最主要的支付方。只有进入医保目录的药品，医保才能报销。因此，及时将新上市的好药以合理价格纳入目录，直接关系到患者的用药可及性、医保基金的可承受力和产业创新的回报。

??????2020年10月29日，2020年国家医保目录调整专家评审会上，专家们在讨论。图|新华社
??????为了让更多新药、好药能及时纳入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(下文简称《国家医保目录》)，国家医保部门在2017年开始探索建立《国家医保目录》动态调整机制，并对独家品种开展医保谈判。
??????医保谈判是针对独家品种的准入制度。对于独家品种，由于买方(医保)和卖方(企业)都是独家，缺乏多个买方和卖方的市场定价博弈。因此，需要通过全面的信息披露和循证谈判，最大程度展示药品相关信息，降低双方的信息不对称，进而形成合理价格，实现了患者、企业、医保的多方共赢局面。所以，国家医保目录对于独家品种而言可以说是“逢进必谈”，不仅需要科学评审药品的综合价值，还要测算药品的合理价格。
??????总体而言，新上市的独家品种要进入医保目录，需要经过四个步骤:
??????第一，形式审查。国家医保局每年会发布申请条件，由企业自主申报。国家医保局会对所有申报资料进行“形式审查”，看药品资料是否满足当年的申请条件，是否完整、规范、真实。
??????第二，药品评审。国家医保局会组织药学、临床医学、药物经济学、医保等方面的专家，对药品的综合价值进行评审和打分。2021年主要是从药品的安全性、有效性、经济性、创新性、公平性这5个维度进行判断。通过综合评审的药品才有资格进一步提交相关材料，多数临床价值不高或价格特别昂贵的药就会止步于这个环节。
??????第三，价格测算。企业按照国家医保局的要求，提交一系列材料和证据;国家医保局组织药物经济学和医保测算专家，通过对材料与证据的评审，测算药品价格(医保支付标准)，并形成谈判底价。
??????第四，现场谈判。国家医保局组织谈判专家，与药企进行谈判。这个环节双方只谈价格，企业有两次报价机会，如果报价落入医保底价15%区间内，才能继续谈判;否则谈判失败。如果谈判成功，则药品才能纳入国家医保目录。由此可见，并非所有的新药都有机会坐到谈判桌前。
??????通过此前几年的谈判，累计60余种新增抗肿瘤药进入医保目录，价格平均降幅超过50%。这些新型抗肿瘤药覆盖了包括肺癌、乳腺癌、淋巴癌、肝癌、肾细胞癌、结直肠癌等在内的多个癌种，更好地满足了癌症患者的基本用药需求，也促进了医药产业的创新发展。
??????那么，价格昂贵的新型抗肿瘤药物，在谈判中的价值是如何被评估的?
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??????参与谈判药品，最被看重的是什么?
??????医保谈判，表面是谈价格，实际是谈证据。
??????药品的价值包括多个维度，最重要的是药品的临床价值。

??????患者在广州市一家医院药房取药。图|新华社
??????对于新上市的抗肿瘤药，每个都有显著的临床获益吗?
??????2019年《英国医学杂志(BMJ)》发表的一项研究显示:德国2011-2017年获批上市的216种药品中，仅有54种药品(25%)具有很大的或较大的临床额外获益，125种药品(58%)相比现有的标准治疗方案未能显示出临床额外获益。其中抗肿瘤药物里，近40%的新药未显示出临床额外获益[1]。
??????2020年，BMJ发表的另一项研究显示:在2007-2017年美国FDA和欧洲EMA批准上市的320个和268个新药中，仅有31%的新药被认为具有高的治疗价值[2]。
??????2021年《美国医学会杂志·内科学(JAMA INTERN MED)》发表的一项研究显示:在2011-2020年加拿大医保给予报销的78种抗肿瘤药品中，仅有一半显示总生存期(OS)的显著获益，而且中位OS也仅为3.7个月[3]。
??????这些研究结果不能不引起我们对新型抗肿瘤药临床价值的重新思考。与欧美类似，中国近几年也批准上市了较多新型抗肿瘤药，这既包括进口原研药，也包括国内企业自主研发的1类创新药。这些新型抗肿瘤药相比目前临床上的标准治疗方案，有多少能具有显著的临床额外获益，目前仍缺乏这方面的高质量研究证据。
??????抗肿瘤药物的临床主要终点指标一直是国内外学者和决策者关注的焦点。在过去，药监部门更多根据药品是否显著延长了患者的总生存时间(OS)来评价药品有效性。美国临床肿瘤学会(ASCO)定制的最新版本的价值框架中，仍然对于OS给予了最高权重[4]。但是，要在临床试验中观测到成熟的OS需要更长随访时间，这将影响患者对新药的可及性——对于抗肿瘤药物而言，这可能会直接影响到患者的生存机会。因此，现有抗肿瘤药物的临床试验，可以基于无进展生存时间(PFS)或客观缓解率(ORR)等相对短期的指标来评价药品疗效。近几年的系统评价发现，有些抗肿瘤药物在PFS上的获益并未转化为OS的获益[5，6]。此外，还有研究发现，PFS的获益也并未转化为生命质量的提升[7]。
