浅谈氯离子通道缺陷与癫痫的关系(【先天性肌强直的原因】先天性肌强直是怎么回事)

浅谈氯离子通道缺陷与癫痫的关系

离子通道在调解神经元的兴奋性方面有十分重要的作用。离子通道与癫痫关系的研究日益受到重视。随着对离子通道与癫痫关系的研究，开发出许多专门针对离子通道的药物，在这里也简要介绍一下氯离子通道与癫痫的关系——

氯离子通道广泛分布于机体的兴奋性细胞和非兴奋性细胞膜及溶酶体、线粒体、内质网等细胞器的质膜，在细胞兴奋性调节、跨上皮物质转运、细胞容积调节和细胞器酸化等方面具有重要作用。已经发现的氯通道病有先天性肌强直(Thomsen型)、隐性遗传全身性肌强直(Becker型)、囊性纤维化病、遗传性肾结石病、3-型Bartter综合征等。

氯通道病分为先天性和获得性两种。离子通道基因的任何缺陷可导致其表达产物的结构和功能改变。现已明确基因突变是氯离子通道功能紊乱的重要原因。不同类型的基因突变可以出现各种各样的临床表现，遗传形式和突变程度共同决定了表现不一，但严格选择的氯通道病。现在研究表明许多特发性和症状性癫痫的发病都与氯离子通道的异常有关。

氯离子通道不同类型的基因突变可以出现多种临床表型，失神发作、肌阵挛发作、全身强直阵挛发作，家系存在氯通道CLCN2基因597insG 单核苷酸插入突变、ⅣS2-14delll 基因片段缺失突变和G2144A 点突变，上述突变引起的膜氯通道功能改变能够解释癫痫个体的临床表现。

青少年肌阵挛癫痫、全面癫痫伴热性惊厥附加症、儿童失神发作存在编码γ氨基丁酸-A 受体α_1、γ_2或δ等亚单位的基因突变，这些基因突变可以改变配体门控氯通道功能，与癫痫发作密切相关。

关于氯离子通道需要说明的是，相当数量的离子通道病并不是新出现的疾病，而是早已出现甚至早被熟知的疾病，只是此前一直未发现其在离子通道水平存在病变，如癫痫、偏头痛等；有些离子通道病为单一离子通道结构或功能异常而至，如1-型发作性共济失调是由于KCNA1基因突变引起，该基因位于染色体12p13上，编码电压依赖性钾离子通道。

另外，还有些离子通道病涉及多种离子通道结构或功能异常，如癫痫与L型电压依赖性钙通道(a1 D亚单位基因表达减弱)、电压依赖性钾通道(KCNQ2和KCNQ3基因突变)、乙酰胆碱受体通道(a4和b2亚单位基因突变)等有关。

【先天性肌强直的原因】先天性肌强直是怎么回事

发病原因 目前认为本病是一种骨骼肌离子通道病。系因位于染色体7q32部位编码该离子通道的基因突变所致。先天性肌强直发病率为0.3～0.6/10万，即全中国有3000～6000名患者。常见有2种遗传类型：Thomsen病常染色体显性遗传、Becker病常染色体隐性遗传。

发病机制 本病缺乏形态学改变，个别肌纤维的肌强直现象非常明显，推测肌纤维膜可能存在生理学改变或肌纤维传导结构异常。应用箭毒后肌强直仍持续肌电图显示收缩肌纤维张力缓慢下降，是微小电位持续存在所致。 *** 单一肌纤维发现，只有连续 *** 才能得到肌强直性后放电，强直性肌纤颤电位逐渐减小。

先天性肌强直的动物模型肌强直性山羊肌肉体外研究发现肌强直过度兴奋性(反复点火和后放电)是横管系统氯离子电导减低所致，人类肌强直肌肉也证实氯离子电导减低强直性肌纤维膜高兴奋状态与异常钠通道再开放有关。

致病基因位于7q32编码骨骼肌氯通道主要部分的CL1基因，包括23个外显子，已发现30余个点突变和3个基因缺失(Plassart-Schies etal1998；Fred etal，1999)，氯通道基因突变表现型包括隐性和显性。肌强直药物试验发现阻断50%的生理性氯电流不足以产生强直性活动，可解释隐性突变(可完全破坏蛋白功能) 杂合携带者尽管氯电流下降50%，但临牀不出现肌强直。显性肌强直氯电流常见激活曲线向正性膜电位漂移，使整个氯电导下降，有时漂移程度与临牀严重性不一致如Gin-552-Arg引起大的电位漂移，临牀表现却很轻(Kubisch etal1998)。Levior肌强直(Levior’s myotonia)是显性遗传性先天性肌强直，由DeJong命名。与Thomsen病相比，症状轻微，发作较晚。Lehmann-Horn等发现2例Levior肌强直家系患者具有与Thomsen病同样的遗传缺陷氯离子通道(CL1)突变，因此，Levior肌强直似乎是轻型Thomsen病。

