生物类似药如何走进美国：FDA审评思路分析，三个已获批品种的经验

生物类似药如何走进美国：FDA审评思路分析，三个已获批品种的经验

2016年09月08日讯 八月底，FDA终于批准了第三个生物仿制药。原研药为去年全球销售额达到95亿美元的自身免疫治疗药物恩利（Enbrel，安进）。

此前，由于美国生物类似药审批速度缓慢而备受业界诟病。与之相对应，欧盟生物类似药审批过程更加顺畅，而且此前都比美国更快。

丰厚的研发线正酝酿生物类似药市场的大爆发，美国无疑是个必争之地，因而有必要分析FDA的审评思路。

Zarxio（山德士公司）

原创生物药：优保津（非格司亭，安进）

山德士公司已经于2015年9月在美国销售Zarxio。根据美国联邦上诉法院的裁定，按照《生物制品价格竞争和创新法案》（BPCIA），生物类似药获得批准后必须在180天的商业营销通知期后才能上市。

尽管山德士公司的Zarxio比目标日期提前了将近2个月获得FDA批准，但是美国监管机构在批准生物类似药上仍然持传统思维。而与之相对应，欧盟在生物类似药审批过程上就更加顺畅。

Zarxio是安进公司优保津（非格司亭）的生物类似药在美国上市的版本，欧盟早在2009年就批准了该产品。由于Zarxio是FDA批准的首个生物类似药，美国缺乏相关的审批指南文件。

2014年7月，FDA接受山德士Zarxio的351（k）申请。当时，Zarxio已经在超过40个国家上市销售，患者暴露天数（patient-exposure days）将近600万，而且Zarxio已经提交EMA申请的全套记录和所有分析、非临床和临床数据，但FDA仍旧要求提供更多的数据。

为了在美国获得批准，山德士开展了Zarxio与优保津的一项关键性“头对头”研究。这项名为PIONEER研究结果显示，对于接受化疗导致骨髓抑制的癌症患者，两个药物均可降低中性粒细胞严重减少的持续时间（Zarxio为1.17天，优保津为1.2天）。第1周期的绝对中性粒细胞计数恢复时间的平均值也相似，而且没有发现针对rhG-CSF的免疫原性和抗体。

在接受Zarxio申请后不到6个月，FDA的一个专家委员会同意，认为研究数据显示与参比品相比，Zarxio在所有适应症上都显示出很高的相似性。8周后，FDA批准了Zarxio，批准适应症与参比品优保津完全一致，但并没有提及该药为生物类似药。

Inflectra（Celltrion公司）

原研生物药：类克（英夫利西单抗，Janssen-Biotech）

在FDA接受Zarxio申请后仅几周（2014年），Celltrion公司就向FDA提交了英夫利西单抗（Inflectra）的351（k）。但是，Inflectra直到2016年4月才获得批准。也就是说，山德士获批的首个生物类似药的经历其实算是顺利，而且并非常态。

当时，Celltrion的这个生物仿制药已经在包括加拿大、日本和欧盟在内的50多个国家获得批准（商品名为Remsima和Inflectra，赫升瑞通过授权许可协议销售使用）。在提交申请之前，Celltrion就与FDA进行了多次讨论，并开展了额外的临床试验以确定Remsima与欧美市场上的原研药类克（英夫利西单抗，Jassen Biotech生产）具有生物等效性。这些研究进行了超过6个月，以评估安全性和药代动力学和药效动力学（PK/PD）的等效性。与Zarxio相同，FDA要求除了已有的全球临床试验数据外，还要加上这些桥接研究的信息，然后该机构定下了专家委员会会议的召开时间。

之后审评就陷入僵局。FDA要求更多的数据，但Celltrion不能在原定的2015年3月专家委员会会议召开时提供这些数据，从而导致专家委员会会议召开日期往后拖了11个月，并使得Celltrion在美国销售的合作方赫升瑞（Hospira，现被辉瑞收购）无法按照预期在2016年晚些时候在美国上市这个生物类似药。

Erelzi（山德士公司）

原研生物药：恩利（依那西普，安进）

刚刚获批的Erelzi的申请是于去年10月被FDA接受。原研药恩利（依那西普）是TNF抑制剂，已经获得批准用于多种自身免疫疾病，2015年销售额高达87亿美元，是安进销售额最高的生物药，占该公司当年销售额的26%。

山德士向FDA提交的生物类似药授权申请中，有分析、功能、临床前和临床研究数据。山德士披露，这些数据包括来自两项关键性美国临床试验的结果，其中一项是健康志愿者的PK研究，另一项是慢性斑块型银屑病患者参加的验证性安全性和有效性研究。

一个月后，FDA接受了山德士提交的另一个生物类似药申请。这个药的参比品是安进的Neulasta，申请包括有来自3项关键性试验的数据--一项健康志愿者的PK/PD研究，两项乳腺癌患者的疗效和安全性对照研究。

