施贵宝Opdivo,PK,默沙东Keytruda，肺癌市场谁胜出？

施贵宝Opdivo,PK,默沙东Keytruda，肺癌市场谁胜出？

2016年06月30日讯 抗肿瘤免疫疗法当下最大的赢家无疑是免疫哨卡抑制剂，其中最耀眼的产品当属施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda。虽然Keytruda通过一个超大型一期临床试验得以成功“弯道超车”，提前3个月在美国上市，成为FDA批准的首个PD-1抑制剂。但施贵宝稳扎稳打，在美国市场起步落后的情况下，2015年依然以21亿美元的销售额遥遥领先Keytruda（21 亿美元相比5.66亿美元），而且今年第一季度还有进一步“扩大战果”的趋势（7.04亿美元相比2.49亿美元）。大多数分析师预计Opdivo在今后数年里将持续保持类似的优势，5年后将成为超过100亿美元年销售额的超重磅产品。

但是默沙东旧技重演， Keytruda作为一线药物在一个非小细胞肺癌的一个注册试验中（Keynote-024）和标准疗法相比显着延长PD-L1高表达（>50%）患者的无进展生存期和总生存期，试验并因此被提前终止。而施贵宝Opdivo的一个类似三期临床（但包括PD-L1低表达患者）要到今年11月份才能揭盲，也就是说Keytruda在最大的肺癌市场再次得以弯道超车，可能会比Opdivo提前近6个月的时间上市。但是Opdivo的Checkmate-026包括PD-L1低表达患者，一旦证明对这部分患者有效适用人群将大幅度提高。所以Opdivo一方面滞后Keytruda上市，另一方面又有可能带来更多患者，是否能在肺癌市场守住其领先地位实属难料。美中药源读者群的一些网友甚至为此设下“一瓶红酒的赌局”。下面笔者谈一下自己的看法。

影响药品市场吸收的因素很多，因此预测有时会有很大的误差。Citi Research曾做过一个调查，指出超过三分之二的上市新药没有达到分析师的预期销售，其中预计失误最常见的例子有1996年Warner-Lambert/辉瑞的立普妥。作为第五个他汀降脂药其预测销售峰值的平均数只有5亿美元，结果在2006年的销售额高达130亿美元。一个相反的例子则是葛兰素1999年上市的Agenerase预计在2002年达到15亿美元的销售，结果同一年销售额只有7千万美元。下面笔者从产品特征、预期上市时间、适应人群数、用户接受度、以及商业推广力度等几个方面来看一下Opdivo PK Keytruda在非小细胞肺癌领域孰胜孰负。

首先从产品性质方面看，不得不说Opdivo和Keytruda都是无可争议的突破性产品。尤其是Keytruda在晚期/转移性黑色素瘤领域因为吉米卡特总统使用该药痊愈而更名声大噪，“昵称卡特总统用过的药”。

所以无论是根据Opdivo和Keytruda的验证性临床试验数据，还是参考上表网友的非循证医学反馈，这两个抗PD-1抗体总体的疗效和安全性指标都没有明显的区分。

其次上市时间：Keytruda作为非小细胞肺癌的一线用药几乎铁板钉钉上市时间早于Opdivo（大约半年）。比如Keynote-024二周前已经因疗效显着被提前终止，而Opdivo作为一线用药的非小细胞肺癌临床试验Checkmate-026要到今年11月才能结束。Opdivo作为二线用药和Keytruda获批的时间几乎相同，但标签没有PD-L1人群的限制，后者只占大约25%。除了人数的优势之外这在实际使用中也是个巨大优势，因为医生和患者不愿花时间和额外费用去检测PD-L1水平，直接导致Opdivo的销售额远远超越Keytruda。

所以施贵宝Opdivo在非小细胞肺癌领域PK默沙东的Keytruda孰胜孰负在很大程度上将取决于Opdivo在半年之后揭晓的Checkmate-026结果。如果Opdivo在PD-L1低表达患者也明显比标准疗法优异，那么Opdivo将完胜Keytruda。如果Opdivo不能如愿获得PD-L1低表达人群标签，Keytruda则占有时间优势，但Opdivo依然占有二线用药的绝对优势并且还能和Yervoy联用。这样的话Opdivo可能会在肺癌领域险胜Keytruda。最后也是最关键的是，因为PD-L1高表达人群只占非小细胞肺癌患者总数的25%，如果Opdivo如愿获批PD-L1低表达患者，Opdivo的用药人群将明显高于Keytruda。但是因为未经任何治疗的患者通常对化疗有较好应答，所以笔者猜测PD-1抑制剂作为一线用药对PD-L1低表达人群的疗效可能不如二线用药的临床区分明显。而Keytruda作为一线疗法在PD-L1高表达的非小细胞肺癌人群的临床试验数字虽然还没有公布，但此临床试验因疗效显着被提前终止。也就是说Opdivo的疗效很有可能和Keytruda相仿，作为二线用药的明显优势不大可能扩展到一线用药。

