化学大师合成新型抗癌药(肝癌的化学治疗有哪些？)

化学大师合成新型抗癌药

2016年06月26日讯 美国莱斯大学的科学家们合成了一种新型的抗癌药--Thailanstatin A，它最初是从泰国收集的一个细菌物种中分离出来的。Thailanstatin A可通过抑制剪接体而发挥抗癌作用。相关研究结果发表在最近的《Journal of the American Chemical Society》杂志。

莱斯大学有机合成化学家、美国科学院院士KC Nicolaou及其研究团队，将相关研究结果发表在最近的《Journal of the American Chemical Society》杂志。Nicolaou是赛普勒斯裔美国化学家，有机合成大师级人物之一，因杰出成就多次作为诺贝尔奖候选人被提名，今年1月份，他获得了沃尔夫奖（Wolf Prize）的化学奖。Nicolaou实验室致力于寻求各种方法，大量复制罕见的天然化合物，这样，生物学家和临床医生就可以将其作为潜在的新药进行研究。他们还试图通过模拟设计和合成来改善这些化合物的分子结构，以提高其抗病性，并减少副作用。

Nicolaou和他的同事专门合成自然界发现的、但是数量太小不能用于深入的生物评估或临床应用的潜在治疗药物。他最出名的是，全合成了紫杉醇--通常用于治疗癌症的药物。今年3月份，Nicolaou带领的研究团队，开发出一种新的方法，合成了一系列有效的抗癌药物--最初发现于细菌中，研究结果也发表在《Journal of the American Chemical Society》杂志。

研究人员解释说，与正常健康细胞相比，剪接体--调节DNA剪接的一个蛋白质和核糖核蛋白复合物，在癌细胞中更加活跃，并显示出更高的变异率，这使得它成为研究的一个有效靶标。

Nicolaou说：“这种细胞机器可通过位点特异性地去除内含子（DNA的非编码区域），在mRNA从DNA转录形成时，对它们进行编辑，并在翻译之前拼接剩余的外显子（编码）序列。而Thailanstatin A能够干扰这种机制。”

他说，Thailanstatin A首先是从伯克氏菌属分离出来的，它的合成为构建和测试这个分子的变体，打开了大门。Nicolaou说：“这些研究将被用来指导优化这一新的天然产物的药理性质，作为药物发现和癌症新疗法研发项目的一部分。”

他表示，这个项目有两个方向，一个方向是强效的化合物--可被作为抗体药物轭合物的有效载荷，另一个方向是可以杀死癌细胞并对健康细胞破坏最小的选择性药物。

Nicolaou说，第一个范式是目前发展靶向和个性化癌症疗法的前沿方法，而第二种方向则代表了一种更传统的方法，也可能带来强大的抗癌药物。他说：“Thailanstatin A展现出了合适的效能，可通过一种反复的分子设计、化学合成和生物评价过程，而被转用到每一种方法。”

Nicolaou说：“我们对这个新分子及其衍生物感到很兴奋，因为它们独特的生物特性，以及在工业和学术伙伴将它们推向临床的前景。”

肝癌的化学治疗有哪些？

（1）全身化疗：全身化疗是肝癌药物治疗最基本的方法，应用广泛，可采用口服、静脉注射、腹腔注射、腹腔动脉或肝动脉灌注以及灌肠等多种途径给药。目前治疗肝癌的常用化疗药物有氟尿嘧啶（5-Fu）及其衍生物、多柔比星（阿霉素）、顺铂（DDP）、丝裂霉素（MMC）等。