??????一般而言，药品在上市前需要开展III期临床试验，即开展头对头的随机对照试验(RCT)，这是探索药品临床疗效的“金标准”。但是，有一些抗肿瘤药物通过II期临床试验就获批上市，如PD-1或PD-L1。
??????【注:抗PD-1/PD-L1单抗用于肿瘤的免疫治疗。PD-1(programmed death 1，程序化死亡分子)是表达于免疫T淋巴细胞的抑制信号之一，多种机制可导致肿瘤细胞PD-L1(programmed cell death-Ligand 1，细胞程式死亡-配体1)的表达上调。肿瘤细胞利用PD-1-PD- L1通路逃避免疫监测，形成免疫逃逸。PD-1或PD-L1抗体药能够与免疫细胞的PD-1蛋白或者肿瘤细胞的PD-L1分子结合，从而阻断肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，防止其下调T细胞活性，起到杀伤肿瘤细胞的作用。】
??????药监部门通过这样的快速审评审批，可以提高患者的用药可及性，让癌症患者尽快有药可用。但是，缺乏III期临床试验的药品，在医保谈判中可能会面临挑战。因为II期临床试验一般都是单臂研究，样本量较小、样本随访时间较短，其临床疗效和安全性虽然得到初步验证，但仍然存在不确定性。
??????从医保视角来看，主要关注的是，PD-1或PD-L1相比现有治疗方案有多大程度的临床额外获益，以及这些PD-1或PD-L1之间在相同适应症上谁优谁劣，或大体相当?在这些关键的临床问题还没有解决时，PD-1或PD-L1之间就难以开展差异化竞争，在医保谈判时也难以获得价格优势。
??????有时，一种新药相比现有药物，在化学结构或作用机制上是创新的。但这种创新在多大程度上能转化为临床疗效或安全性的提升，需要设计临床研究来探索和验证。临床中使用“安全但弱效、无效”药品的情况并不罕见，其背后的关键原因是缺乏足够的科学研究与证据。能显著改善患者治疗结局的创新，才是对患者更有意义的创新。
??????在医保谈判中，谈判药品相比对照药是否具有显著的临床额外获益，是否能为医保目录“补短板”，是谈判药品最重要的价值信息。所以，临床价值是药物经济学评价的基础，也是医保谈判的基础。
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??????药物经济学评价的作用
??????在医保谈判资料中，药物经济学评价证据主要包括成本效果分析和预算影响分析，此外，还有谈判药品的国内外价格现状、参照药品的价格与费用情况等。
??????成本效果分析是通过比较两种药品或干预方案的成本和健康产出，计算增量成本效果比(ICER)，回答的是“性价比”问题。在医保谈判中，通过成本效果分析可以推算出谈判药品具有经济性的价格，从而为企业形成谈判策略、为决策者形成谈判底价提供参考。
??????对于抗肿瘤药物而言，成本效果分析最常用的方法是模型法，其中，主要包括三个技术要点:
??????其一，疾病模型要科学和透明。
??????模型需符合疾病转归特点，最好选择信度效度经过验证的模型。对于抗肿瘤药物的模型构建中，需要采用统计方法对生存曲线进行拟合与外推，预测患者长期的健康获益和医疗费用。此外，由于模型构建中存在各种假设和不确定性，需要开展各种敏感性分析来探讨研究结果的稳健性。这里需要特别强调的是概率敏感性分析，其可以探讨模型中所有参数同时变化后，对研究结果可能造成的影响。
??????因此，需要将概率敏感性分析结果与基础分析的结果相结合，才能下结论——即在某个阈值下，谈判药物相比参照药品具有经济性的概率。这从方法学上降低了人为不合理干预模型的可能性。
??????其二，参照药品的选择。
??????由于目录中或市场上具有相同适应症或功能主治的药品较多，因此，为了避免“刻意”选一个“软柿子”作为参照药物的情况，医保部门组织临床专家为谈判药品选择参照药物，用于成本效果分析。但是，由于参照药物遴选与公布时间较晚，导致企业开展成本效果分析时，不得不去猜测医保可能指定的参照药物，或者不得不同时与多个可能的参照药物进行比较分析，这无疑增加了证据产生的成本与难度，进而可能影响到证据质量。
??????根据《中国药物经济学评价指南2020》的建议，参照药物应该是在相同适应症下，临床上效果最好的治疗方案，或临床上最常用的治疗方案。在相同条件下，重点考虑医保目录内的，特别是近几年通过谈判进入医保目录的药品。
??????值得注意的是，药物经济学选择参照药物的原则与药品临床研发中选择对照药的原则一脉相承。2021年11月国家药监局药审中心发布的《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》(2021年第46号)明确提出:对照药“应该尽量为受试者提供临床实践中被广泛应用的最佳治疗方式或药物”，“当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究目标，也无法说明试验药物可以满足临床中患者的实际需要，或无法证明该药物对患者的价值”。
??????此时，当药品的研发环节与报销环节对于参照药物有了相似的需求时，是否有可能将药物经济学评价中的参照药物遴选提前至III期临床试验启动之前?这种制度设计可以让不同部门之间的政策有更好的协同，让专家学者有更充分的时间来设计和开展相关研究，让企业对药品的临床价值与市场定位有一个更理性的判断和预期。
