Kite制药CAR-T疗法斩获6项孤儿药资格认定

Kite制药CAR-T疗法斩获6项孤儿药资格认定

2016年05月04日讯 FDA已授予KTE-C19用于治疗原发性纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的这5种疾病的孤儿药资格。

KTE-C19已获得欧盟对上述5种罕见病的孤儿药资格认定。此外，FDA和欧盟之前均已授予KTE-C19治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的孤儿药资格。

如此算来，Kite制药公司的CAR-T疗法KTE-C19已斩获FDA和欧盟对6种主要的血液恶性肿瘤的孤儿药资格认定。Kite制药还曾在去年12月7日宣布获得FDA对KTE-C19治疗DLBCL、PMBCL、FL的突破性药物资格认定。

Kite制药公司CEO ArieBelldegrun博士表示：“获得FDA的孤儿药资格认定对我们开发KTE-C19的血液肿瘤适应症是重大的里程碑事件，对我们按照预定计划在2017年开展CLL和FL患者的有关研究是一大鼓励。”获得孤儿药资格的药物一旦被FDA批准上市，将享受7年的市场独占期。

KTE-C19是一种在研的嵌合抗原受体T-细胞治疗技术，经基因工程改造的患者自体T细胞可靶向作用于B细胞淋巴瘤和白血病表面的CD19抗原。Kite制药目前正在开展4项KTE-C19治疗多种B细胞恶性肿瘤的关键临床研究（代号ZUMA）。

孤儿药简介

"孤儿药"用于预防、治疗、诊断罕见病的药品，由于罕见病患病人群少、市场需求少、研发成本高，很少有制药企业关注其治疗药物的研发，因此这些药被形象地称为"孤儿药"。目前我国对于"孤儿药"的研发仍处于一片空白，罕见病患者的治疗药物基本依赖国外进口，结果造成很多罕见病患者只能选择昂贵的进口药或者无药可用。

在目前确认的五六千种罕见病中，绝大部分都是无药可治的，只有少部分有药可治，但是这部分“孤儿药”价钱却非常昂贵，一般的家庭难以承受巨大的经济压力。以治疗“戈谢病”的药物为例，一年的治疗费用约为20万美元，昂贵的治疗费用让许多患者只能放弃治疗。目前中国国内有134名“戈谢病”患者通过罕见病救助计划慈善赠药项目获得免费药物。

2022年最有潜力的创新药国产靶点有哪些？

近两年来，各行各业都受到COVID-19的冲击，国内创新药公司如雨后春笋一般涌现，靶点的研究与开发逐渐成为全国乃至全球的药物研发竞争点之一，目前靶点的研究与开发越来越同质化，赛道竞争越加激烈，2022年药企在选择适合自己研发的靶点时，应瞄准国内最有潜力的“中国新”靶点。

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回顾2016-2021年，短短6年，我国便已上市66款国产1类新药上市（化药和生物类似药），国内Ⅰ类新药受理数量逐年提高；其中，2020 年申请受理数量相较以往增幅最大（增长 ?83%），反映出 CDE 效率和市场活跃度的大幅提升；2021 年Ⅰ类新药申请受理数量保持增长，申请受理数量同比 2020 年增长 68%，合计达到 1379 件。

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药融云中国1类新药靶点白皮书

在2016-2021 期间合计受理新药（1649个）涉及的靶点有 520 个；其中新药靶点同质化严重，前 6% (30) 的靶点涉及 41%(681) 的新药，在这些热门靶点，过半的靶点都与抗肿瘤靶点有关，其中神经系统用药、免疫调节、感染类、消化系统用药这四大领域相关靶点占比较大。

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从中国1类新药靶点白皮书中得知，2016-2021期间国内新药涉及靶点top30，仅6%的靶点受理新药数量为41%。其中热门靶点扎堆，赛道拥挤，同质化问题越来越严重，在2022年甚至未来急需发现“中国新”靶点。

赛道为先，靶点为王，需要拒绝同质化，找寻出研究价值更大，市场前景更优的靶点信息。

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药融云中国1类新药靶点白皮书

拒绝同质化扎堆 寻找“中国新”靶点

“中国新”靶点的意义：用全球药物研发 IND 以上的靶点除去中国药物 IND 以上所涉及的靶点，得到的就是“中国新”靶点；

靶点在全球范围内已经有药物处于 IND 以上阶段，即在成药性上获得了一定的验证；排除国内在IND以上药物涉及靶点，即国内还没有该靶点的药物处于 IND 以上阶段；排序后，得到“中国新”靶点中的热门，研究价值更大；市场前景更优。

现代药物研发，源于靶点的选择，快速寻找到“中国新”靶点才是未来药物研发企业的发展趋势，，目前针对这些中国一类靶点白皮书总结了一些“中国新”靶点数据如图，药企可结合自身条件（方向、实力）等选择最优的靶点。

