诺华抗癌药Jakavi达真性红细胞增多症III期临床主要终点

诺华抗癌药Jakavi达真性红细胞增多症III期临床主要终点

2016年6月20日讯 近日，诺华公布了抗癌药物Jakavi在真性红细胞增多症中的关键III期临床试验数据，显示该药物的疗效优于最佳疗法。

这项名为RESPONSE-2的III期临床试验数据显示，治疗28周时，最佳疗法实现红细胞比容（红细胞体积占血细胞总体积的百分比）控制的百分比为18.7，而Jakavi （ruxolitinib）为62.2%，Jakavi显著优于当前的最佳疗法（BAT）。

真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）是一种慢性、无法治愈的血液癌症，该病与血细胞生产过剩相关，导致血液增稠，血液凝块风险增加。这些血凝块可导致严重心血管并发症，如中风和心脏病发作，从而增加病发率和死亡率。目前全球每年约有10万名患者。临床治疗中，大约有25%的PV患者对羟基脲（hydroxyurea）治疗产生抵抗（反应不足）或不耐受（不可接受的副作用），被认为病情控制不佳，通常定义为红细胞压积＞45%，白细胞和/或血小板计数升高，可能伴有衰弱症状和/或脾脏肿大，这类患者病情恶化的风险升高。因此在PV临床治疗中，是否需要放血治疗以及脾脏体积是否缩小是衡量患者病情是否得到控制的2个关键性指标。

参与这项临床试验的患者脾脏未发生肿大，也并未对羟基脲（hydroxyurea）治疗产生抵抗或不耐受，因此不属于晚期的真性红细胞增多症患者。这项临床试验的负责人、意大利英苏布里亚大学Francesco Passamonti表示，Jakavi 能够有效控制PV患者的病情，是治疗PV非常有效的二线药物。除了达到临床试验的主要终点之外，Jakavi治疗后实现血液学完全缓解的患者是最佳疗法（BAT）的五倍以上（Jakavi：23%；BAT：5.3%），症状完全缓解的患者比例更多（Jakavi：50%；BAT：7.7%）。

同时，一项名为COMFORT-I的III期临床试验数据表明，与安慰剂相比，Jakavi能够显著延长中至重度骨髓纤维化患者的总体生存期。前者的死亡风险超过70%。而Jakavi能将患者的死亡风险降低31%。

Jakavi（ruxolitinib）是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，于2011年和2014年获FDA批准用于骨纤维化和真性红细胞增多症（PV）的治疗，该药也是FDA批准的首个骨纤维化和“真红”治疗药物。在欧洲，Jakavi于2012年和2015年分别获批骨纤维化和PV适应症。

真与遗传红细胞增多症

真性红细胞增多症

真性红细胞增多症（简称真红）是一种克隆性以红细胞增多为主伴有白细胞、血小板增多的慢性骨髓增生性疾病，总血容量绝对增多；血液粘稠，临床表现皮肤红紫、头昏、头晕、头痛、高血压、肝脾肿大，严重患者可出现血管、神经并发症出血、梗塞等。

??一、临床表现：患者多为中年或老年，男性多于女性。起病缓慢，可在病变若干年后才出现症状。有的在偶然查血时才被发现。临床表现的主要病理生理基础是血（红细胞）总容量增多，血液粘滞度增高，导致全身各脏器血流缓慢和组织缺血。早期可出现头痛、眩晕、疲乏、耳鸣、眼花、健忘等类似神经官能症症状。以后有肢端麻木与刺痛、多汗、视力障碍、皮肤瘙痒及消化性溃疡症状。本病嗜碱粒细胞也增多，嗜碱颗粒富有组胺，大量释放刺激胃腺壁细胞，可导致消化性溃疡，刺激皮肤有明显瘙痒症。由于血管充血，内膜损伤，以及血小板第3因子减少、血块回缩不良等原因，可有出血倾向。在血管性症状方面，约半数病例有高血压。Gaisbock综合征指本症合并高血压而脾不大。当血流显著缓慢尤其伴有血小板增多时，可有血栓形成、梗塞或静脉炎。血栓形成最常见于四肢、脑及冠状血管。严重的神经系统表现有瘫痪等脑血管损伤引起的症状。

