新药研发不用大价钱,打破十几亿神话

新药研发不用大价钱,打破十几亿神话

2016年09月06日讯 首先在一辆破旧吉普车中摇摇晃晃行进8小时，然后乘坐一条细长的独木舟穿越河流。当Nathalie Strub Wourgaft最终到达目的地刚果的一个临床中心时，她已经筋疲力尽。但自己真正的工作还未开始。

2010年7月，该临床公司即将启动一项针对昏睡症的治疗。但该项目面临一系列问题。冰箱、电脑、发电机和燃料均需要海运过来。当地卫生官员还需接受培训，使用不熟悉的设备收集数据。而且，还需要制定应急计划，保护实验参与者不受武装冲突的侵害。

对于曾担任制药公司高管的Wourgaft而言，这很遥远，她之前委托进行临床试验的都是古老、实力雄厚的医院。但现任被忽略疾病药物研发组织（DNDi）医疗顾问的她坚信，刚果的项目能够完成。结果证明她是对的。

数据显示，DNDi将能在明年批准昏睡症药物非昔硝唑。它将极大改善昏睡病现有疗法：费力的静脉注射或65年之久的砷基药物，将被取消。

烧钱的活

业界普遍认为开发新药是个烧钱的活。2014年塔夫茨药物研发中心对30年来的新药研发统计后发现，开发一个上市新药的支出约为14亿美元，间接时间成本为11.63亿美元，还有被批准后的后续研发费用3.12亿美元，开发一个新药总价高达28.70亿美元。虽然也有人持怀疑态度，葛兰素史克的首席执行官Andrew Witty认为报价虚高，这个平均成本还涵盖了那些倒在药物发现各个阶段的无数失败药物，但新药开发的高投入是不争的事实。

而在昂贵且充满挑战的药物研发过程中，DNDi似乎不是一个成功案例。在过去10年间，该组织仅批准了针对昏睡病、疟疾和恰加斯氏病等6种疾病的疗法。另外，该组织还有26个药物在研，不过，这总共花费了2.9亿美元，相当于大药企开发1个新药成本的1/4左右。

那DNDi成功的秘密是什么呢？答案是产品开发合作伙伴（PDP），他们通过与大学、政府和企业的紧密合作降低成本。非盈利组织的这种合作模式从2000年开始逐渐流行起来。因为开发的药物针对的疾病主要流行于地球上最贫困的人群中，因此，不被逐利的药企重视而竞争少。监管部门也尽可能降低了要求，以早些拯救病人。

目前，政策制定者开始考虑推广该模式。“长久以来，人们认为新药研发过于复杂，只有大型药企才能完成这一任务。”美国哈佛T.H. Chan 公共健康学院全球健康专家、DNDi董事会成员Suerie Moon说，“我认为如今我们能从DNDi的例子中学到很多经验，并把它们应用到其他更受关注的疾病中去。”

同样，DNDi也在寻找昂贵丙肝药物的替代品，并研发针对耐药性感染的抗体，这些都是药企不愿涉及的领域。一旦成果，这些工作将挑战关于药物研发的传统假设，并降低不断上扬的药品价格。“我们无法一一对比金融数字，但我们相信，DNDi能创造适用于产品研发的不同模式。”执行主管Bernard Pécoul说。

流水作业

无国界医生组织（MSF）用其获得1999年诺贝尔和平奖的奖金启动了DNDi（DNDi脱胎于MSF）。其成员指责贫困国家人口缺乏救命药物，因此支持DNDi的运行，在MSF工作了20多年的Pécoul接管了这个成立于2003年瑞士日内瓦的组织。

但成立伊始，药企高管就对DNDi表示怀疑。由于新药开发是个昂贵和漫长的历程，并需要很多专业人才，“DNDi开始并不被看好”，法国赛诺菲公司医学总监Fran？ois Bompart回忆道。

所以Pécoul和同事决定先从较容易和安全的项目着手。2001年，世界卫生组织（WHO）呼吁研发新药以减缓青蒿素单一使用造成疟疾抗药性问题。由于疟疾爆发的地区大都很贫困，无力承担过高的药物价格，大药企因无利可图反应并不积极。

于是，Pécoul联系了赛诺菲--该公司正好有两种抗疟药：一种基于青蒿素，另一种基于阿莫地喹。Pécoul提议与赛诺菲合作开发复方药物：DNDi负责结合两种药的新药的临床试验费用和相关工作，作为回报，赛诺菲将不会为该药申请专利，并将药物价格控制在一个疗程1美元，儿童减半。“这听上去并不合理，这两种药物的价格分别是2--3倍。”Bompart说。