氟尿嘧啶（5-Fu）是治疗消化系统肿瘤最常用的药物，它在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，可以抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断尿嘧啶脱氧核苷酸转变为胸腺嘧啶脱氧核苷，干扰DNA的生物合成，主要为S期特异性药物。但氟尿嘧啶（5-Fu）在体内转化为氟尿嘧啶核苷酸后，能掺入RNA中干扰蛋白质的合成，对其他各期细胞也有一定的治疗作用。单用氟尿嘧啶（5-Fu）对肝癌疗效不确切，据报道，氟尿嘧啶（5-Fu）单药治疗肝癌的有效率多在20%以下，患者生存期为2～5个月。氟尿嘧啶（5-Fu）的衍生物替加氟（呋喃氟尿嘧啶），自20世纪60年代应用临床以来，发现其副作用为氟尿嘧啶（5-Fu）的1/7～1/4，化疗指数为氟尿嘧啶（5-Fu）的2倍，对肝癌治疗的有效率可达30%以上，患者生存期延长、肿块明显缩小、AFP水平下降，对原发性肝癌具有一定的疗效。氟尿嘧啶（5-Fu）静脉注射一般为10～12mg/（kg?d），连用3～5天后，剂量可减半，隔日静脉注射一次，总量可达6～8g。替加氟（FT207）为800～1200mg/d，分四次口服，静脉给药15～20mg/（kg?d）。

多柔比星（阿霉素）具有一个蒽环平面，可以嵌入DNA碱基对之间并紧密地与DNA结合，因而在核酸中含较高浓度。由于其嵌合导致DNA空间结构改变，抑制DNA及DNA依赖性RNA的合成，是一种细胞周期非特异性药物。在多柔比星（阿霉素）蒽环中可能存在的电子还原成游离基，具有高度活性，是杀死癌细胞的机制之一。目前认为多柔比星（阿霉素）是治疗肝癌最有效的化疗药物之一，它进入体内后，在肝内聚集浓度最高，停留时间长，这一药代动力学特点有利于对肝癌的治疗。临床应用多柔比星（ADM）治疗肝癌较多，普遍认为它对肝癌具有较好的疗效，显效和有效率多在10%～30%，能使肝癌缩小或消退。多柔比星（ADM）治疗肝癌的疗效与地域有一定的关系，它对非洲肝癌疗效优于欧美。另有报道认为多柔比星（ADM）疗效与HBsAg有关，HBsAg阳性者疗效较好，其机制不清。多柔比星（ADM）显著的副作用是对心脏的毒性作用，这对多柔比星（阿霉素）的应用有一定的限制，长时间应用或一次性大剂量治疗时，需注意监测患者心脏变化，如在治疗过程中发现充血性心力衰竭的早期征象或心电图肢体导联QRS波群电压低于治疗前的70%时，应立即停止用药。多柔比星（ADM）衍生物表柔比星（表阿霉素）与多柔比星（ADM）相比，具有高化疗指数、低毒性的特点，尤其是在心脏毒性方面，副作用小。多柔比星（ADM）应用累积量在以上较容易出现心脏毒性反应，而表柔比星（表阿霉素）累积量一般在以上才会出现心脏毒性的临床表现。表柔比星（表阿霉素）和多柔比星（ADM）只用于血管内注射，单次用量为，每三周重复一次。联合用药时应减量。

丝裂霉素（MMC）是放线菌族的发酵产物，能与DNA共价结合交连，从而破坏细胞DNA结构，以达到对癌细胞的杀伤作用，属于细胞周期非特异性抗癌药。丝裂霉素对肝癌的治疗效果尚不肯定。

南非曾报道应用丝裂霉素治疗肝癌无效，患者平均生存期仅34天；但来自日本的报道认为，丝裂霉素（MMC）治疗肝癌能取得较好的效果，患者生存期超过一年，治疗后可见癌灶坏死、纤维化。丝裂霉素（MMC）静脉注射常用剂量4～6mg/次，2次/周。口服2～6mg，1次/d，80～120mg为1个疗程。

目前对肝癌仍以联合化疗为主，联合用药有协同抗癌作用，主要的毒副作用不重叠，所以具有高效和低毒副作用的特点。目前临床较常用的联合化疗方案有：①MAF方案：丝裂霉素（MMC）8mg/，静滴，第1天，多柔比星（ADM），静注，第7天，氟尿嘧啶（5-Fu）10mg/kg，静滴，第1～8天。每3周为一周期，3个周期为一个疗程。该方案对肝癌的完全缓解率（CR）和部分缓解率（PR）之和为27%。