PD-1可以医保报销吗？价格会很高吗？

是的，大多数都是可以医保报销的，价格也是非常高的，这个要配合医生治疗就可以了，不要考虑钱的问题医保报销的一般公式，如下：报销金额=[治疗总费用-起付线-自费部分]_报销比例(70%-90%)注：起付线即治疗费用超过最低限额，才可报销，起付线各地区有差异，一般1000-2000元。最高报销额即报销的钱不能超过最高限额，各地区也有差异，一般几十万。

一、医疗保险怎样才能报销
医疗保险的报销流程：
1、办理人提交报销单据等材料到社保机构受理；
2、受理部门自收到申请材料，医保中心当日完成审核，结算，支付工作；
3、社保机构审查材料并批准申请，申请人领取社会医疗保险医疗费报销单后，予以报销。
法律依据：
《中华人民共和国社会保险法》第二十六条
职工基本医疗保险、新型农村合作医疗和城镇居民基本医疗保险的待遇标准按照国家规定执行。
《中华人民共和国社会保险法》第二十八条
符合基本医疗保险药品目录、诊疗项目、医疗服务设施标准以及急诊、抢救的医疗费用，按照国家规定从基本医疗保险基金中支付。

二、PD-1
PD-1（程序性死亡受体1），也称为CD279（分化簇279），是一种重要的免疫抑制分子。通过向下调节免疫系统对人体细胞的反应，以及通过抑制T细胞炎症活动来调节免疫系统并促进自身耐受。这可以预防自身免疫性疾病，但它也可以防止免疫系统杀死癌细胞。
2018年12月，治疗霍奇金淋巴瘤的首个国产PD-1抗体药物信迪利单抗注射液获批上市。 “达伯舒”的获批上市，标志着抗肿瘤免疫治疗进入“中国创新时代”。2019年11月，达伯舒（学名信迪利单抗注射液）被列入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2019年版）》乙类范围，成为唯一进入国家医保目录的PD-1抗癌药物。
2019年12月，国产PD-1抗体药物——百泽安（通用名：替雷利珠单抗注射液）获批上市，国内肿瘤免疫治疗有了进一步地发展。替雷利珠单抗不仅是百济神州首款在中国国内获批上市的自主研发抗癌新药，也是百济神州全球首款肿瘤免疫治疗药物。

肽类药物在医院已经被广泛使用！

医院里治疗疾病最贵的药物几乎都是肽类的，几乎所有的慢性疾病都必须通过肽类药物治疗！

什么是肽？

肽是两个或两个以上氨基酸以肽链相连的化合物，是介于大分子蛋白质和小分子氨基酸之间的一段最具活性、最易吸收、最能激发人体再生系统的功能性营养。

肽是构成人体内酶、激素、抗体、神经间质等活性物质不可替代的材料，是生命之源。

肽具有原蛋白质和单体氨基酸不具备的独特的生理活性和医疗保健作用，具备 营养、保健、治疗 三重功能。

美国著名科学家、诺贝尔奖获得者朱棣文博士在畅谈21世纪的生物工程时曾表示，“21世纪的生物工程就是研究基因工程与蛋白质工程，21世纪是多肽的世纪。”事实上，大多数人对多肽药物还比较陌生感。但多肽药物对人类的健康正做出越来越大的贡献。

肽是什么？

肽对我们既熟悉又陌生：白蛋白、球蛋白是肽，羊胎素、干细胞是肽，胰岛素、催产素是肽，胸腺肽更是肽。

汉字定义：“月亮”+“太阳”就是“肽”，阴阳平衡就是肽。

生物学定义：肽是蛋白质结构与功能的片断，由两个到多个氨基酸分子通过肽链连接组成，也是蛋白质发挥作用的活性基因部分。人体内的氨基酸只有20种，但不同的组合就会有不同的肽，因此肽的种类非常多。肽在人的七大营养素中占有最根本的位置。