??患者皮肤和粘膜显著红紫，尤以面颊、唇、舌、耳、鼻炎、颈部和上肢末端（指趾及大小鱼际）为甚。眼结合膜显著充血。统计资料显示约有79.9%患者肝肿大，部分系因充血所致，大多为轻度，后期可导致肝硬变，称Mosse综合征。87.8%患者有脾大，大多较明显，可发生脾梗塞，引起脾周围炎。
??二、辅助检查：
??血象：血红蛋白≥180g/L（男），≥170g/L（女）；红细胞计数≥6.5×1012/L（男），≥6.0×1012/L（女）。白细胞计数>12.0×109/L（无发热及感染）。血小板计数>400×109/L。
??骨髓象：增生明显活跃，粒、红及巨核细胞系均增生，以红系增生显著。
??红细胞容量增加：51Cr标记红细胞法：男>39ml/kg，女>27ml/kg。
??红细胞压积增高：男性≥55％，女性≥50％。
??中性粒细胞碱性磷酸酶积分增高>100（无发热及感染）。
??动脉血氧饱和度正常（≥92％）。血清维生素B12增高（>666pmol/L）

??三、诊断要点：

1．临床有多血症表现。

①皮肤、黏膜呈绛红色，尤以两颊、口唇、眼结合膜、手掌等处为著。

②脾肿大。

③高血压，或病程中有过血栓形成。

2．血红蛋白测定及红细胞计数明显增加。

①血红蛋白：男性>180g/L、女性>170g/L；

②红细胞计数：男性>6.5X10^12几、女性>6．0X10^12/L。

3．红细胞压积增高：男性≥0．54；女性≥0．50。

4．无感染及其他原因而白细胞计数多次>11.0X10^9几。

5．血小板计数多次大于300X10^9/L。

6．骨髓象示增生明显活跃，粒、红与巨核细胞系均增生，尤以红系细胞为显著。

7．能除外继发性红细胞增多症，特别是由于心肺功能不全，肾、肝、小脑及妇科肿瘤等所致者。此外病史中要注意有无嗜烟癣，是否居位高原地区，有无遗传性疾病等。

?? 四、鉴别诊断

??应与高原性红细胞增多症、严重心肺疾博?异常血红蛋白病；某些肿瘤（肾上腺样瘤、肝癌、肾癌等）、囊肿和血管异常引起的继发性红细胞增多症鉴别

??五、治疗原则：
????治疗目的是尽快使血容量及红细胞容量接近正常，抑制骨髓造血功能，从而缓解病情，减少并发症。

??1、静脉放血 可在较短时间内使血容量降至正常，症状减轻，减少出血及血栓形成机会。每隔2～3d放血200～400ml，直至红细胞数在6.0×1012/L以下，红细胞压积在50%以下。放血一次可维持疗效1个月以上。本法简便，可先采用。较年轻患者，如无血栓并发症，可单独放血治疗。但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能，反复放血又有加重缺铁倾向，宜加注意。对老年及有心血管疾患者，放血要谨慎，一次不宜超过200～300ml，间隔期可稍延长。血细胞分离可单采大量红细胞，但应补充与单采等容积的同型血浆，放血时应同时静脉补液，以稀释血液。

??2、化疗：

??（1）. 羟基脲?系一种核糖核酸还原酶，对真性红细胞增多症有良好抑制作用，且无致白血病副反应，每日剂量为15～20mg/kg。如白细胞维持在3.5～5×109/L，可长期间歇应用羟基脲。

??（2）. 烷化剂?有效率80%～85%。环磷酰胺及左旋苯胺酸氮芥（马法仑）作用较快，缓解期则以白消安及苯丁酸氮芥为长，疗效可持续半年左右。苯丁酸氮芥副作用较少，不易引起血小板减少，为其优点。烷化剂也有引起白血病但较放射性核素为少。烷化剂的用量和方法：开始剂量环磷酰胺为100～150mg/d，白消安，马法仑及苯丁酸氮芥为4～6mg/d，缓解后停用4周后可给维持剂量，环磷酰胺为每日50mg，白消安等为每日或隔日2mg。