②FMeA方案：氟尿嘧啶（5-Fu），静滴，第1～5天，6周1次，多柔比星（ADM）静注，3～4周一次，司莫司汀（Me-CCNU），第1天口服。6周为1个疗程，PR为21.1%。国内报道应用亚叶酸钙（醛氢叶酸）与氟尿嘧啶（5-Fu）治疗肝癌，氟尿嘧啶，静滴1～5天，多柔比星（ADM）40～，静注，第1天，丝裂霉素（MMC）6～，静注，第1天，亚叶酸钙（醛氢叶酸）100mg，在静滴氟尿嘧啶（5-Fu）后约2h静注，3～4周为一周期，四个周期为1个疗程。40例中晚期原发性肝癌患者应用小剂量亚叶酸钙（醛氢叶酸）与FM或MAF方案静脉化疗，PR为30%，一年生存率为20%。

（2）经肝动脉介入栓塞及化疗栓塞：经肝动脉介入栓塞（TranshepaticArterialEmbolization，TAE）和经肝动脉介入化疗栓塞（TranshepaticArterialChemotherapyandEmbolization，TACE）。肝癌起病隐匿，一经发现往往是中、晚期，常失去手术时机。肝癌术后5年复发率在90%左右。对这些肿瘤近年采用经导管肝动脉化疗栓塞治疗，取得了令人鼓舞的疗效。正常肝脏接受门静脉和肝动脉的双重血液供应，其中约75%营养来自门静脉，25%来自肝动脉，血氧供应约各占50%。肝癌组织的血液供应几乎全部来自肝动脉，仅肿瘤周边部分接受门静脉的血液供应，阻断肝动脉血流后，肝癌组织血液灌注量减少约90%～95%，而正常肝组织减少约35%，因此对正常肝组织损害不大。

目前该法主要用于多发的或较大肿瘤不宜切除者，以及部分肝功能代偿不良，不能耐受手术的肝癌和肝癌术后复发的治疗。门静脉分支癌栓不是绝对禁忌证，但重度黄疸、腹水等肝、肾功能严重损害时，则应避免使用该疗法。插管以超过胃十二指肠动脉和胃右动脉为宜，最好能超选择插至患侧肝动脉。常用的化疗药物有氟尿嘧啶（5-Fu）、多柔比星（阿霉素）、卡铂、丝裂霉素、甲氨蝶呤等。

栓塞剂常用碘油和吸收性明胶海绵，药物微球也已大量用于临床。方法有三明治法，双动脉栓塞法，动脉、门静脉联合疗法及动脉升压化疗等。治疗1～2个月后可重复进行。第1次TAE目的是阻断肿瘤的动脉血供，第2次则是阻断已建立的侧支循环。也有反复进行，共3～10次，但反复TAE治疗会导致肝功能损害和加重门静脉压力，使病情恶化。根据病理研究的结果，术前和术后进行TAE治疗，仅对主瘤有不同程度的坏死，并不能杀伤子瘤、包膜内以及门静脉癌栓中有活力的癌细胞。故对能切除的肝癌不主张术前作TAE，也不宜以TAE作为预防肿瘤术后复发的常规方法。有报道称反复TAE治疗原发性肝癌的生存率可达26.5%，但一般仅能暂时控制和使肿瘤缩小。因此，不能切除的肝癌经反复TAE缩小后宜争取切除。

①TAE或TACE适应证：绝对适应证包括：肝癌只侵犯门脉的三级分支。肝功能为ChildA-B级的不适于手术切除者。对适合于手术切除者，可行TAE治疗作为术前治疗，可进一步提高手术切除率，减少术中出血，提高手术后生存期。肝癌破裂内出血。广义而言，凡瘤体占肝体积70%以下而门脉主干无癌栓者，皆可行TAE或TACE治疗。合并有大量腹水、重度食管静脉曲张者，可先行对症治疗，减少腹水和注射硬化剂或套扎曲张静脉后行TAE治疗，这些属于TAE治疗的相对适应证。

