登录
首页 >> 健康生活

如何降低药物成本,快速开发出廉价的高效药物疗法?

夕阳红 2023-08-16 08:17:36

2016年09月24日讯 几乎所有的新药都是由制药工业所发现的,而且新药的发现过程也是一个非常昂贵的过程,其需要预先进行大量的投资,因此投资者往往就需要担保、秘密以及专利来保护他们的成果。目前的这种金融模型是制药行业的主要约束,药物市场较小往往不会被优先考虑,而且和不明确的基础科学的研究领域往往被认为存在一定风险。

让人们惊讶的是为何目前没有治疗埃博拉或寨卡的药物,在疫情爆发之前,这些疾病并没有引起盈利行业的主要关注;近日,一项刊登在国际杂志ACS Central Science上的研究报告就指出,在正确的投资背景下,一种开放资源的药物发现系统或许就能够同传统制药行业来进行药物开发的竞争,而这种新型的药物发现系统就基于科学家们在公共领域内实时对研究信息进行分享。

保密vs公开

保密往往会严重影响研究过程和效率,不同的竞争团队往往并不知道对方的研究成果,而且相关领域的专家也很少彼此交流,从而就会产生许多不必要的重复结果。目前有很多研究团队都在寻求计划来获取竞争对手的“死角”,相比较而言,由联合团体开发的开放资源计划或许就能够分享相关的信息,而且相互学习往往是能够最快互通信息的方式。

能够通过别人的基础研究对相同问题再进行深入探究往往能够实现生产力跳跃式的飞跃,贡献者往往可以迅速发现问题,并且根据需要加入和离开一个研究团队;开放资源产品的例子就比如是手机上的安卓系统,或者是我们电脑上的Firefox和Chrome浏览器一样,诸如这样的创新性产品往往具有一定的市场导向。

通过实时互相协作,我们就能够在较短的时间内开发出具有强大功能且价格低廉的产品,而且这些产品属于联合团队所有,而不并不属于团队中的任何个体。

打开药物开发的大门

研究者的一项最新研究解释了如何利用开放资源的原则来寻找抵御疟疾的新型药物;研究者的目的就是使得团队中的任何一个人都能够解决我们人类目前面临的健康问题,当然研究团队包括教授、制药专家、学生等。作为疟疾开放资源研究团队中的一员,研究者调查了多种化学制剂在杀灭疟原虫上的作用,同时他们还利用了开放资源的研究框架来进行研究。任何人都能够参与、所有的想法和数据都必须放入公共资源库中,而且也并没有任何专利,实验室的笔记本电脑也并不会放在上锁的实验室中,而是会实时在网上更新资料。

研究者表示,这些分子或许具有极大的潜力,但最终他们却并没有采取任何措施进一步研究,因为这些分子的可溶性存在一些问题,而且研究者也并不清楚其在血液中能够保持多久的活性。但尽管如此,研究者决定转向其它的潜在药物开发领域,公共资源数据库就确保了如果任何一个人有想法了都可以继续深入研究一些未解决的问题。

当然了,制药工业领域的专家们也会进行一些实验并且给出宝贵的建议,学生们也会贡献出新型的分子和他们的想法;研究者表示,开放会议中的决策都会在网上进行记录,所有的细节和信息都是可见的,因此这对于任何人重复研究或者采用类似的模型用于不同目的的研究都将会是非常简单的。

为何每个人都不会这样做?

当我们将一种分子转向市场,这个过程就会变得非常昂贵,同时又会存在一个问题:谁将会为其买单?发现一种药物的成本是26亿美元,有些人可能会对此进行争辩,当然这还取决于疾病自身,也有人认为,花费20分之一的成本就能够发现治疗疟疾的新药。

疟疾开放资源数据研究团队目前正在寻找更加高效的药物开发阶段来寻找具有潜力的药物分子,而且不断有研究团队投入其中进行研究;如果最终药物获批的话还需要进行多种临床试验来证实其疗效,但研究者并不清楚谁该为开发过程来买单?在此之前还没有人利用过开放资源数据库中的药物来进行研究。

然而目前有很多其它的方式能够资助药物开发,比如开发脊髓灰质炎疫苗的研究就是通过美国畸形儿基金会来进行资助的。如果我们能够以一种开放资源的方式来进行研究,我们就能够招募病人进行临床试验,同时也并不会隐藏临床试验的一些不利的数据,因为所有的研究数据对于任何人都是可见的。政府、慈善家和企业家都将会非常感兴趣进行新型药物的开发,而开放资源的计划也将会考虑对优秀团队进行组装,同时发挥其最大的研究价值。

开放资源的药物开发所需要的并不局限于几乎没有市场的药物,相反其却会变成一种新方法来帮助研究者开发治疗一系列疾病的药物,比如抗微生物耐药性的药物或者治疗罕见癌症的药物等。最后研究者相信,在正确的投资下,开放型的资源数据库将会为传统的制药工业提供更多的数据和信息来帮其进行新型药物的开发,并且为其提供更多独特的竞争机会。

人工智能在药物研发中的应用(上):AI与制药场景如何相互“适配”?