多肽是由少于100个氨基酸的肽链组成，是比较小的“蛋白”，具有人体内不结存，无副作用、用量少、吸收快等优点。目前全球多肽类药物的研发已广泛涉足疫苗、抗肿瘤药物、心脑血管药物、抗病毒多肽，以及抗菌性活性肽、诊断试剂盒的研究。

早些年，多肽对于大部分人而言还是一个很陌生的概念，而现在，它已经悄悄地走进了人们的生活，并逐渐被越来越多的人们认知和认可。自从生物学家用人工方法合成多肽以来，伴随着分子生物学、生物化学技术的飞速发展，近来多肽的研究取得了惊人的、划时代的进展。

在过去的十年中，多肽已在医药和生物技术领域获得了广泛应用，治疗性多肽的研究目前也正经历一场商业化的复兴。

胰岛素【51肽】 于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.贝斯特首先发现。1922年开始用于临床，使过去不治的糖尿病患者得到挽救。中国科学院肾病检测研究所主治直至80年代初，用于临床的胰岛素几乎都是从猪、牛胰脏中提取的。不同动物的胰岛素组成均有所差异，猪的与人的胰岛素结构最为相似，只有B链羧基端的一个氨基酸不同。80年代初已成功地运用遗传工程技术由微生物大量生产人的胰岛素，并已用于临床。

赛诺菲的来得时（介于多肽药物和小分子生物药之间）2013年销售额达到79亿美元。

目前水蛭素66肽的临床作用能高效抗凝血、抗血栓形成，以及阻止凝血酶催化的凝血因子活化和血小板反应等进一步血瘀现象。此外，它还能抑制凝血酶诱导的成纤维细胞的增殖和凝血酶对内皮细胞的刺激。与肝素相比，它不仅用量少，不会引起出血，也不依赖于内源性辅助因子；而肝素则有引起出血的危险，在弥漫性血管内凝血的发病过程中抗凝血酶III往往减少，这将限制肝素的疗效，采用水蛭素66肽会有较好的效果。

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【药品名称】?商品名称：奥德金?通用名称：小牛血清去蛋白注射液

【成份】?本品为小牛血去蛋白提取、精制而得，内含多种游离氨基酸和肽。

【适应症】?1.改善脑部血液循环和营养障碍性疾病(缺血性损害、颅脑外伤)所引起的神经功能缺损。?2.末稍动脉、静脉循环障碍及其引起的动脉血管病，腿部溃疡。?3.皮肤移植术；皮肤烧伤、烫伤、糜烂；愈合伤口(创伤、褥疮)；放射所致的皮肤、粘膜损伤。

用于急性冠状动脉综合症患者的治疗?(不稳定型心绞痛/非ST段抬高性心肌梗死)，包括即将接受药物治疗的患者以及接受经皮冠脉介入治疗(PCI)的患者。接受PCI治疗的患者，包括接受冠状动脉内支架置入术的患者

抗癌新宠PD-1抑制剂【昂贵的蛋白肽分子、每针30000元】

PD-1首次露面要追溯到2013年，当时施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda宣传临床实验结果：在癌症已经转移并且所有已有治疗方案都无效的黑色素癌症晚期患者身上，这两种药物让60%的患者肿瘤减小乃至消失了超过2年！要知道，这些患者平时的生存时间只能以周计算，而这两种免疫药物让60%以上的患者活了超过2年！

因此PD-1从临床试验阶段就一直自带光环，在审批阶段也是获得了FDA的加速批准待遇。

不仅是黑色素瘤，因为PD-1的有效原理是激活人体的免疫细胞杀死肿瘤，而不是直接作用于肿瘤细胞，这让免疫疗法PD-1成为目前抗癌药物中覆盖癌症范围最广的一种。

已经通过美国食品药物监督管理局（FDA）批准的适用疾病为：部分黑色素瘤、肾癌和非小细胞肺癌。仍在临床实验实体瘤包括：部分乳腺癌、结直肠癌、淋巴瘤、卵巢癌、头颈部癌症、膀胱癌、皮肤癌、胃癌、肝癌等。发表在《Current Opinion in Pharmacology》2015年6月份文布了PD-1抑制剂目前的有效数据：

胸腺中包含多种激素，归属于α、β、γ三类，共同诱导T细胞的成熟分化。 胸腺肽【28肽】 在我国临床应用已20余年，过去因各种制剂制备方法和质量控制不统一，临床观察不规范，疗效难以肯定。胸腺肽主要活性成份是由28个氨基酸组成的胸腺肽α1(Tα1)，现已有化学合成的商品。

