白血病靶向药迎来新进展(靶向药物是未来肿瘤药物研发的主要方向吗？)

2016年09月24日讯 9月22日是国际慢粒日，慢粒这种常见的白血病再次成为社会各界关注的焦点。近年来，慢粒的治疗不断取得进展，为患者带来更多的信心与希望。今年美国临床肿瘤学大会上公布的诺华公司两个治疗慢粒的靶向药的停药研究数据引起广泛关注，患者非常关心什么时候可以停药、怎么停药等问题。

狮身人面像与口服靶向药

慢性髓系白血病，俗称“慢粒”，是一种常见的血液系统肿瘤，我国的年发病率约0.39--0.55/10万，占成人白血病的15%。中国的患者比西方国家更年轻化，中位发病年龄为45-50岁。

慢粒是一种悄悄袭来的白血病，一开始的症状大多没有特异性，常常表现为头晕、乏力、腹胀、体重减轻等；最明显的身体变化是脾脏增大、面色苍白等。有类似表现的朋友，要多加警惕，及时就医。

在过去很多年里，这个病的发展过程是这样的：一开始进展缓慢，5年左右，疾病进入加速急变期，肿瘤发展迅速，多种药物作用无效，病人很快去世……为了改变这种不幸局面，无数医学前辈进行了可歌可泣的学术接力，积极寻找病因和药物。

最初，学者们发现患者肿瘤细胞的22号染色体“缺了一条胳膊”，认为这就是慢粒发病的原因，并把这种染色体命名为“费城染色体”。后来发现22号染色体并不是“缺了一条胳膊”，而是和9号染色体交换了一部分遗传物质；也就是说9号染色体和22号染色体都从中间断开，断下来的东西，交叉互换以后又重新接上了 -- 好比一个人和一头狮子，各自的头和身体被断开，然后人头和狮子的身体接在了一起，狮子头和人的身体接在了一起。

狮身人面像堪称世界奇迹，但是染色体承载了人类的遗传物质，怎么能张冠李戴、胡拼乱凑呢？这自然是乱了套，要出大事（得白血病）。

为了对付这种血液里流动的“狮身人面兽”，专家们经过十几年的努力，终于诞生了可以口服的靶向药，攻击的靶子就是“费城染色体”；这个划时代的新药，就是后来轰动一时的伊马替尼。

这为慢粒患者带来福音，只需要早诊同时规范服药，慢粒患者也可像高血压、糖尿病患者一样正常工作生活。2009年，参与伊马替尼研发的Brian J. Druker教授等人，获得了“美国版诺贝尔奖”（拉斯克医学奖）

新药迭出，治疗目标升级

靶向药的确是一个划时代的解决方案，但随着时间推移，不断有病人出现耐药。靶向药裹住了“狮身人面兽”的手脚，一段时间里，它的确老实了，不再张牙舞爪；但是，日子久了，它还是会想方设法挣脱，卷土重来，人类就需要不断研发新药。

新药不断涌现，治疗效果也因此不断升级。如今学术界追求的目标，已经从生存时间，逐步加码到了持续细胞学缓解，持续分子生物学缓解，持续深度分子生物学缓解；也就是说，不仅病人要活的久，还要让患者血液里的“狮身人面兽”越来越少，甚至用仪器都测不到。

靶向药未必不能停，不过有前提

从2000年以后，靶向药的应用使慢粒患者的生存期与同龄人相近，这也意味着越来越多的患者需要长期、甚至终身服药。一方面，解决了生存问题后，患者对生活质量有了更高期待，另一方面，长期服药也为患者和家庭带来额外的经济开支。所以近年来，无治疗缓解（缩写TFR），即停药后疗效还能维持，成为医生和患者追求的更高治疗目标。关于一代药物伊马替尼治疗后获得长期深度分子学缓解的患者的停药研究不断涌现，已经充分证实了TFR的可行性。

今年美国临床肿瘤学大会上，二代药物治疗后患者TFR的可行性也获得证实，两项重要的欧洲临床研究ENESTfreedom和ENESTop（分别于2013年3月和2012年12月启动，均预计在2019年1月完成）带来了令人鼓舞的好消息，那就是：长期规范治疗的患者安全停药是有可能的。稳定达到MR4.5水平缓解且持续超过一年的患者中，有超过一半的患者可维持安全停药至少48周，其中190例成年慢粒慢性期患者经过43.5个月尼洛替尼治疗，维持MR4.5≥1年， 163例成年慢粒慢性期患者，经87.7个月治疗（包括>4周伊马替尼，序贯≥2年尼洛替尼，尼洛替尼中位治疗时间53.0个月），维持MR4.5≥1年。停药后患者需要规律的PCR监测，一旦发现主要分子学反应（MMR）丢失，就需要重新开始治疗；重启原剂量尼洛替尼治疗后，几乎所有患者都仍能很快重新获得分子学反应。

这对长期服药的病人而言，真是一个普大喜奔的好消息，但是停药是有前提的。

前提之一是：取得持续的深度分子学缓解！

目前，慢粒治疗可抵达的目标有四个水平：完全血液学反应，完全细胞遗传学反应，主要分子学反应，和深层分子学反应。治疗目标每上一层楼，意味着患者体内的白血病细胞降到更低水平，即血液里的 “狮身人面兽”更少了。