②TAE或TACE禁忌证：肝癌体积占肝脏总体积70%以上。碘过敏者。门静脉主干癌栓形成。伴有严重脏器功能不全，如心、肝、肺、肾功能严重损害者。凝血机制障碍，伴有严重出血倾向者。合并严重感染、糖尿病等并发症且未能有效控制者。

③化疗药物：常用的化疗药物有氟尿嘧啶（5-Fu）、多柔比星（ADM）、表柔比星（表阿霉素）、顺铂（DDP）、丝裂霉素（MMC）等，联合应用方案与全身联合化疗一致，用药剂量一般大于全身用药。

化疗与栓塞疗法：经肝动脉注入化疗药物，顺铂或多柔比星或多柔比星＋顺铂（DDP），与碘化油混合，缓慢灌注，使癌灶受到缺血和化疗药物的双重打击。目前，这种治疗方法对不能手术切除的肝癌患者，是一种最佳的治疗手段。

化疗与肝动脉结扎：对肿瘤治疗的机制与化疗栓塞相同，主要在开腹探查时用于治疗已不能手术切除的肝癌患者。

缓慢释放型药物：将化疗药物制成缓释小颗粒或应用脂质体包裹，提高肿瘤灶内药物浓度，延长持续时间，以提高治疗效果。

微型动脉泵给药：通过埋置在皮下的微型动脉泵给药，使肝癌组织内保持高浓度药物，有利于肿瘤细胞的杀灭，具有方便、简单、并发症少等优点。

血管收缩剂：一些研究指出，肝动脉给药的同时应用全身血管收缩剂，由于肝癌癌肿内新生的血管舒张和收缩调控能力差，所以应用血管收缩剂后癌组织血液量相对较正常肝组织多，抗癌药进入癌组织的浓度更高。所以，血管收缩剂可作为动脉灌注化疗的增效剂。

有人应用血管紧张素Ⅱ介导的肝动脉升压化疗栓塞（IHCE）对原发性肝癌进行治疗，结果显示：IHCE治疗后肝癌缩小50%以上者为57%，而TAE治疗仅为33.4%（P＜0.01）。IHCE后二期手术切除及肿瘤坏死率达86%，而对照组仅为61%，两者差异显著（P＜0.01）；IHCE治疗组未出现严重并发症。结果表明应用血管紧张素Ⅱ可提高TAE的疗效。

④栓塞物：理想的栓塞物应具有永久保持栓塞而不被吸收，无局部及全身反应；栓塞物质能达到肿瘤的末梢动脉；不透X线，易于观察；操作简便等特点。

目前所用的栓塞物质尚不能全部满足上述条件，临床上最常用的栓塞剂为碘化油，碘化油对肝癌组织具有一定的导向作用，可选择性地滞留于肿瘤组织内，并能栓塞肿瘤组织的末梢血管。它既可以作为栓塞剂单独使用，又可与抗癌药物混合成乳剂，作为抗癌药物的载体，将抗癌药物导入癌组织内，缓慢而持久地发挥效力。另外，它还可作为放射性核素的载体，其用量根据肝癌大小而定，一般剂量为5～20ml。其他尚有明胶海绵、肌肉组织、脂肪组织、液态硅胶、聚乙烯醇海绵、磁控金属颗粒等。由于碘化油是一种末梢血管栓塞剂，当肝癌组织存在动-静脉瘘时，碘化油可经动静脉进入肺循环，引起肺栓塞，此时宜先注入明胶海绵等再注入碘化油。临床研究表明，化疗+碘化油栓塞治疗中、晚期肝癌患者，肿瘤缩小率为55%，一年生存率达10%；化疗+碘化油栓塞+明胶海绵栓塞治疗组患者肿瘤缩小率79%，其中5%患者肿瘤基本消失，一年生存率45%。

⑤TACE的治疗：TACE治疗可以将化疗药物与碘化油制成乳剂，灌注到瘤区内，这是一种较为简单的TACE治疗方法。目前应用较多的方法是采用夹心面包法，即先用灌注少许碘油或含药碘油乳剂，再灌注大剂量抗癌药物，继之再灌注含药碘化油，最后注入明胶海绵。