药融云中国1类新药靶点白皮书

药融云中国1类新药靶点白皮书

通过以上数据可以分析选择2022年国内最具有潜力“中国新”靶点，再利用当前政策鼓励创新，拒绝盲目跟风热门靶点，提倡差异化创新等，结合公司自身的战略适配性，选择有价值，市场前景更优的靶点信息进行深一步的研究。

赛道为先，靶点为王，拒绝同质化、跟随政策创新和2022年国内最具有潜力“中国新”靶点，解决“新药研发进度赶不上市场发展速度”的问题，面对大量未被满足的临床需求，率先上市的一批药品大概率有更高的市场份额。

通过中国“新靶点”结合药融云数据库准确、高效、快速的掌握新靶点的信息、全球药物研发不同阶段占比、申报、专利、处方工艺、原料药用量、市场信息等等，查询针对这些靶点开发的主要领域、市场、专利、原料药等信息，再通过流行病学数据以及与公司自身的战略适配性，来选择靶点进行深一步研究。

打破CAR-T实体瘤魔咒，TCR-T踏上征途

两款CAR-T在中国的上市，让2021年成为中国细胞药品元年。

这一年，普罗大众在讨论120万一剂(第二款129万）的CAR-T，讨论最难治的病是穷病。而专业人士，更多在讨论CAR-T的治疗谱，讨论CAR-T的不足和前景。

CAR-T疗法已经成为广为业界所熟知的血液肿瘤免疫疗法 ，但最令业界一筹莫展还是实体瘤了。据统计，世界上90%的癌症都是实体肿瘤，只有10%是血液癌症。 毫无疑问的是，CAR-T治疗在实体瘤方面的束手无策，让TCR-T走向攻克实体瘤的前台。

2021年ASCO大会上，Adaptimmune宣布，他们的 TCR-T细胞疗法Ⅱ期 开放试验治疗29名晚期滑膜肉瘤，总体缓解率为41.4%（n=12/29），其中2例完全缓解（CR）、10例部分缓解(PR)、13例疾病稳定和4例疾病进展，疾病控制率为86.2%（n=25/29）。该公司宣布该药明年有望上市。

2021年10月，Immatics公司宣布，他们的 TCR-T细胞疗法 ，在剂量递增临床试验的早期阶段就显示出抗癌活性。在包括非小细胞肺癌、头颈癌、黑色素瘤、卵巢癌和滑膜肉瘤等癌症在内，16例患者中有15例（94%）实现了疾病控制，14例患者（88%）观察到肿瘤缩小。研究人员还观察到，所有患者体内都有稳健的T细胞植入，在可评估的接受治疗中活检的患者体内，TCR-T细胞也有肿瘤浸润。

2020年国际肝病大会（ILC）上， 首个抗肝癌TCR-T疗法 ，9名肝癌患者中1例患者CR（完全缓解），所有患者AFP水平均下降！

2020年ASCO大会，美国MD安德森癌症中心公布了 新型过继性T细胞疗法 ，针对38名临床上可以说是没有任何标准治疗方案的极晚期患者，包括恶性程度极高的滑膜肉瘤、卵巢癌、头颈癌、胃癌、粘液样/圆形细胞脂肪肉瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、食道癌和黑色素瘤。试验结果显示，这些患者在接受细胞治疗后，产生了强烈的响应。9例患者（23.7％）病情缓解或肿瘤缩小，18例患者（47.4％）病情稳定。

特别是其中一位67岁的男性晚期滑膜肉瘤患者，接受细胞治疗12周后，最大的肿瘤病灶（155mm）缩小了45%，随着进一步的治疗，肿瘤缩小了71%。

作为非常非常重要的过继性T细胞治疗的两个方向， CAR-T和TCR-T有着明显的区别。

TCR是一种T细胞特异性受体，通过自然产生的T细胞来识别抗原，而CAR是一种人工嵌合受体，结合抗原结合和T细胞激活功能。两者的典型区别，TCR需要MHC的表达，而CAR不需要。

但是，CAR只与细胞表面抗原结合，而TCR可以识别所有类型的肿瘤特异性蛋白，这类蛋白包括CEA，Her-2，CD19，gp100, MART-1, MAGA-A3, NY-ESO-1等等，这些在细胞内外的蛋白质显著增加了潜在的肽靶点的数量。

打个比方，CAR-T是把T细胞的狼牙棒换成了一把利剑，它把T细胞上TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接攻击癌细胞。那么TCR-T就是将原来的狼牙棒给武装起来，让他更尖更硬更锐。让软下来的狼牙棒通过基因修饰的办法能重整旗鼓，杀伤癌细胞。