胸腺肽

用于治疗各种原发性或继发性?T?细胞缺陷病，某些自身免疫性疾病，各种细胞免疫功能低下的疾病及肿瘤的辅助治疗。

包括：

各型重症肝炎、慢性活动性肝炎、慢性迁延性肝炎及肝硬化等；

2.?带状疱疹、生殖器疱疹、尖锐湿疣等；

3.?支气管炎、支气管哮喘、肺结核、预防上呼吸道感染等；

4.?各种恶性肿瘤前期及化疗，放疗合用并用；

5.?红斑狼疮、风湿性及类风湿性疾病、强直性脊柱炎、格林巴利综合症等；

6.?再生障碍性贫血、白血病、血小板减少症等；

7.?病毒性角膜炎、病毒性结膜炎、过敏性鼻炎等；

8.?老年性早衰、妇女更年期综合症等；

9.?多发性疖肿及面部皮肤痤疮等，银屑病、扁平苔癣、鳞状细胞癌及上皮角化症等；

10.?儿童先天性免疫缺陷症等。

目前很多医生都无权开具的红色处方药，世界上最好的顶级抗菌消炎药万古霉素【复合多肽】

万古霉素适用于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及其它细菌所致的感染：败血症、感染性心内膜炎、骨髓炎、关节炎、灼伤、手术创伤等浅表性继发感染、肺炎、肺脓肿、脓胸、腹膜炎、脑膜炎等。

目前FDA批准上市的多肽药物超过上百种，这一趋势有望显着增长；还有大约140种多肽类药物处于临床试验阶段，超过500种处于临床前研究阶段。

在价值方面，据预测，全球多肽药物市场会从2011年的141亿美元增加至2018年的大约254亿美元。其中，创新型多肽药物市场将从2011年的86亿美元增加至2018年的大约170亿美元，多肽药物将成为未来不可替代的主流疾病用药。

近年，随着中国经济社会迅猛发展，老龄化社会慢慢逼近，人们对临床营养需求不断增加，特殊医学用途配方食品（简称“特医食品”）潜在市场巨大，受到社会广泛关注。当前中国特医食品正处在产业发展初期，机遇很多，挑战同样很大。国家高度重视特医食品的科学监管和规范发展，新颁布食品安全法明确了特医食品的法律地位，并按照特殊食品实施严格管理。近期也出台了《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》、《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等细则法规及其他相关配套文件。

2016年12月09日至11日，由中国老年学老年营养与食品专业委员会举办的“特医食品细则法规解读及临床试验质量管理规范高级研修班”在京召开，邀请保健食品、特医食品监管部门领导及专家到会详细解读国家相关细则及法规、掌握注册申报重点难点、临床试验管理规范（GCP)、生产工艺设计、产品研发市场动态、产品生产质量管理规范（GMP）要求等实质内容，并进行专题交流研讨，共同促进中国特医食品行业发展壮大。

特医食品成新宠

特医食品是给予特殊人群特定疾病状态下的营养支持与保障，其涉及种类较多、组分较多、工艺复杂，质量安全直接影响到目标人群的健康。国外长期的使用资料表明，特殊医学用途配方食品在患者治疗、康复及机体功能维持过程中起着极其重要的营养支持作用。

据了解，特医食品产业在国外非常成熟，每年有数千亿的市场份额，营养诊断和营养治疗是欧美等发达国家的一种普遍医疗行为。而我国的住院和门诊患者的营养诊断和营养治疗率十分低下。有统计显示，2015年，在中国1.4亿住院患者中约有40%～50%，即5600万～7000万患者需要临床营养诊断与治疗，而接受临床营养系统诊断的患者不足万人，接受临床营养干预和治疗的患者不足200万；院外数以亿计慢性非传染疾病患者的饮食营养治疗尚处无人管理状态。随着健康科学知识的普及和人们健康素养提升，特医食品受到越来越多人的追捧。

“肽科技”中国特医食品新名片

肽作为特医食品营养物质来源之一，经特殊工艺处理，可在人体中持续吸收，并对人体消化系统不造成任何负担，利用率高，是一种可以为细胞提供预制营养能量的物质，越来越多医院将其作为营养辅助治疗。

挑战最致命肺癌，MIT癌症研究大牛找到治疗“捷径”