虽然赛诺菲从中获利不多，但能提高公司的公众形象，Pécoul最终成功说服了赛诺菲接受了这个提议。待到2007年这种药物获批，药物生产成本也终于控制到了商定的水平。数亿药片被运到非洲并分发，无数生命得以挽救，而这个项目仅仅花费了1400万美元，在制药业来说，简直是九牛一毛。

尽管他们改善了现有药物，但其中一些化合物仍然存在不足。例如，DNDi的昏睡症疗法NECT，将标准疗法中的56个静脉注射降低到14个。这对一些国家而言仍然是问题：清洁针头很难，长期住院也不可能。人们需要药片。

药物研发白手起家费时且烧钱。需要在实验室进行上万次试验寻找候选方案。由于没有实验室，DNDi通过合作完成这一步工作。DNDi从众多化合物中筛选新药，他们与生物技术或药物公司合作，用他们的化合物库进行筛选。

因为彼此关注领域不同，DNDi不会动这些企业的蛋糕，因此公司也乐于分享这些珍贵信息。然后，DNDi再通过高通量筛选中心，例如韩国巴斯德研究所、英国邓迪大学去做活性测试。“我们所有这些做法和大型药企并无二致，只不过DNDi做化合物规模更小些。”DNDi发现和临床试验负责人Rob Don说。

通过这种合作，2007年DNDi开发了有望对抗单细胞寄生虫感染的非昔硝唑，并在2009年进入临床试验阶段。DNDi又找到赛诺菲，希望它能帮助其向监管机构提交新药审批申请，DNDi还是负责完成其治疗昏睡病的临床试验。而赛诺菲表示，人体试验可能很难，因为昏睡病并不常见，而且患者大多生活在偏远的不安定地区。

尽管在贫困地区开展临床试验面临物资短缺、运输不畅、受试人群招募困难还有战争引起的人身安全风险等问题，但DNDi仍设法在今年在刚果和中非完成了临床试验。

打破数十亿神话

非昔硝唑的临床试验将于今年结束，总花费4500万美元，Wourgaft希望数据能被管理部门批准。该药物将帮助2100万非洲风险人群。未来数月，Wourgaft还将启动另一个针对全新口服药物SCYX-7158的试验。该药物有望在数天内治愈昏睡病。DNDi预计从开发到获批可能需要5000万美元。

这打破了药企研发新药需要十几亿美元的“迷信”。DNDi表示，平均而言，其研发一种新药的成本在1.1亿--1.7亿美元。与塔夫茨药物研发中心预算一样，这些价格也包括失败项目的理论成本。

当然，DNDi承认享有药企没有的额外补助。由于该组织是虚拟的，其运营成本很低。而合作的研究组织收取的费用也低于向药企收取的费用。另外，DNDi获得了很多无偿的帮助，科学顾问只要很低的薪水，他们愿意享受为仅仅拯救生命而进行研究。“DNDi能获得很多免费的东西。”欧盟制药工业协会总干事Richard Bergstr.m说，“我们的企业和一些高校为他们提供公益服务。”

DNDi现在已在业界获得尊敬。“尽管DNDi来自于MSF，他们没有让意识形态阻碍进步。”葛兰素史克副主席Jon Pender说。他们赞扬了Pécoul的沟通技巧以及DNDi应对挑战的策略。

政策制定者也同样开始重视DNDi。去年WHO希望DNDi考虑开发抗生素以解决细菌耐药性问题。DNDi获得了全球抗生素研发组织GARD的2200万美元种子基金，从老药新用和新复方药物这两个方向出发研究治疗几种新药。“我们担心药物成本不断提高，而且这个项目也是DNDi模式应用在西方国家的一次尝试。” 荷兰卫生部科学顾问Marja Esveld说。

最后，在提及在药企和DNDi工作的不同时，Wourgaft考虑的不是研发成本，而是人生命的价值。她回忆了自己在刚果昏睡症试验点的经历。她坐在一位女性患者旁边，与患者绝望的家属交谈。后来，她知道这位患者得救了，“当你看到这些，就知道自己做的事情的价值所在。”

6位高管总薪酬超2亿！价值逼近千亿的明星药企，难道也造假？

文/ 韩璐 编辑/ 陈晓平

9月9日北京时间上午7点，百济神州紧急召开面向全球投资人的电话会议，应对一场突如其来的信任危机。

这家成立于2010年的生物制药公司，长期是一个神话般的存在：它是首个登陆纳斯达克的、处于临床阶段的中国生物 科技 公司，在纳斯达克和港交所双地实现一级上市；管线中自主研发的Zanubrutinib，是中国大陆首个获得FDA突破性疗法认定的新药。