??（3）. 三尖杉酯碱?国内报告应用本品2～4mg，加于10%葡萄糖液中静脉滴注每日一次，连续或间歇应用到血细胞压积及血红蛋白降到正常为止。达到缓解时间平均为60d，中数缓解期超过18个月。

??3、α干扰素治疗：?干扰素有抑制细胞增殖作用，近年也已开始用于本病治疗，剂量为300万U/m2，每周3次，皮下注射。治疗3个月后脾脏缩小，放血次数减少。 缓解率可达80%。

??4、放射性核素治疗 32P的β射线能抑制细胞核分裂，使细胞数降低。初次口服剂量为11.1×107～14.8×107Bq，约6周后红细胞数开始下降，3～4个月接近正常，症状有所缓解，约75%～80%有效。如果3个月后病情未缓解，可再给药一次。缓解时间达2～3年。32P有可能使患者转化为白血病的危险，故近年已很少应用。
http://www.5191.com/a12/xueyebing/b09/200410281617476598.htm

真性红细胞增多症的诱因是什么？如何治疗？治愈机率有多大？

真性红细胞增多症是由什么原因引起的？　　1.PV是一种多能干细胞疾病根据干细胞增殖分化理论干细胞的异常可直接导致各系造血细胞的异常由于PV在外周血表现为全血细胞增多在骨髓组织学上表现为三系细胞增生故在50年代人们就推测PV为干细胞疾患1976年Adamson等对两名PV的妇女进行了葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）同功酶分析结果发现其皮肤成纤维细胞淋巴细胞含有两型G-6-PD同功酶（GdA/GdB）而外周红细胞粒细胞血小板均只含相同的A型G-6-PD（GdA）这表明它们来源于A型同功酶的干细胞从而证实了PV是干细胞疾患的推断应用Southem杂交和PCR等分子生物学技术采用X连锁基因多态性和灭活式样分析进一步肯定了上述结论发现约80%女性PV患者其外周血中性粒细胞为单克隆性而T淋巴细胞为多克隆

　　2.PV的细胞和分子水平缺陷在半固体培养基中PV患者骨髓细胞培养能形成自发性的CFU-E和BFU-E集落而正常人和继发性细胞增多症患者均无或很少有自发性集落形成且与继发性红细胞增多症不同PV患者血浆及尿中的促红细胞生长素(EPO)水平不增高因此人们推测可能与EPO)信号传导途征异常也许是EPO受体（EPO-R）本身异常有关但对PV患者EPOY-R结构的研究表明PV患者并无EPO-R基因结构异常最近研究发现PV系祖细胞对EPO胰岛素样生长因子1（1GF-1）高度敏感从而导致了红系细胞的不可控制的产生PV患者随着病程进展骨髓中纤维母细胞不断增多是对巨核细胞释放的血小板衍生生长因子（PDGF）反应性增殖的结果Pv本身并不累及纤维母细胞

　　3.大系列的PV细胞遗传学研究表明约40%的患者有染色体核型异常初诊时常见异常有del（20）（q11）+8和+9这些异常可见于PV病程的始终对临床表现和病程影响很少可能与疾病本身有关目前认为与PV可能相关的染色体异常还有del（1）（P11） del（3）（P11；p14）t（1；6）（q11；p21）和t（1；9）（q19；q14）由于del（20）（q11）是PV最为常见的染色体异常人们正在就此着手寻找PV的发病靶基因现已确定一个共同缺失片段并已构建跨越此片段的人工酵母染色体此工作正在进一步研究之中

　　在欧洲血统犹太人中发现的家族性PV表明PV可能存在有遗传易感因素此外有人认为PV是受Friend病毒变种“红细胞增生性病毒”感染所致将含有这种病毒的小鼠脾滤过液注射入正常的小白鼠体内可引起红细胞容量增多和脾肿大但在人类还未得到充分证实
（1）静脉放血 一般来说间隔2～4天静脉放血450～500ml可使红细胞压积（HCT）降致正常或接近正常值HCT大于64%的患者放血间隔期应更短体重低于50kg的患者每次放血量应减少对于有心血管疾患的患者放血应采用少量多次的原则静脉放血可使诸如头痛等症状得到改善但不能降低血小板和白细胞数对皮肤瘙痒和痛风等症状亦无效对于年龄小于50岁且无栓塞病史患者可采用该方法