??????另一个与参照药品相关的问题是价格。由于药物经济学评价是增量分析，如果参照药品的价格很低，会导致增量成本效果比(ICER)增大，进而导致在设定阈值下谈判药品的价格需要进一步下降，才可能具有经济性。
??????由于国家集采中标药品的价格很低，如果医保指定的参照药物正好是国家集采中标药品的话，选择参照药品的什么价格来计算就成为一个很关键的问题。
??????是否应该采用参照药品的集采价格?这是一个很复杂的问题。
??????医保谈判与带量集采的制度设计是不同的:医保谈判是针对独家生产的创新药，并且没有对销量的保证;带量集采是针对原研药专利期已过、有多家仿制药的药品，并且对销量是有保证的。不同的制度设计导致了不同的价格体系。
??????不过，某种程度上集采价格也意味着目前的市场价格，集采中标品种可能也是目前市场份额最大的品种之一。因此，完全不考虑集采价格似乎也不合理。
??????其实，这个问题如果可以更细化一些，或许可以找到平衡多方利益的解决思路。例如，对于国内自主研发的1类创新药和首先在中国上市的原研药，采用非集采的原研药价格;对于其它独家生产药品，采用市场上该通用名下所有药品的平均价格或集采中标品种的最高价格等。越有争议的问题，越有探索的意义和价值，毕竟价格背后，既有患者的健康权益，也有企业的创新动力。
??????其三，成本效果分析的阈值——界定“性价比”的标准
??????药物经济学评价中，最重要的健康产出指标是质量调整生命年(QALY)。这是一个标准化的健康产出指标，可以同时测量患者的生存时间和生活质量。将基于QALY计算得到的ICER与阈值进行比较，从而判断药品的经济性。
??????《中国药物经济学评价指南2020》指出可以参考1-3倍人均GDP来设置阈值[8]，但医保谈判的阈值远低于这个标准。对于临床得分一般的药品，阈值区间可能为0.5-1倍人均GDP，或者更低;对于临床得分较高的药品或罕见病药品，阈值区间可能会超过1倍人均GDP。中国学者对阈值也开展了相关研究[9，10]。需要注意的是，由于阈值和各种社会经济变量相关，因此阈值也是动态变化的。研究得到的结果是否可以长期使用，也需要进一步探讨。
??????预算影响分析是在患者人群层面上，探讨如果将谈判药品纳入医保目录，可能对医保经费造成的影响，其回答的是“可支付性”的问题。预算影响分析在医保谈判中的作用是:对于药品未来可能的销售金额，在医保与企业之间形成一种激励约束机制，让双方对当下与未来的可能风险有一个预期。
??????具体而言，如果谈判药品进入医保，在两年后的续约谈判时，医保会将这两年的药品实际销售金额与预算影响分析中的预测数据进行比较，如果达到2倍及其以上，就需要重新谈判，并有进一步大幅降价的可能。因此，企业需要基于国家相关政策、医院准入环境、市场竞争格局、产品临床定位、企业销售能力等因素，客观预测未来2-3年最可能的销售情况，并基于这些参数，完成预算影响分析。
??????在医保谈判的整套流程中，对药品经济性的考量主要体现在综合评审与价格测算这两个环节。综合评审决定了药品是否有机会提交谈判资料，价格测算会形成药品的谈判底价。由此可见，药物经济学在医保谈判中发挥着重要作用。至于这种作用是导致更高还是更低的价格，主要取决于谈判药品相比参照药品在临床价值上是否具有显著的比较优势。若有，才有“优质优价”的基础。
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??????这仅仅是合理用药的开端

??????2019年1月3日，江苏连云港第一人民医院药房，工作人员正在查看药物分发运行情况。图|视觉中国
??????抗肿瘤药过五关斩六将，成功进入《国家医保目录》后，仅是准入工作的开端，后续还有医院准入、医生临床合理用药等环节。
??????2021年4月，国家医保局联合国家卫生健康委下发的《关于建立完善国家医保谈判药品“双通道”管理机制的指导意见》指出，医保谈判改变了药品在中国的准入路径，即由之前的“先进医院，后进医保”改为现在的“先进医保，再进医院”。这对医疗机构快速准入和医生短期内广泛使用提出了更高的要求，客观上，部分谈判药品出现“进院难”现象。
??????为了破解“进院难”，将定点零售药店与定点医疗机构一起，形成谈判药品报销的“双通道”，以进一步提升医保药品的可及性。此外，国家卫健委发布了《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则(2020年版)》，以进一步规范和促进新型抗肿瘤药物的临床应用。
??????未来，随着疾病谱的变化和老龄化的加剧，癌症可能会变成常见病、慢性病。同时，可能会有越来越多的新型抗肿瘤药物在中国上市。如何对这些药物进行科学评价与遴选，如何形成合理的药品价格并实现动态调整，需要凝聚全社会的努力与智慧。
??????医保谈判，一直在路上。

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