这家企业尚未有药物研发获批上市，且持续亏损，却因巨大的潜力在两地资本市场获得热捧， 上市不到3年，市值增长10余倍，在港交所的市值一度逼近千亿港元。 就在6月末，因为两项新药上市在即，联交所刚刚批准其转为普通上市公司。

一切顺遂因9月5日的一份沽空报告而打包。做空机构J Capital Research向百济神州提出多项质疑，其中包括 捏造销售收入、存在关联交易、虚增研发费用等严重指控， 后者股价连续遭受重挫，以港股为例，股价已由4日收盘的88.85港币/股，跌至9日收盘的74.8港币/股，三个交易日跌去了约110亿港币，跌幅已超过15%。

神话还能延续吗？

真氪金玩家的崛起

公司创始人之一王晓东是华裔生物化学科学家，2004年，凭借细胞凋亡领域的成就，当选美国国家科学院院士，时年41岁；另一合伙创始人欧雷强，为国内CRO公司保诺 科技 （BioDuro）创始人，曾担任生物 科技 公司Galenea的CEO、抗肿瘤药物研发公司Genta联席CEO、移动通信公司Telephia的创始人和总裁。

两位创始人又从各大全球知名药企挖人，辉瑞中国区总裁吴晓斌、赛诺菲特药事业部总经理吴清漪、武田制药特药事业部副总裁刘焰等明星高管加盟，这家新兴生物制药企业，烧钱换人才，短时间内快速建立了团队。

不只是管理团队，商业运营与临床布局也十分豪气。根据官方信息，百济神州现有2700多名员工，在四大洲开设10个办公室，其在悉尼、巴塞尔、马塞诸塞州、新泽西州、加利福尼亚州均设有临床开发中心，在苏州、广州建有生产基地，商业运营则分布在北上广、马塞诸塞州以及巴塞尔。

百济神州已在超过30个国家和地区开展临床试验，其中有26项临床三期或潜在实现注册的临床试验。这些临床研究涉及13款管线产品，其中6款由百济神州科学家自主研发。

放眼全球的布局与明星团队的打造，意味着大手笔投入。单以高管薪酬为例，2018年财报披露， 欧雷强个人的薪酬总额高达907.6万美元 （其中780.8万美元为股份支付），王晓东则为364.6万美元，而最高薪的一位高管领走了944.7万美金，此外，另有3名高管年薪酬总额在2000万港币以上。也就是说， 这6人一年总薪酬超过2亿人民币。

成立9年间，合作伙伴带来的机遇，也让同行羡慕。

“公司有很困难的时候，有几个关键事件，促成了它的资本神话：一个是在需要资金时，获得广州政府的支持，低息贷款也愿意给厂房；另外一个，就是与Celgene的合作。论销售能力，百济神州在国内并不强，全球临床能力在成立初期也薄弱，Celgene刚好补足两块短板。”一位不愿具名的医药专家告诉《21CBR》。

2017年，欧雷强即形容，与Celgene合作是一次“真正的变革性事件”。

百济神州收购了Celgene的中国业务，包括已批准的三种产品（ABRAXANE?、瑞复美?及维达莎?）以及商业组织，且收到超过4亿美元的前期付款和投资（包括1.5亿美元的股权投资）；Celgene获得百济神州许可，负责开发和推广抗体BGB-A317，在全球治疗实体瘤，但百济神州依然保留在亚洲大部分地区的开发和推广权利。

“该项合作，将百济神州推到商业化的阶段，Celgene也提供大量资源，在全球范围内实现BGB-A317的开发。”如上述专家所言，百济神州一举获得全球开发能力，以及可供商业化的产品。

这些因缘际会成就了百济神州，使其在0药物获批的情况下，最高估值达到100亿美金，超越一众国内药企。那些曾让同行艳羡的条款，却成了如今被指控的源头。

被做空的明星企业

在做空领域，有条不成文的规则：不是因为他假，而是因为他贵。

百济神州美股上市三年，市值涨了十余倍，费用不断攀升，业绩始终亏损，成为沽空机构的绝佳标的。

在沽空报告中，J Capital 的矛头集中指向销售与费用问题，关键的三项质疑分别是：销售收入作假；研发费用虚高；以及药品审批进展不如预期。

该三项质疑的伏笔，刚好埋在起势过程中有关经营、人事与研发的重大决策。

1）销售收入是否夸大？

2019年上半年，百济神州公告的总收入为3.2亿美元，其中第二季度为2.4亿美元，去年同期分别为8535万美元和5280万美元。就高达数倍的增长，公司解释主要来自于从新基公司就替雷利珠单抗合作终止中获得的1.5亿美元、先前合作递延收入的确认，以及由新基公司授权在中国销售产品的收入增加。