欧盟获准就能加快美国速度？未必！

目前，还有3个以安进公司生物药为参比品的生物类似药申请提交到了FDA。3个药物中，2个已经在欧洲或其他地方上市销售，这再一次说明，在欧盟已经获得批准并不能确保在美国能顺利地通过审批。

提交给FDA的生物类似药申请中，审评时间最久的是位于加拿大多伦多的Apotex和位于印度艾哈迈达巴德的Intas Pharmaceuticals合作开发的Neulasta（pegfilgrastim，安进公司）的生物类似药。2014年12月FDA接受了这个药物的申请。2个月后，FDA接受了这两家公司提交的第二个351（k）申请，产品是2013年在欧盟获得批准的Grastofil（非格司亭的生物类似药）。

赫升瑞的命运看上去与Apotex的两个申请相同。2015年2月，在接受Apotex的Grastofil申请后仅几天，FDA接受了赫升瑞的Retacrit，安进公司Epogen（epoetin alfa）生物类似药的申请。Retacrit已经于2007年在欧盟获得批准，因此赫升瑞拥有这个生物类似药完整的全球临床试验数据和真实世界数据。

此外，赫升瑞向美国FDA提交的申请中，包括2项随机、开放标签、阳性药物对照研究的数据，用以评估健康志愿者中Retacrit和Epogen的PK/PD等效性。其中一项研究测试100个单位/kg单剂量，另一项研究评估100个单位/kg多剂量，每周给药3次，持续4周。两项研究都测试了PD临床指标网织红细胞计数和血红蛋白，Retacrit和Epogen的这两个指标的值相当。

尽管有了全套的数据，FDA接受Retacrit的申请后，仍旧花了14个月才为其开了绿灯。而且直到现在，FDA也没有给生物类似药在美国“正名”。作为FDA与制药行业达成的生物类似药使用者付费协议的一部分，该机构给予生物类似药审批的目标时间是10个月。

2022年最有潜力的创新药国产靶点有哪些？

近两年来，各行各业都受到COVID-19的冲击，国内创新药公司如雨后春笋一般涌现，靶点的研究与开发逐渐成为全国乃至全球的药物研发竞争点之一，目前靶点的研究与开发越来越同质化，赛道竞争越加激烈，2022年药企在选择适合自己研发的靶点时，应瞄准国内最有潜力的“中国新”靶点。

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回顾2016-2021年，短短6年，我国便已上市66款国产1类新药上市（化药和生物类似药），国内Ⅰ类新药受理数量逐年提高；其中，2020 年申请受理数量相较以往增幅最大（增长 ?83%），反映出 CDE 效率和市场活跃度的大幅提升；2021 年Ⅰ类新药申请受理数量保持增长，申请受理数量同比 2020 年增长 68%，合计达到 1379 件。

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药融云中国1类新药靶点白皮书

在2016-2021 期间合计受理新药（1649个）涉及的靶点有 520 个；其中新药靶点同质化严重，前 6% (30) 的靶点涉及 41%(681) 的新药，在这些热门靶点，过半的靶点都与抗肿瘤靶点有关，其中神经系统用药、免疫调节、感染类、消化系统用药这四大领域相关靶点占比较大。

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从中国1类新药靶点白皮书中得知，2016-2021期间国内新药涉及靶点top30，仅6%的靶点受理新药数量为41%。其中热门靶点扎堆，赛道拥挤，同质化问题越来越严重，在2022年甚至未来急需发现“中国新”靶点。

赛道为先，靶点为王，需要拒绝同质化，找寻出研究价值更大，市场前景更优的靶点信息。

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药融云中国1类新药靶点白皮书

拒绝同质化扎堆 寻找“中国新”靶点

“中国新”靶点的意义：用全球药物研发 IND 以上的靶点除去中国药物 IND 以上所涉及的靶点，得到的就是“中国新”靶点；

靶点在全球范围内已经有药物处于 IND 以上阶段，即在成药性上获得了一定的验证；排除国内在IND以上药物涉及靶点，即国内还没有该靶点的药物处于 IND 以上阶段；排序后，得到“中国新”靶点中的热门，研究价值更大；市场前景更优。

现代药物研发，源于靶点的选择，快速寻找到“中国新”靶点才是未来药物研发企业的发展趋势，，目前针对这些中国一类靶点白皮书总结了一些“中国新”靶点数据如图，药企可结合自身条件（方向、实力）等选择最优的靶点。

药融云中国1类新药靶点白皮书

药融云中国1类新药靶点白皮书

通过以上数据可以分析选择2022年国内最具有潜力“中国新”靶点，再利用当前政策鼓励创新，拒绝盲目跟风热门靶点，提倡差异化创新等，结合公司自身的战略适配性，选择有价值，市场前景更优的靶点信息进行深一步的研究。

