深度解读DMD药eteplirsen被加速批准的争议

2016年09月19日讯 今天FDA宣布加速批准Sarepta新药eteplirsen用于治疗杜兴式肌肉萎缩症（DuchenneMuscularDystrophy,简称DMD）。这起批准通告也宣告这一年多来eteplirsen新药申请经过几起几落的波折算是得到一个意外的结局。

从2015年6月26日Sarepta完成eteplirsen的新药申请起，期间经历竞争对手Biomarin的DMD新药drisapersen评审专家委员会的推迟再到被拒绝，2016年1月eteplirsen评审专家委员会推迟到4月，到评审结果的无限期推迟而低落，到6月要求补数据而高涨，再到FDA对补交数据评价不佳而再次低落，最后到这次批准股价几乎翻番。

这期间不同寻常的拖延，让我们不禁去问，这里面究竟发生了什么？

在今天的批准通告同时，FDA也罕见的公布了一份评审纠纷的仲裁报告。这份报告详细介绍了关于eteplirsen新药评审中药物评价和研究中心主任（CDER）JanetWoodcock博士推翻评审小组对eteplirsen评审意见，以EllisUnger博士为首的评审小组向科学诚信办公室提出仲裁申请，最后FDA局长RoberCaliff博士做出最后仲裁意见。

这份126页的报告恰恰告诉我们在过去一年eteplirsen新药评审中发生的事情以及对未来行业的影响。从中我们可以看到FDA内部的评审纠纷仲裁机制。这个事件无论从过去还是未来将会成为一个经典的案例。

现在就带你们看看这里面究竟发生了什么事。

1.什么是杜兴式肌肉萎缩症

本公号在去年2月26日文章《要强壮，不要枯萎》有简要介绍这个疾病以及处于临床开发竞争的几个新药。这里再次简要介绍这种疾病。

杜兴式肌肉萎缩症患者中大概有三分之二是来自家族遗传，另外三分之一来自基因突变。无论如何它是一种遗传性疾病，而且基本只有男孩子会得。大约每3500个男性婴儿会有1个患这种肌肉萎缩症。

得这个病的小男孩一般在两岁以内表现都很正常。两岁开始就逐渐表现走路艰难，不能跳跃。到十多岁就失去独立行走能力，进而更加恶化身体的骨骼等。到严重的时候不能控制咀嚼，不能控制排便，心肌萎缩，呼吸肌萎缩。往往在二三十岁不是死于心脏问题就是呼吸问题。

医学界普遍认为这个疾病是因为基因突变缺陷导致肌细胞不能产生一种称为Dystrophin的蛋白质，从而导致肌肉纤维无力脆弱，长期损伤导致肌肉细胞死亡。最终后果全身肌肉无奈的渐渐萎缩。

Eteplirsen就是基于这种理论开发出的新药。在今天Eteplirsen被批准上市前，市场上是没有治疗药物的。只有一些类固醇药做维持用，但副作用极大。

2. Eteplirsen新药申报数据

这个新药申请包括三个临床试验的数据。试验201是一个单中心双盲安慰剂对照试验。12个DMD病人按照1:1:1比例分配到Eteplirsen30mg/kg/week组，50mg/kg/week组，和安慰剂组。

试验202是201的延续试验。201的安慰剂组病人在这个202试验里开始接受Eteplirsen治疗。

试验301是一个外部对照控制的公开标签试验，所有病人接受Eteplirsen30mg/kg/week治疗。原始的申请数据只包括201/202的数据，后来今年6月份才要求补交了301中13个病人的数据。

试验的主要终点包括一些诸如走路速度这样的行动指标。而肌肉中的dystrophin蛋白含量作为一个替代终点。Westernblot和免疫组化（Immunohistochemistry,简称IHC）是测量dystrophin蛋白含量的两种实验室技术。

3.评审科学内容理解纠纷

Eteplirsen评审小组的评审结论是Eteplirsen临床试验有严重缺陷，数据少并且数据不够支持获得批准的条件。

而作为新药评审小组的领导，药物评价和研究中心（CDER）的一把手，中心主任JanetWoodcock博士则完全推翻新药评审的意见，并最终以dystrophin蛋白含量作为一个替代终点加速批准Eteplirsen上市。