J.Capital认为，通过调研并审查向税务部们提交的财务报表，认定百济神州在国内销售数据作假，后者自2017年第四季度在华接管Celgene药物的销售以来，已捏造了超过1.54亿美元的收入，夸大133%。

J.Capital访谈了百济神州总经销商和2家二级分销商、多名前销售人员、竞对公司、前高管，一二线城市主要癌症医院的10多位肿瘤学家等利益相关者，认为百济神州为赢得分销权，就从Celgene购买最低限度的药物量做出过度承诺，由于自身缺乏销售能力，加上药物并不畅销，指控其销售逻辑很可能是：从Celgene购买药品，卖给国内分销商，再购回药品，因销售不理想，一部分药品作为库存积压，一部分药品被销毁。

其中一个证明， 是2017年7月成立的广州百济神州，注册地址处没有公司、没有员工， 在一份法定财务报表中，却已亏损4.8亿元（约合6980万美元）。2018年，该实体100%控股了华健医药有限公司，作为百济神州唯一一家从事药品买卖的子公司，且在当年3次增资，被指为购买“已售出”的Celgene药品，列为公司库存，质疑得到了该公司员工的证实。

在9日早晨会议上，百济神州中国区总经理兼公司总裁吴晓滨解释说，Celgene公司将产品运输给百济神州，接收确认为库存，再由百济神州卖给经销商，经销商卖给各大终端。目前，整体终端信息与销售预期是一致的，且商业队伍已扩大到600人。

百济神州CFO梁恒辩称，就销售数据看，以采访10位肿瘤医生预测销售额的方式毫无根据，对于广州子公司的指控更不成立，解释说该公司是负责为“替雷利珠单抗”在华研发提供资金支持以及在其获批上市后进行的法律主体，为支付增长的开支，必须定期进行增资，并表示“要打造一个生物药的生产基地需要多年努力，三周后将举行工程竣工典礼。”

至于注册地，无楼无人，梁恒称，“新注册作为永久办公地址的地点还没有完成竣工，我们的临时注册地点可以与公司的主要资产和主要办公地点不一致。这也是很常见的一直做法。”

2）研究费用是否存在虚高？

目前为止，百济神州尚未实现盈利，也未有药品获批上市，研发费用增长迅速，2018年，其研发费用为6.79亿美元，成为本土生物制药公司研发投入最高的企业；2019年上半年，研发费用高达4.07亿美元，单计入研发费用的员工股权激励部分，二季度支出就达1815万美元。

其在财报中解释，研发费用的增加，主要是因开展和新启动的晚期关键性临床试验支出，药物注册登记商业发布准备、产品上市前活动以及相关生产成本造成。这一点刚好应和百济神州庞大的临床研发布局。

除研发费用外，研发人员薪酬也惊人。 根据J.Capital的估计与计算，“2018年，中国研发人员费用约为9600万美元，如果基于500名员工的基础，每名中国研发人员的费用为15.6万美元”，这一数字远超平均水平；且公司2018年以3800万美元购买北京昌平研发中心，实际购买价格高于市场价，且交易对象名字“王晓强”与王晓东相似，J.Capital指其为利益输送。

欧雷强在电话会中承认，研发投入的确“非常可观”，是因为“产品组合包括6款百济神州自主研发的在研药物，还有一个很快将要进入临床。”他解释，迄今为止，百济神州临床项目已入组7000多名受试者，包括成本高昂的“头对头临床试验”，且大型血液肿瘤临床试验的费用更高。至于昌平研发中心的价格，实际价格低于沽空报告中的市场均价，“王晓东也没有兄弟可以利益输送”。

3）新药能否如期上市？

对于一家创新药企来说，最关键的估值来源，其实是创新药的上市销售预期。相比前两方面的指控， 对药物能否上市获批的质疑，或许才是最大的打击。

沽空报告指出，百济神州在中国的审批进展，没有如此前招股书所预计的那样快速，“并没有因为是本土公司获得特权”；且三种候选药物——PD-1药物、BTK药物和PARP抑制剂——的市场前景并不理想，不论国内国外，都有已获批的同类竞品存在，市场空间正在缩小，如果未能及时审批上市，一旦错过医保目录，商业化的压力将加剧。

以PD-1为例，君实、信达、恒瑞的国产PD-1已经上市，且陆续纳入医保中。显然，百济神州还差临门一脚。

欧雷强解释，目前PD-1产品正进行广泛的临床开发项目，包括6个全球性注册试验，“关于PD-1的市场并不在于谁第一个获得上市批准，而在于获得更广泛的适应症的覆盖，且能迅速达成这个目标。只有获得广泛的适应症的批准，PD1才能以一种患者负担得起的价格，到达所有有需要的患者手中。”