赛道为先，靶点为王，拒绝同质化、跟随政策创新和2022年国内最具有潜力“中国新”靶点，解决“新药研发进度赶不上市场发展速度”的问题，面对大量未被满足的临床需求，率先上市的一批药品大概率有更高的市场份额。

通过中国“新靶点”结合药融云数据库准确、高效、快速的掌握新靶点的信息、全球药物研发不同阶段占比、申报、专利、处方工艺、原料药用量、市场信息等等，查询针对这些靶点开发的主要领域、市场、专利、原料药等信息，再通过流行病学数据以及与公司自身的战略适配性，来选择靶点进行深一步研究。

孙鹤的人物经历

负责新药评审管理决策，提供学术顾问指导，参于全球药政协调化，及主持或参与制定药政法规管理政策等，同时负责FDA的临床计量药理学学科决策，及通过科学研究来创建FDA独特和创新的评审分析样板等等职能。在13年FDA任职期间，主持或参与完成了七部药政法规的编写，并主持编撰了《群体药代动力学》、《多计量生物等效性》等多项FDA药品研发指南性文件，为美国食品和药品审评工作框架的制订做出了突出贡献。孙鹤博士同时为十多个全球知名企业的备选药物选择、研发及最佳应用、临床研究和临床药理学研究项目提供过关键性战略计划和指导并引被为范例。
孙鹤博士在致力于药政法规和管理标准建设的同时，科学上专攻药物临床研究及临床计量药理学两大科研领域。在近二十年来于美国医院，大学，企业及政府任职期间，孙鹤博士先后提出、承担和完成了十九项的NIH和FDA资助的重大科研课题，发表SCI论文三十余篇（其中两篇被定为学术领头论文）,会议论文报告近五十篇（其中四次荣获美国临床药理和治疗学学会优秀论文奖）, 曾受邀在世界各地多种主题会议上做特邀演讲三十多次，被委派为欧洲EMEA 和南韩KFDA进行药物管理评价培训等。两次荣获美国FDA杰出贡献奖，并荣获美国国家Frances O.Kelsey药物安全监督特奖。
孙鹤博士实践中主要从事医药领军人物培养、医药产品创新及研发战略及临床优化应用等。孙鹤博士回国的重要目标之一是建设一个中国医药界的“黄埔军校。” 期望选择一批中国医药院校的优秀毕业生和企业管理人才，进行国际药政法规、新药创新方法、医药企业经营、研发风险管理、医药营销策略、国际药企合作等硕、博研究生教育，以期培养出一批具有国际化视野的中国医药界的领军人物。孙鹤博士倡导和主持组建的的中英天士力-诺丁汉医药研发管理学院将于2010 年秋季欢迎首届新生入学。
凭借在临床治疗学、临床药理学、计量药物学研究以及人用药物的基因选择、药物研发、临床应用、数理统计学方面所具备的丰富科学研究和管理经验，孙鹤博士回国后，已承担科技部863重大科学研究首席科学家一项，主持科技部重大国际合作项目两项、领导国家重大新药创制大平台建设项目一项、和领衔天津市科委重大攻关项目一项。同时还与政府、企业、研究院所合作，承担多项药品、保健品、功能性食品开发项目。已同研发团队共同相继完成了十多个国内新中成药、化学药和生物药的上市研发，均获得中国SFDA新药和生产批件。亲自主持完成了首个中国现代中药的全球多中心二期临床研究，完成了中国医药国际化方面的的历史性突破。并同时获得了两个加拿大传统药上市批文、两个美国FDA和一个澳洲TGA的新药临床研究批文、及多个医药中间体的美国DMF，欧洲COS注册；
孙鹤博士在创建与操作国内外医药企业强强合作上具有灵活的技巧和丰富的经验。两年内，孙鹤博士成功领导完成了中国企业与英国医药营销集团，美国医药营销机构,印度制药集团，美国CRO公司,和华尔街投资机构的合作等等项目，并协同创建了中意联合实验室。
孙鹤博士在完成上述教学、研究与企业管理工作的同时，积极承担社会责任。孙鹤博士曾担任两届美华专业组织联盟副会长、北美华人药学家协会会长。是美国临床药理和治疗学学会、美国临床药理学院、和美国药学会会员；曾任美国药政管理杂志、美国临床实验研究杂志、美国临床药代动力学杂志、美国临床统计学杂志、和美国药代动力学和药效学杂志等杂志编委。孙鹤博士目前正在中国筹办国际标准的cGLP实验室，GMP厂区，cGCP临床研究基地，并积极组建中国医药企业国际化联盟、天津中国医药国际化生产力促进中心等，争取建设一条中国医药通往国际市场的桥梁，协助更多的中国企业尽快走出国门，进入世界市场。

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