这两者之间的纠纷在于以Eteplirsen的临床数据能否用dystrophin蛋白含量作为一个替代终点加速批准？

要理解这个问题，我们先了解一下什么是替代终点（surrogateendpoint），为什么能用替代终点做加速批准（acceleratedapproval）？

A surrogate endpoint, or “marker,” is a laboratory measurement or physical sign that is used in therapeutic trials as a substitute for a clinically meaningful endpoint that is a direct measure of how a patient feels, functions, or survives and that is expected to predict the effect of the therapy.

上面这段话告诉我们所谓替代终点就是用一些实验室测量或一些体检指标来代替临床意义指标。一般这些替代终点是能够间接的反映临床意义的。例如在癌症试验中，肿瘤的客观响应率就是替代总生存率或无恶化进展生存率的替代终点。而在DMD的试验中，dystrophin蛋白含量就被当作可以连接减缓病情的替代终点。

根据21CFR314.510,在一些情况下，FDA是可以依据替代终点做加速批准：

FDA may grant marketing approval for a new drug product on the basis of

adequate and well-controlled clinical trials establishing that the drug product has an effect on a surrogate endpoint that is reasonably likely, based on

epidemiologic, therapeutic, pathophysiologic, or other evidence, to predict clinical benefit or on the basis of an effect on a clinical endpoint other than survival or irreversible morbidity. Approval under this section will be subject to the requirement that the applicant study the drug further, to verify and describe its clinical benefit, where there is uncertainty as to the relation of the surrogate endpoint to clinical benefit, or of the observed clinical benefit to ultimate outcome. Postmarketing studies would usually be studies already underway. When required to be conducted, such studies must also be adequate and well controlled.

上面这段话最重要的词就是这重替代终点必须“reasonablylikely”来预测临床获益效果。

而恰恰评审小组和JanetWoodcock的分歧就在“reasonablylikely”这两个字上了。

如果单单看这两个词，估计大多数人都蒙圈了。“合理的可能的”这搞的什么鬼啊？

下面我们就回到Eteplirsen临床试验数据，从中你就会看到FDA的评审员们是如何用试验数据来解释什么叫做“reasonablylikely”。

评审小组对数据的顾虑包括：

1）数据量太少。201/202试验只有12个病人，而这12个病人只有3个人有基准数据。而且基准时对肌肉蛋白含量的测量和在180周时的测量居然不是对同一处肌肉进行测量。有点苹果和桔子比较的意思。

2）数据不可靠。在IHC分析中，检测员对样品采集时间顺序没有屏蔽，这意味着会有人为偏差的可能性。FDA要求屏蔽后重新测量。测量的结果和Sarepta当初的报告结果相差很大。而且这个重新检查的结果只在低剂量组表现正常的统计显著提高，而高剂量组则没有。这是很反常的。

3）数据不一致。当初Sarepta报告用IHC方法检测数据发现显著提高dystrophin蛋白的免疫组化。从基准1.1%±1.3%正肌肉纤维提高到180周的17.4%±10.0%。而评审小组则发现用Westernblot分析发现只平均提高0.93%。这两者之间数据差异太大，已经很难说明Sarepta的IHC结果的真实性。

6月份补交的从正在进行的301试验中的13个病人的数据现实对比48周的样品和基准样品，dystrophin蛋白仅提高到正常的0.22%到0.32%左右。

尽管JanetWoodcock也承认Eteplirsen的临床试验的严重缺陷，但还是仅仅根据这千分之三的dystrophin蛋白微量提高来认可这个替代终点有统计显著提高，从而以加速批准通过Eteplirsen的审批。

而以Unger博士为代表的评审小组则认为即使数据显示统计显著提高，但实际这个提高实在是极为微量，这样是不足以暗示有临床获益的。

作为领导的JanetWoodcock则强调她在FDA工作三十年，她在审评这类“超级罕见疾病”方面的经验远超过评审小组，认为评审小组没有合理的设置一个预测临床效益的有效阀值。原文是这样的：