刮风不减半，下雨更好玩，大家好。这里是专注和大家一起吃瓜的深空小编。小编整理了半天，给大家带来了这篇文章。下面一起让我们去吃瓜围观吧。
近日，《科学》子刊Science Translational Medicine上，来自麻省理工学院的肿瘤生物学家为我们展示了肺癌的一种治疗新途径。癌症研究领域大牛、Koch癌症研究所所长Tyler Jacks博士领衔的科研团队，找到了破解小细胞肺癌“软肋”的一个新靶点。
更可喜的是，使用已有的药物正可以击中这一靶点，在小鼠模型中取得了显著的抗肿瘤结果。
先来认识一下小细胞肺癌。无论是在中国还是全世界，肺癌都是造成死亡最多的恶性肿瘤。小细胞肺癌和非小细胞肺癌是两种主要的肺癌类型，其中小细胞肺癌更具侵略性，被认为是所有实体瘤中最致命的恶性肿瘤之一。它的特点是肿瘤生长迅速，早期广泛转移，导致预后很差，5年生存率仅为6%左右。
▲小细胞肺癌患者大部分都是吸烟者
另一方面，尽管非小细胞肺癌受益于多种化疗药物和新兴的免疫疗法，相比之下，供小细胞肺癌患者选择的新疗法屈指可数，铂类药物和依托泊苷联合用药的化疗方案依然是治疗基础。
“实际上，对于小细胞肺癌患者，今天的治疗方法几乎与四五十年前差不多。”Tyler Jacks教授说，“无疑，我们迫切需要开发新的治疗方法。”
▲目前已有三款免疫疗法获批治疗小细胞肺癌，分别是百时美施贵宝的Opdivo、默沙东的Keytruda、罗氏的Tecentriq
为了找出可以在临床上更快、更容易进行测试的治疗靶点，Jacks实验室的研究人员使用CRISPR在小细胞肺癌细胞系中筛选可以成药或是已有药物靶向的基因。
功夫不负有心人，他们发现，小细胞肺癌肿瘤对一种基因的缺失尤其敏感，这种基因编码的蛋白名为二氢乳清酸脱氢酶，是嘧啶生物合成途径中的一种关键酶。
嘧啶是DNA和RNA的一种主要组成成分。与健康细胞不同，癌细胞在不断分裂产生新的细胞，因此尤其需要合成新的DNA和RNA。然而研究人员发现，小细胞肺癌细胞在这个过程中有意想不到的“软肋”：嘧啶合成途径在小细胞肺癌细胞中的活性远远低于研究中检测到到的其他癌细胞类型。抑制DHODH后，小细胞肺癌细胞无法产生足够的嘧啶满足需求。
▲在嘧啶合成途径中，DHODH是一种关键的酶
这是否意味着用DHODH抑制剂就可以抑制肿瘤生长呢？采用一种已经被批准作为免疫抑制剂使用的DHODH抑制剂brequinar，研究人员在动物模型上验证了这一策略的可行性！
经brequinar处理后，在经过基因工程改造的小细胞肺癌小鼠模型体内，原本进展迅速的肿瘤生长放慢，比未治疗的小鼠存活更长时间。而在常见的转移部位肝脏中，也观察到了类似的可喜变化。
▲DHODH抑制剂显著放慢肿瘤生长速度
除了小鼠模型，这一抑制剂还在两个患者来源的小细胞肺癌肿瘤模型中展现了功效。而且，标准的化疗方案已经对其中一个无效。共同第一作者Sheng Rong Ng博士解释说，“对于不再对初始治疗产生反应的癌症患者，二线治疗的选择十分有限，我们认为，这一发现可能代表了这些患者的新选择。”
“我们很高兴这一发现将来可以提供新的方法帮助小细胞肺癌患者。”共同第一作者Leanne Li博士说，“尽管在临床上检测brequinar是否可以作为小细胞肺癌的治疗方法之前，我们还有很多工作要做，但考虑到我们是从一种已知对人类安全的药物开始，这一速度可以加快很多。”
研究人员介绍，下一步工作包括优化DHODH抑制剂的治疗功效，并将其与其他目前可用于小细胞肺癌的治疗方案相结合。为了帮助临床医生定制患者个体化治疗方案，研究人员还将寻找合适的生物标志物确定什么样的肿瘤易受该疗法影响，以及对这种疗法无反应的肿瘤的耐药机制。
我们期待科学家的后续研究顺利，早日造福更多患者。
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