夹心面包法可提高癌灶局部化疗药物浓度，作用持久，并能阻断肿瘤血管侧支循环的建立。如同时应用血管收缩剂如血管紧张素Ⅱ，疗效更好。对多血供肝癌，应将多支供血动脉全部进行栓塞化疗。治疗次数和间隔时间要依具体情况而定，关键是TACE的质量。肿瘤形态、门脉癌栓及治疗方法、次数和间隔时间对原发性肝癌的累积生存率影响很大，对这类患者应采用“个案化治疗”。

对巨块型肝癌癌周部的供血主要由门静脉系统提供，经TACE或TAE治疗后门静脉血供会出现代偿性增加，因此，单纯行TACE或TAE难以使肿瘤完全坏死。

许多学者主张对肝癌同时行肝动脉和门静脉双重栓塞化疗。双重栓塞化疗除TACE禁忌证外，对门静脉-肝静脉瘘、伴有结节性肝硬化或主瘤区超过半肝不宜采用。

双重栓塞范围较大，可能损害部分肝实质，影响肝脏储备功能。

除肝功能酶谱变化外，血清cAMP可作为一项观察指标，当cAMP低下时应加强采取保护肝功能措施。

临床和病理表明，双重化疗栓塞后主瘤体、子结节及侵犯包膜的肿瘤坏死率明显增加，复发率下降，患者生存期延长。据国内报道，一年生存率达66.6%，较单纯TACE治疗有所提高。

由于门静脉血流压力较低，且门静脉系统缺乏瓣膜，在操作过程中要特别注意防止栓塞剂反流，造成非靶区血管栓塞，尤其要避免门静脉主干发生栓塞。

求历届诺贝尔化学奖得主生平（尽量多几个人）

2001年
威廉·诺尔斯(W.S.Knowles) (1917-)
2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩，三位化学奖获得者的发现则为合成具有新特性的分子和物质开创了一个全新的研究领域。现在，像抗生素、消炎药和心脏病药物等，都是根据他们的研究成果制造出来的。
瑞典皇家科学院的新闻公报说，许多化合物的结构都是对映性的，好像人的左右手一样，这被称作手性。而药物中也存在这种特性，在有些药物成份里只有一部分有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。这些药是消旋体，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。在欧洲发生过妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物作为镇痛药或止咳药，而导致大量胚胎畸形的"反应停"惨剧，使人们认识到将消旋体药物拆分的重要性。2001年的化学奖得主就是在这方面做出了重要贡献。他们使用一种对映体试剂或催化剂，把分子中没有作用的一部分剔除，只利用有效用的一部分，就像分开人的左右手一样，分开左旋和右旋体，再把有效的对映体作为新的药物，这称作不对称合成。
诺尔斯的贡献是在1968年发现可以使用过渡金属来对手性分子进行氢化反应，以获得具有所需特定镜像形态的手性分子。他的研究成果很快便转化成工业产品，如治疗帕金森氏症的药L－DOPA就是根据诺尔斯的研究成果制造出来的。
1968年，诺尔斯发现了用过渡金属进行对映性催化氢化的新方法，并最终获得了有效的对映体。他的研究被迅速应用于一种治疗帕金森症药物的生产。后来，野依良治进一步发展了对映性氢化催化剂。夏普雷斯则因发现了另一种催化方法——氧化催化而获奖。他们的发现开拓了分子合成的新领域，对学术研究和新药研制都具有非常重要的意义。其成果已被应用到心血管药、抗生素、激素、抗癌药及中枢神经系统类药物的研制上。现在，手性药物的疗效是原来药物的几倍甚至几十倍，在合成中引入生物转化已成为制药工业中的关键技术。
诺尔斯与野依良治分享诺贝尔化学奖一半的奖金。夏普雷斯现为美国斯克里普斯研究学院化学教授，将获得另一半奖金。