“On July 14, 2016, Dr. Woodcock finalized her decisional memorandum. She explained to the SDR Board that her conclusion regarding whether the increase in dystrophin production

identified by Studies 202 and 301 was reasonably likely to predict clinical benefit was based on her own “medical/scientific judgment.” She emphasized that she has thirty years of experience at FDA and that she has far more experience in assessing this type of evidence for an “ultra-rare

rare” disease than the review team. She thought that the review team was unreasonable in its position on a threshold for predicting clinical benefit in this case. Her stated goal for the

decisional process was to move the review team toward what she viewed as a more reasonable approach. She acknowledged that there were clear weaknesses in the data but that accelerated approval should not be limited to “sure bet” drugs and that confirmatory trials are required for a

reason. Dr. Woodcock emphasized her view that the agency needs to accept more uncertainty when granting accelerated approval.“

至于这千分之三是否合理足够数量化这种变化，是否有意义，介于目前没有任何数据参考，也就沦为“公说公有理婆说婆有理“了。而最后仲裁结果不对科学内容做评价，而是更多审视这审评过程中是否有那些违反程序问题，也说明这个问题。

4.评审过程纠纷

不仅在对评审科学数据理解方面的分歧。评审小组也控告中心主任JanetWoodcock有违反程序的嫌疑。Unger博士在申辩书中指出下面几项：

1）他们认为JanetWoodcock在Eteplirsen新药审评非常早期就开始介入。这是非常反常的。他们控诉在评审早期JanetWoodcock就带他们与一些病人倡议组织见面。后来非常多的人给他们联系，对他们骚扰，够成很大的压力。成员组中有两人不堪压力而离开FDA。

2）他们认为JanetWoodcock过于广泛的介入专家委员会的准备并在开会中过于主导其中议程。

3）在评审小组还没有完成评审意见初稿之前，JanetWoodcock就已经在5月4号初步决定批准eteplirsen。

4）最为新药评审主任的最终评审决定出来前，她已经发布她的最后决定。

从这些可以看出从一开始JanetWoodcock就对评审小组施加影响，希望他们能够和她一致。后来发现做不到，根本就撇开他们自己说了算。所以最后的裁决是出自JanetWoodcock而不是评审小组众位评审员的。

这也是FDA历史上第一次CDER中心主任推翻评审小组意见和专家委员会意见的。

仲裁委员会也承认这种原本应该是自上而下的评审没有创造一个公开的辩论环境（This sort of top-down review does not “create an atmosphere in which consultation and open discussion on controversial issues are encouraged”），并认为应该尽量避免对一线评审人员科学评审完整性的干扰 （we caution that care should be taken to avoid the appearance of interfering with the integrity of scientific reviews at the lower levels of a Center）。

5.仲裁结果

9月16日出来的仲裁结果关于“reasonablylikely”的科学判断，基本上是尊重中心主任的决定。原文是这样的：

“Given that I do not have technical expertise beyond those already involved in this decision and the record contains adequate evidence to support her conclusion, I defer to the judgement for the Center Director to approve eteplirsen under accelerated approval with the stipulations delineated in her Decisional Memo”

而关于Unger博士控诉Janet Woodcock在审阅过程中的干扰，最后仲裁的意见是中心主任的行为没有和工作要求相冲突。文本如下：

“Overall, while I recognize the strain created by political and public pressures, given Dr. Woodcock’s well-documented history of not bowing to such influences and a record in this case showing her close consideration of all relevant scientific evidence, I do not find that she deviated from her responsibilities as Center Director, no do I find that she succumbed to pressure from the patient community, the public, the press, or others. Further, I do not find the general pattern of discourse and involvement to be atypical for Dr. Woodcock’s management of the Center, nor do I find that her conduct was in conflict with the job requirement for Center Directors at the FDA”。