近年来,人工智能(AI)已经被广泛应用于多个行业,彻底改变了 社会 生活的许多领域。

在制药这一传统行业,AI也已经有了诸多应用。AI逐渐应用于药物发现的靶点发现,虚拟筛选,化合物设计与合成,ADME-T性质和理化性质预测,药物临床试验设计、管理、患者招募,药物警戒应用和真实世界证据生成等多个流程和环节。

那么,AI应用于制药的逻辑是什么?AI会如何改变药物研发?如何应对制药行业的效率挑战?本文分为上下篇,本篇重点介绍AI在制药行业多场景中展开及面临的挑战。

制药受困

从制药行业的困境说起。


在过去的数十年里,许多科学、技术和管理因素都取得了巨大进步,这有助于提高药物研发的生产率(R&D)。然而,自1950年以来,每10亿美元研发投入获得批准的新药数量几乎每9年减少一半,该趋势在60年间非常稳定,被称为制药行业的反摩尔定律(Eroom’s Law)。新药的开发成本越来越高,药物研发面临着严重的生产力危机。


对于反摩尔定律主要有三种解释,即低垂果实假设(好摘的果子被摘走了)、监管障碍假设(新药申报的监管要求不断增高)、研发模式问题。前两种解释都是客观事实难以改变,那么,是否有更好的药物研发模式?这是制药行业一直在思考的问题。


制药行业在遭遇生产力困境的同时,也面临着数据困境。


随着全 社会 数字化信息化的快速推进、药物研发设备的升级和长期的积累,可用的药物研发数据越来越多,以至于在一定时间范围内无法使用常规方法和软件工具分析和处理所有数据。传统的统计学在浩瀚的大数据面前越来越力不从心。制药企业正在经历数字化转型,大量的数据产生。于是,日益增长的数据处理的需求,与现有数据分析能力之间的矛盾,推动制药行业寻求新出路。



AI的橄榄枝

2016年3月,AI程序AlphaGo大胜韩国著名棋手李世石,是AI发展 历史 上的里程碑事件。这一事件加快了AI在 社会 生活多个领域的 探索 和应用,也让制药行业看到了提高药物研发生产率的希望。2016年后,AI在制药行业的技术测试大量开展。实验科学不再是唯一选项,以数据为中心的药物发现逐渐走上舞台。


在随后的几年时间里,AI制药逐渐 "升温",概念验证研究持续不断、大量的资本涌入AI驱动的生物技术初创公司、制药公司与AI生物技术公司和AI技术供应商之间的合作越来越多。一些领先的制药公司的高管认为,AI不仅仅是一个先导化合物发现的工具,而且是一个促进生物学研究、发现新的生物靶点和开发新的疾病模型的更通用的工具。



AI在制药的多场景中展开

数年间,AI已经被尝试应用于药物研发的几乎所有流程和环节,主要有以下方面:


//靶点确认

靶点确认是药物开发中的关键步骤,也是最复杂的步骤之一。目前已知的药物靶点绝大多数为蛋白质,通过机器学习的方法,从蛋白质原始信息中提取特征,构建准确稳定的模型进行功能的推断、预测和分类,已经成为靶点研究的重要手段。从患者的样本中、海量的生物医学资料中提取基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多组学数据,借助深度学习来分析非疾病和疾病状态之间的差异,也可用来发现对疾病有影响的蛋白质。


//基于表型的药物发现

在过去的三十多年里,基于靶点的药物发现都是药物发现的主要方法。近年来,基于表型的药物发现(直接使用生物系统进行新药筛选)受到关注。机器学习可以在表型筛选中将细胞表型与化合物作用方式联系起来,获得靶点、信号通路或遗传疾病关联的聚类。而AI强大的图像处理能力,能够将生物系统的所有形态特征整合,系统研究药物潜在的作用方式和信号通路,扩展对于疾病的生物学认识。


//分子生成

机器学习方法可以产生新的小分子。AI可以通过对海量的化合物或者药物分子的学习,获得化合物分子结构和成药性方面的规律,进而根据这些规律生成很多自然界从未存在过的化合物作为候选药物分子,有效构建拥有一定规模且高质量的分子库。


//化学反应设计

AI目前正在取得进展的化学领域之一是对化学反应和合成路线进行建模和预测。AI可以将分子结构映射为可以由机器学习算法处理的形式,根据已知化合物的结构,形成多条合成路线,并推荐最佳合成路线。反过来,在给定反应物的情况下,深度学习、迁移学习可以预测化学反应结果。AI还可用来 探索 新的化学反应。