野依良治(R.Noyori) (1938-)
2001年诺贝尔化学奖授予美国科学家威廉·诺尔斯、日本科学家野依良治和美国科学家巴里·夏普雷斯，以表彰他们在不对称合成方面所取得的成绩。
瑞典皇家科学院的新闻公报说，许多化合物的结构都是对映性的，好像人的左右手一样，这被称作手性。而药物中也存在这种特性，在有些药物成份里只有一部分有治疗作用，而另一部分没有药效甚至有毒副作用。这些药是消旋体，它的左旋与右旋共生在同一分子结构中。在欧洲发生过妊娠妇女服用没有经过拆分的消旋体药物作为镇痛药或止咳药，而导致大量胚胎畸形的"反应停"惨剧，使人们认识到将消旋体药物拆分的重要性。2001年的化学奖得主就是在这方面做出了重要贡献。他们使用一种对映体试剂或催化剂，把分子中没有作用的一部分剔除，只利用有效用的一部分，就像分开人的左右手一样，分开左旋和右旋体，再把有效的对映体作为新的药物，这称作不对称合成。
1968年，诺尔斯发现了用过渡金属进行对映性催化氢化的新方法，并最终获得了有效的对映体。他的研究被迅速应用于一种治疗帕金森症药物的生产。后来，野依良至进一步发展了对映性氢

2002年
瑞典皇家科学院于2002年10月9日宣布，将2002年诺贝尔化学奖授予美国科学家约翰·芬恩、日本科学家田中耕一和瑞士科学家库尔特·维特里希，以表彰他们在生物大分子研究领域的贡献。

2002年诺贝尔化学奖分别表彰了两项成果，一项是约翰·芬恩与田中耕一“发明了对生物大分子进行确认和结构分析的方法”和“发明了对生物大分子的质谱分析法”，他们两人将共享2002年诺贝尔化学奖一半的奖金；另一项是瑞士科学家库尔特·维特里希“发明了利用核磁共振技术测定溶液中生物大分子三维结构的方法”，他将获得2002年诺贝尔化学奖另一半的奖金。

2003年
2003年诺贝尔化学奖授予美国科学家彼得·阿格雷和罗德里克·麦金农，分别表彰他们发现细胞膜水通道，以及对离子通道结构和机理研究作出的开创性贡献。他们研究的细胞膜通道就是人们以前猜测的“城门”。

2004年
2004年诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯，以表彰他们发现了泛素调节的蛋白质降解。其实他们的成果就是发现了一种蛋白质“死亡”的重要机理。

2005年
三位获奖者分别是法国石油研究所的伊夫·肖万、美国加州理工学院的罗伯特·格拉布和麻省理工学院的理查德·施罗克。他们获奖的原因是在有机化学的烯烃复分解反应研究方面作出了贡献。烯烃复分解反应广泛用于生产药品和先进塑料等材料，使得生产效率更高，产品更稳定，而且产生的有害废物较少。瑞典皇家科学院说，这是重要基础科学造福于人类、社会和环境的例证。

2006年
美国科学家罗杰·科恩伯格因在“真核转录的分子基础”研究领域所作出的贡献而独自获得2006年诺贝尔化学奖。瑞典皇家科学院在一份声明中说，科恩伯格揭示了真核生物体内的细胞如何利用基因内存储的信息生产蛋白质，而理解这一点具有医学上的“基础性”作用，因为人类的多种疾病如癌症、心脏病等都与这一过程发生紊乱有关。

2007年度诺贝尔化学奖授予德国科学家格哈德·埃特尔，以表彰他在“固体表面化学过程”研究中作出的贡献，他获得的奖金额将达1000万瑞典克朗(约合154万美元)。

还有很多

紫彬醇是一种新型抗癌药，其化学式为C47H51NO14，下列对紫彬醇叙述正确的是（　　）①该物质由碳、氢、氮

由紫杉醇的化学式C47H51NO14可知：
①该物质是由碳、氢、氮、氧四种元素组成的，故正确；
②该物质不是由原子直接构成的，而是由分子构成的，故错误；
③根据紫杉醇的化学式C47H51NO14可得碳、氢、氮、氧四种元素的质量比是：12×47：1×51：14：16×14=564：51：14：224．故错误；
④1个紫杉醇分子是由47个碳原子、51个氢原子、1个氮原子和14个氧原子构成的，则一个分子中共含有113个原子．故正确．
故选A．

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