相较于CAR-T疗法， TCR-T疗法在实体瘤治疗领域更具优势。 在实体瘤的治疗中，TCR-T取得了优于CAR-T的治疗效果，当TCR-T与CAR-T同时对实体瘤发起攻击，CAR-T通常会在肿瘤外层附着而不向内部渗透，有效率较低。TCR-T由于本身就在人体内自然表达，完全人源化，所以不会引起机体的免疫排斥。同时，TCR-T细胞具有免疫记忆功能，可以在体内存活较长时间。就CAR-T而言，部分人为的基因改造在客观上也会消耗缩短CAR-T存活时间，影响治疗结果。预计将进一步推动TCR-T疗法市场增长。

在NIH上注册的1007项免疫细胞临床试验中，其中CAR-T疗法为774项，TCR-T是153项，其他还有80多项试验包括CIK细胞(细胞因子诱导的杀伤细胞)、NK细胞(自然杀伤细胞)等。

T细胞是我们细胞免疫中最重要的一类细胞，之所以被称为T细胞是因为 它们成熟和分化的过程是在胸腺（Thymus）里完成的。

T细胞很像我们身体的“纪委”。它们在肌体内巡逻时，不断地和各种细胞进行“亲密”接触，以检查细胞是否正常。

而这种接触和检查工作主要是通过一种称之为“T细胞受体”来进行的， TCR就是T细胞受体T cell receptor的英文简称。

如果T细胞发现其中有变异的蛋白片段，就可能对细胞发起进攻，摧毁变异的细胞。 这也就是我们免疫系统如何能够长期保持我们无癌生活的主要原因。

癌症发生说明我们的T细胞已经失去了识别癌细胞以及摧毁癌细胞的能力。而 提高T细胞识别能力的关键就在于改进“T细胞受体”。

TCR-T疗法，就是指通过向T细胞中转导嵌合抗原受体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原的TCR的亲和力和免疫细胞的战斗力，使T淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞，在体内发挥较强的抗肿瘤免疫效应。

TCR-T疗法不仅能像化学治疗一样快速杀灭肿瘤，还可以避免疫苗和T淋巴细胞检查点疗法的延迟效应。

最早的TCR-T临床研究早自2004年就已在临床试验中注册，但道阻且艰，中间也经历了2009年TCR-T试验在结直肠癌中的失败以及2011年两个针对MAGE-A3的TCR-TS在实体瘤的失败。

就目前注册的临床试验而言，TCR-T所有已登记的临床研究都处于一期或二期， 主要针对实体肿瘤，而不是血液肿瘤。 最常见的是黑色素瘤(13%)，其次是胃肠道癌(13%)、肺癌(8%)和几乎所有其他实体肿瘤。

TCR-T最常见的靶点是CTA(47%)和其他TAA(25%)，癌病毒抗原占16%(HPV 9例，HBV 4例，EBV 3例，MCV 1例)

前面讲了TCR-T在实体瘤上已取得一些进展，但是我们依然 不能忽视TCR-T的现实困难， 只有突破这些障碍，未来攻克肿瘤才更有希望。

靶点选择和优化： 这是TCR治疗永恒的一个挑战，就是要解决TCR对肿瘤靶点的亲和力，另外TCR- T对回输数量的要求也更大。

肿瘤逃逸和抑制T细胞活化： TCR-T的活化依赖MHC-I类分子将肿瘤抗原呈递给TCR-T，但在肿瘤细胞中MHC常常表达下调或完全丧失，这时TCR-T就束手无策了，另外肿瘤还会抑制T细胞活化，这点也是TCR-T要提高临床疗效必须解决的问题。

个性化： 由于人群中MHC的多样性，而TCR-T对肿瘤细胞的靶向杀伤需要MHC分子，因此TCR-T疗法无法研发出通用型TCR-T，患者费用会比较高这点也会限制了TCR-T的使用。

科学家们目前正在尝试各种新型开发策略，以增强过继转移的T细胞的持久性和扩展，从而增强TCR-T的治疗效果，包括改善体外培养条件、对T细胞的遗传修饰、患者预处理和协同治疗。

目前，中国发起的CAR-T临床试验已经超过美国，而TCR-T的领域还是奋起直追，如下图。

《癌症通讯》(Cancer Letters)上公布了我国前几年的癌症患病率为556/10万人，以30万人民币费用，10%的治疗比例估算， 中国CAR-T/TCR-T疗法的潜在市场空间超过2000亿元人民币。

对于TCR-T疗法，国内外已有数家企业布局研发，国外的领先企业有Adaptimmune、?Immuncore、Medigene、?Lion TCR、TCR2 Therapeutics、RootPath、Kite Pharma。国内的领先企业包括香雪制药（香雪精准）、恒瑞源正、优瑞科、药明巨诺、深圳因诺免疫、深圳宾德生物、可瑞生物等。

总之，TCR-T细胞治疗已经得到迅速发展，并且已经成为对付各种癌症，特别是针对实体肿瘤的一种很有前途的策略。

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