　　（2）骨髓抑制药物治疗 PV采用骨髓抑制药物治疗的适应证有：①血小板计数高于800X109-1000X109/L；②有栓塞和出血并发症；③静脉放血治疗需求每月超过一次；④严重皮肤瘙痒

　　常用药物有：

　　①羟基脲：需维持给药联合静脉放血治疗可降低栓塞并发症

　　②马利兰：每天给予2～4mg几周后常可使白细胞计数下降至正常停药后血细胞计数维持正常几个月至几年不等在一大系列研究中示马利兰治疗患者中佗首次缓解期为4年由于超量给药可致严重骨髓抑制因此每天用量不宜超过4mg

　　③32P：静脉给予32P2～4mCi后常可使疾病得到很好的控制间隔6～8周后可依首剂疗效再次给予32P治疗最大的副作用是高风险发生治疗相关性白细胞/骨髓增生异常综合征及肿瘤32P治疗患者10年时白血病/骨髓增生异常综合征风险率为10%肿瘤发生风险率为15%20午时白血病/MDs发生风险率可增高至30%

　　④干扰素：最近研究表明IFN是治疗PV的有效药物用药6～12个月后70%患者的红细胞容积可获控制约20%的患者获部分缓解10%无效用药量为9×106～25×106U/周分3次皮下注射此外尚可使血小板计数皮肤瘙痒和脾肿大得到显著改善

　　⑤双溴丙哌素：主要用于合并有血栓和出血的持续血小板增多的PV患者有效率约为70%起始剂量为0.5～lmgPO4次/天维持量为2.5mg/d起效时间为17～25天由于本药可以通过胎盘因此孕妇禁用该药对控制红细胞增多和PV相关的全身症状无效

　　⑥其他：高三尖杉酯碱甲异靛活血化瘀中药等对部分患者亦有效

　　（3）对症处理 皮肤瘙痒采用静脉放血/骨髓抑制药物常无效由于洗澡可使之加重因此可告诫患者减少洗澡次数采用补骨脂素和紫外线照射可使皮肤瘙痒得到缓解阿司匹林和塞庚定亦有效但抗组胺药物无效由于栓塞是PV患者死亡的主要原因因此可给予阿司匹林和潘生丁口服预防

　　（4）治疗方案的选择 由于马利兰32P治疗有致白血病高风险因此应首先选用静脉放血+小剂量阿司匹林（40mg/d）但有出血病史或血小板显著增高（≥1000X109/L）及获得性VWD者禁用维持HCT低于45%；如果患者出现栓塞或出血全身症状难治性严重皮肤瘙痒疼痛性脾肿大则改用rh-IFN-a300万U每周3次;当患者HCT控制不理想或不能耐受干扰素开始用羟基脲治疗30mg/kg口服1周后改为5～20nw/kg如果HCT仍大于47%则辅助以静脉放血如果HCT仍控制不理想则改用马利兰4～6mg/d连用4～8周待血小板低于300x109/L几或血细胞计数正常后停药而病人复发后可再次重复该方案；用马利兰治疗的患者如出现持续性血小板增高并反复出现血栓脾区疼痛则可改用32P最后选择脾切除+持续系统给药治疗

　　2终末期

　　此期患者可出现贫血显著骨髓纤维化和显著的脾肿大血小板计数可增高正常或减少白细胞计数可显著增高伴外周血中出现幼稚粒细胞由于脾照射无效采用马利兰羟基尿化疗可使血小板计数显著减少因此周期性输血治疗就成了唯一的治疗方法

　　【预后】

　　PV是一种慢性病确诊后生存期一般为10~20年

　　PVSG研究发现单独静脉放血患者的中位生存期为13.9年;32P治疗患者为11.8年瘤可宁治疗患者为8.9年约31%的患者死于栓塞19%的患者死于白血病15%患者死于其他肿瘤5%的患者死于出血或终末期

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