6.一点感想

首先这篇报告很有意思，从申辩方大量的数据引用，到仲裁委员会根据申辩书的数据进行强大的逻辑分析，到最后FDA最高层官员做政治性的总结，非常的精彩。有时间的话，建议看看。

尽管FDA一直强调这是一个特例，这次评审不受外界影响，也不会降低未来评审的标准。但已经足够让人看出这次审评受到一些病人，组织和政治人的影响。回想过去一年多少国会议员的喊话，多少病人代表的悲情，能不受影响是不可能的。

至于影响当然也是重大的。虽然这种加速审批需要一个控制良好的大型临床试验在确认才能获得最终正式批准。但介于这个药已经批准，病人男孩们的家长怎么可能再去冒风险去参加这个药的临床试验呢？万一进入安慰剂组岂不是耽误治疗？原本病人少入组就很困难，以后将会更加困难。预计2022年完成的试验会不会永远也完成不了呢？

在没有搞清楚eteplirsen药效的情况下就批准，不但会占用大量资源。这个药一年就需要花费30万美元，用药需要持续很多年。另外对后续的DMD开发也不公平。也许会严重阻碍其他公司DMD药物的开发进度，甚至一些可能会放弃开发。

总之DMD药物开发的格局完全变化了，不管未来eteplirsen被证实是否有效。

最后对FDA一线评审员的专业水准和坚持的职业操守表示钦佩。保持高专业水准和遵守程序正义的职业操守是我们获得安全有效新药的最后保证。

并不是每一个新药的批准都是那么美好！

前沿生物学是什么

提到前沿生物学，很多人会觉得与我们的生活毫不相关。但实际上，前沿生物学就如同当今的“物联网”一样，不再是一个遥不可及的概念，而是能够真正改变人们生活的前沿技术。

随着国家对生物医药产业的重视和对基础研究的不断投入，中国与欧美发达国家在生物医学领域的差距正在逐渐缩小，尤其是在诸如小核酸制药、CAR-T疗法、CRISPR基因治疗等前沿生物学领域，中国更是已经走在世界前列，“核酸制药”、“生物医疗”等新兴概念也开始越来越多地出现在人们的视野中。尽管总体上中国的生物医学仍然落后于发达国家几年甚至十几年，但这股强劲的发展势头，已经开始为人们的生活带来意想不到的变革。

强势崛起的小核酸制药

小核酸药物是一种利用小核酸分子实现对受试者体内特定靶基因表达进行调控的基因治疗药物，其原理是利用特定的递送方式将一段十几到几十个碱基的单链或双链小核酸分子导入组织中的靶细胞内，沉默或修饰与小核酸分子具有同源序列的靶基因表达。小核酸药物能够从mRNA水平上调控蛋白的形成，因此理论上能够靶向任何感兴趣的靶点。

目前主要的小核酸药物开发平台有反义核酸平台、siRNA平台和miRNA平台等。

反义核酸平台

反义核酸平台是发展历史最久，也是成果最多的平台。目前全球已上市和临床在研反义核酸药物已达38种，包括去年9月上市的杜氏肌营养不良（DMD）治疗药物Eteplirsen和12月上市的脊髓性肌萎缩（SMA）治疗药物Spinraza。Spinraza被认为是第一个重磅小核酸药物，有望挽救数以万计的SMA儿童患者的生命，同时为开发公司带来数十亿美元的回报。

siRNA平台

siRNA平台是目前发展最快的小核酸制药平台，虽然暂时还没有相关药物上市，但临床上已有30多种siRNA药物处于在研状态，其中4种已进入临床Ⅲ期，分别是Alnylam的Patisiran、Quark的QPI-1007和QPI-1002、以及Sylentis的SYL1001。其中，QPI-1007在国内市场由Quark与瑞博生物合作开发，这是国内第一个获得临床批件的小核酸药物，而世界上第一个siRNA药物则有望在2018年上市。

miRNA平台

miRNA平台的开发进程相对较缓，目前有7种miRNA药物处于临床研究阶段，其中开发进展较快的是Regulus的RG-012和Roche的Miravirsen

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