慢粒治疗目标升级

北京协和医院血液内科主任医师段明辉结合一张生动的图作出解释：只有持续达到第四个水平，即血液里的“狮身人面兽”很少很少的病人（最右侧的小人所示），才有希望尝试停药。而要想到达第四个水平（学名MR4.5），必须从治疗开始就将TFR设定为治疗目标，并为此做到规范治疗、规范监测，患者应当在治疗后的3、6、12个月及时进行定量PCR监测。

此外，中国目前的现状是，还没有医院能够可靠地检测标准化的MR4.5，MR4.5的标准化目前正在进行中，因此中国患者要想实现安全停药和无治疗缓解还有很长很长的路要走。即使在国外，停药也必需在严格管理的临床研究中进行尝试，患者不可擅自停药。

然而毕竟曙光在前头，患者可以做的是，制定目标、调整心态、规范治疗、定期监测，为迎接曙光做好准备吧。

靶向药物是未来肿瘤药物研发的主要方向吗？

靶向药物应该不会是未来肿瘤药物研发的主要方向，起码小分子靶向药不会是。目前上市的小分子靶向药物，格列卫算是最成功的一个吧，治疗CML疗效非常好。但是其他小分子靶向药，针对BRAF、MEK、EGFR等等的药物，基本上都会出现耐药。一般来说，这些药物，不管是激酶抑制剂、磷酸酶抑制剂、TKI等等，都是针对的靶点蛋白上某个特定的蛋白结合口袋，也就是几个氨基酸的特定位点。肿瘤自身的异质性和突变能力很强悍。一旦这些蛋白结合口袋出现变化，小分子的作用就会减弱甚至失效。

对于这些小分子靶向药的耐药，研发人员做的，要么是改进分子，要么几个靶点的抑制剂联用，要么去寻找新靶点，但是这些都不能从根本上解决问题，一旦靶点突变，耐药依然会出现。上面的内容应该是做小分子靶向抑制剂人的共识吧。我自己虽然做过一段时间的肿瘤药理研究，但是知识比较浅薄，以下都是我自己的拙见，有什么不对的地方欢迎大家批评指正。这几年免疫治疗的的概念非常火热，从CAR-T疗法到现在的PD-1/PD-L1单抗、CTLA-4单抗，都取得药物研发届的关注。特别是PD-1/PD-L1单抗，对这种药物敏感的病人基本上可以用治愈这个词了。和之前我们的关注点不同，免疫治疗是使用病人身体自己的力量来对抗肿瘤，激活机体的免疫系统以后，病人自身就可以为杀灭肿瘤的战场提供源源不断的弹药。这些免疫治疗的药物是靶向抑制剂远远达不到的。

慢性白血病能治愈么？如果靠药物维持最多能存活多少年？

白血病可分为急性和慢性。急性患者发病急，病程短，临床表现四大症状：出血、贫血、感染(发热)、浸润(白血病细胞在各组织中沉积所致，如肝脾、淋巴结大，骨痛等)。若不经过治疗，存活期一般不超过半年。甚至有的病例从诊断到死亡，只不过一周左右的时间，死亡主要原因是出血和感染。慢性患者起病隐匿，一般无特征性症状，常因体格检查发现脾大或因其它疾病而行血常规检查异常时才被发现。病程超过半年者，经过适当治疗其生存期一般为39—47个月，5年生存率在25%—50%。有的慢性淋巴细胞白血病可生存10—20年，死亡原因是急性变和骨髓衰竭。目前对白血病的治疗主要手段是化学疗法(简称化疗)。随着化疗方案和药物不断更新，其生存期已经明显延长。骨髓移植，是指在大剂量化疗和全身照射大量破坏患者的白血病细胞后，把健康人或自身已缓解的骨髓移植给患者，使其中造血干细胞持久地在患者骨髓腔分化增殖，从而恢复其正常造血和免疫功能的过程。它能最大限度杀伤白血病细胞，又可挽救大剂量化疗放疗对正常造血细胞的损害。骨髓移植是目前根治白血病的最先进的方法。有的病人一发现白血病，便急着要行骨髓移植，这是一种错误的看法，它只能在经积极治疗完全缓解后(临床上无白血病所致的症状和体征，血象正常、骨髓中白血病细胞≤5%)才能进行。它可分为自体(身)和同种异体移植，后者又分为同基因(同卵双胞胎)、同种异基因(HLA部分相同的同胞兄弟、姐妹或父母或子女)，其具体适应条件是：年龄：自体＜55岁，异体＜45岁，白血病完全缓解后；无感染灶，无其它严重的疾病；作异体骨髓移植前，需作组织配型和有关实验，以选择供者。自体骨髓移植后，由于骨髓中仍可能有白血病细胞，尚需间断化疗和定期复查以防复发。骨髓移植中对供者的身体无何影响，随着骨髓移植手段不断改进，白血病者长期生存有待实现。异体移植由于存在移植排斥和移植物抗宿主反应，危险性较高，但一旦成功其效果较自体移植好。因此白血病完全缓解后，应尽早行移植。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/142096.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: EASD,2016：诺和诺德sema···

下一篇: 29批次药品不合格,,,我们应该怎么···