事实上，百济神州已于9月6日发布澄清报告，表示报告的指控为公然造假，即便9日上午再予以澄清，依然未能扭转下跌行情，只是跌幅已收窄至-3.48%。

《我不是药神》中提到的印度仿制药、为什么会比国内药便宜那么多呀？

如果你看过《我不是药神》的话，你就知道一件事情，就是在剧中徐峥饰演的程勇靠着倒卖仿制药发家致富了，尽管，电影里面没有过多去描述，但是，我们可以赤裸裸看出来药品在价格上面的差距，一瓶正版药要3万多，仿制药零售价才2000多，更何况如果去厂商拿货的话，只需要500块，简直用便宜到死来形容。

影片《我不是药神》中提到的格列宁，真实名字叫格列卫，是诺华制药公司（Novartis）研发出来的一种抗癌一线用药，对某类癌症有效率高达95%。格列卫在治疗CML与GIST上的巨大成功，引起了医学界和科学界的极大关注。但是，和电影里一样，现实中它的价格也死贵死贵。据说在国内的每盒价格近两万，而每盒只能吃一个月。印度仿制药的价格是一盒两百左右，对于普通家庭来说，印度的仿制药就是救命的神药。

在民间有：活不起、病不起、死不起一说。如今感冒花个一二千不是稀奇事，要是运气不佳得个什么大病的话，那么会给普通家庭带来沉重的经济压力。像《我不是药神》这部电影里面，那些患者一样，面对昂贵的药品措手无策，只有等死。可有很多观众和我一样心中有个疑惑，影片里国内四万一瓶的药，而印度生产的、药效相同的药、只需要两千，进价只需伍佰元。为什么印度的药比国内便宜那么多？可能许多人都不知道，印度有“世界药厂”之称。

“印度抗癌药代购第一人”有原型该影片讲述了徐峥饰演的程勇最初因家庭压力渴望发财，开始违法代购印度“假药”格列宁——一种治疗慢粒白血病的抗癌药物，但是他赚取差价获得钱财后就金盆洗手了。但当看到昔日好友惨遭病痛折磨最终离世，看到众多病友无力支付正版药物哀叹痛苦时，他重新走上贩卖假药之路，只不过这次，他抛却物质利益，仅以成本价售卖药物来挽救患病群体的生命。该影片由真实故事改编而成，电影原型是有“印度抗癌药代购第一人”之称的陆勇，他的故事建立在格列卫的仿制药之上。

新药的研发投入

我们都知道，药是救命的，容不得半点差池，所以一款新药在面市前需要做相当多的工作。既然是研发，首先就是制定研究计划，就是要知道研究什么，怎么研究。所以这一阶段分析市场和行业动态、查找海量文献、甚至在实验室里制备新的化合物都是必不可少，但这只是开始。接下来是新药的临床前研究，这包括药物的合成工艺、剂型选择、检验方法、质量标准、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学等研究，这些东西是外行一脸懵逼，内行殚精竭虑。

然后进入药物的临床研究阶段。新药的临床研究分为I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床，这4期临床研究就不展开来说了。总之你只需要知道这临床临的是病人的床，就是这个阶段已经把药试用在病人身上了。我还记得前段时间我们的一个客户——某加拿大制药公司，因为Ⅲ期临床失败，导致一天之内股价爆跌！注意红圈处，说了这么久的新药研发过程，其实我想告诉大家的就是一款新药的研发投入是巨大的，时间上短则几年，长则十几年，花费几亿甚至十几亿美元都是很正常的，而且这些付出还不一定能够换来最终的研发成功。

而印度的制药公司简化了，甚至是省去了这些过程，就相当于在成本上至少降低了几亿美元，所以人家即使卖的特效药便宜也不至于亏本。

印度的仿制药，譬如影片中的印度格列宁等物美价廉，不仅是发展中国家病人的救命稻草，一些发达国家的患者也选择使用印度的仿制药，甚至是到印度就医或治疗。比如在印度，约有550个实验室为药物市场利润丰厚的美国市场进行供药，还占领了90%的市场份额。

恰恰是因为仿制药没有这方面的成本，使得药品的价格会远比正版药低廉很多，当然，有人可能会说，为什么我们国内不能向印度那样，也搞一个专利双轨制呢？其实，如果搞了，那对于辛苦研究新药的企业来说，无异于是重击，这样的话，药企就没有动力去研发新药了。

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