预防措施 本病产前诊断可行羊水或绒毛膜、绒毛组织活检，检测CTG重复序列，但不能预见伴扩增突变的胎儿是先天型或其他类型的强直性肌营养不良。

注意事项

1、调整日常生活与工作量，避免劳累。

2、保持情绪稳定，避免情绪激动和紧张。

3、保持大便通畅，避免用力大便，多食水果及高纤维素食物。

4、加强营养，避免剧烈运动，冬天的话特别加强保暖。

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[先天性肌强直症状]

抗焦虑药：苯二氮卓类

[概述]

　　此类药物是近40年来发展起来的，最早的苯二氮卓类药物是1960年用于临床的氯氮卓，此後人们通过消除与生理活性无关的基团，和对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改造，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药，其中的地西泮又名安定，是目前临床应用较多的。

　　[主要品种]

　　氯氮卓、地西泮等。

　　[作用机制]

　　放射配体结合试验证明，脑内有地西泮的高亲和力的特异结合位点苯二氮卓受体。其分布以皮质为最密，其次为边缘系统和中脑，再次为脑干和脊髓。这种分布状况与中枢抑制性递质γ-氨基丁酸（GABA）的GABAA受体的分布基本一致。电生理实验证明，苯二氮卓类能增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应；还有增强GABA与GABAA受体相结合的作用。GABAA受体是氯离子通道的门控受体，由两个α和两个β亚单位（α2β2）构成Cl-通道。β亚单位上有GABA受点，当GABA与之结合时，Cl-通道开放，Cl-内流，使神经细胞超极化，产生抑制效应。在α亚单位上则有苯二氮卓受体，苯二氮卓与之结合时，并不能使Cl-通道开放，但它通过促进GABA与GABAA受体的结合而使Cl-通道开放的频率增加（不是使Cl-通道开放时间延长或使Cl-流增大），更多的Cl-内流。这就是目前关于GABAA受体苯二氮受体-Cl-通道大分子复合体的概念。现在苯二氮卓受体/GABAA受体的基因密码已被克隆，并在爪蟾卵上得到表达。

　　[药理作用]

　　苯二氮卓类是抗焦虑、镇静、催眠、抗肌强直、抗癫痫等的常用药物。

　　研究发现，与情绪有关的边缘系统中隔区、海马和杏仁核中存在有苯二氮卓类药物的特殊受体——苯二氮卓类受体，这些神经元在苯二氮卓类药物的作用下，电活动明显降低。因而对焦虑症的紧张、忧虑、恐惧、不安等症状产生治疗作用。

　　苯二氮卓类受体的中枢作用主要与增强γ-氨基丁酸能神经功能有关。γ-氨基丁酸是重要的中枢抑制性递质，与受体结合后使突触后膜对氯离子的通透性增强而致超极化。根据目前关于生物膜上液体镶嵌模式概念，认为苯二氮卓类受体、γ-氨基丁酸受体、γ-氨基丁酸调控蛋白及氯离子通道在神经细胞膜上组成一个超分子功能单位。一般情况下，γ-氨基丁酸受体被调控蛋白所掩盖，妨碍了γ-氨基丁酸受体的暴露与激活，因而抑制了受体与γ-氨基丁酸的结合能力。苯二氮卓类药物与其受体结合后，可改变调控蛋白的构型，解除了γ-氨基丁酸受体的抑制，于是呈现中枢抑制作用。目前认为这是苯二氮卓类药物用于镇静、催眠的机理。

　　某些苯二氮卓类药物（如地西泮），小剂量可减弱脑干网状结构对脊髓中突触前抑制，因而抑制多突触反射，从而呈现出中枢性肌松作用。临床上可用于缓解各种神经病变（如脑血管意外、脊髓损伤等）引起的肌强直，以及局部病变引起的肌肉痉挛和破伤风惊厥。

　　本类药物口服吸收迅速，脂溶性高，易进入脑组织。静脉注射给药起效快，但又较快地转移到其它组织（如脂肪），故作用时间短。主要由肾排泄。有相当部分进入肠肝循环，连续使用有蓄积性，长期服药可以成瘾。

　　[不良反应]

　　催眠剂量的此类药物可引起眩晕、困倦、乏力、精细运动不协调等不良反应大剂量应用会造成共济失调、运动能力障碍、皮疹、白细胞减少，久服会引起耐受和依赖。

　　[毒副作用]

　　苯二氮卓类抗焦虑药这是一类具有良好抗焦虑作用及催眠作用的药物，且副作用较小，故目前在临床上得到广泛使用，这类药物虽然成瘾性较小，但如果长期或大量使用，也会产生依赖现象。

　　[禁忌]

　　孕妇和哺乳妇女忌用。

某些神经细胞膜上存在GABA受体，GABA受体是一种氯离子通道，y-氨基丁酸能激活GABA受体，导致氯离子通道开

由于y-氨基丁酸能激活GABA受体，而GABA受体是一种氯离子通道，所以GABA受体被激活后，导致氯离子通道开放，使氯离子流入神经细胞内．而此时Na+通道又没有打开，不出现Na+内流现象，导致膜内负电荷更多，所以神经细胞膜仍是内负外正，且绝对值增大．
故选：B．

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