//化合物筛选

AI能够对化合物的化学结构与生物活性之间的关系进行建模,预测化合物的作用机制。一个典型的例子是MIT的研究人员基于深度学习发现了新的抗生素。研究人员训练了一个能够预测具有抗菌活性的分子的深层神经网络,在几天内筛选超过 1 亿个化合物,根据模型的预测分数对化合物进行排名,最终确定了8种与已知抗生素在结构上差别较大的抗生素。


//ADMET性质预测

药代动力学性质不够理想,是临床研究阶段药物研发失败的主要原因之一。深度学习可以自动识别化合物的相关特征,评估数据集中多个ADMET参数之间的隐藏的关系和趋势,预测化合物的细胞渗透性和溶解性等性质。


//药物临床试验

新药开发中资金投入最多的阶段是临床试验阶段,AI在临床试验的设计、管理、患者招募方面皆有应用潜力。自然语言处理技术可从各种结构化和非结构化数据类型中提取信息,找到符合临床试验入组标准的受试者;也可用于关联各种大型数据集,找到变量之间的潜在关系,改进患者与试验的匹配情况。诺华已使用机器学习算法监控和管理所有的临床试验。


//药物警戒

AI将对传统的药物警戒带来冲击。随着监管要求的严格和患者安全意识的提高,药物警戒的工作量和成本大大增加。AI可以将药物不良反应从接收到报告的整个流程实现自动化,优化药物警戒的工作并降低成本。基于AI系统还有可能通过预测能力展开药物风险评估。


//真实世界研究

AI的进步提供了分析大型多维RWD(真实世界数据)的新策略。AI能够识别真实世界数据中的内在关联,生成新的假设,也能为临床试验提供新的信息。最新的一个案例是,AI通过分析真实世界数据,可以找出不会影响试验的总生存期的风险比的入组标准,从而扩大临床试验的人群范围。


AI在药物研发中的应用还包括 理化性质预测、药物重定向、制剂开发中的应用 等。



问题显现

AI在药物研发中的应用远非一帆风顺,归结起来,是AI如何与制药场景相互“适配”的问题。


对制药行业来说,走AI的路,就要穿AI的鞋。AI方法对于其适用对象的相关条件有诸多要求。如同传统药物研发需要配备必要的硬件设备和必要的环境设施(如科学仪器设备、实验室等),基于AI的药物研发需要配备数据、算法、算力,其中对数据的要求最为严格。


传统的药物研发以实验科学为主。数十年来,药物研发数据的记录、治理和储存都以实验为核心,根据实验的需求来调整,数据是实验的“附属”。而AI作为虚拟科学、计算科学和数据科学范畴内的方法,直接从数据入手,将数据放在第一位,对于数据的格式、标准、质量、数量都有内在的要求。在这样的情况下,AI直接使用传统药物研发模式的数据往往遇到困难。


对AI来说,进入制药的主场,就应当遵循制药的规律。比如,药物的开发是一个多维同步优化的过程,鉴于数据的规模和复杂性,基于AI的药物研发往往需要重写机器学习算法,而不是简单地调用。AI与制药这一传统行业的核心业务深度融合,需更深刻的行业理解力和更高的技术准确率。AI虽然已经可以从大量已知论文、实验数据中挖掘新的知识,改变了传统基于学术经验的研究方式,然而方法的准确性、可解释性、可重复性等还有待提高。


此外,传统的药物研发模式已有相对健全的监管政策、行业体系。作为一种新的模式,AI在制药行业的应用 探索 ,也需要相应的行业政策和体系来规范和引导。


文 智药邦 侯小龙

来源 中国食品药品网

药用植物资源的开发与利用有哪些?

(肖培根)

药用植物资源的开发利用,是为了充分发挥人的主观能动性,依靠先进的科学技术及各种有效措施,达到保证供应和合理利用此项资源防治疾病的目的。

它包括两个主要方面,即:如何有效地利用已供药用的植物资源,例如通过资源扩大、保护和促进其再生能力,改变或创造种质特性,不断提高产量和质量等方法手段,使之能充分满足医疗的需要;另一方面,通过调查和多学科的综合研究,不断地发现新的以及治疗价值更高的药用植物,使此项资源得以不断丰富和充实。这两者相辅相成,相互促进;更好地为人民保健事业服务。

药用植物资源的开发利用,从科研角度讲,可包括下述的一些内容。

一、区系调查、总结及规划

某地区人们所使用药用植物的种类总和,形成了该地区的药用植物区系。内容包括种类、蕴藏量、生产量、生态因子、更新途径、利用前途等,并针对具体情况,作出相应的规划,是做好资源开发利用的战略基础。在调查中,除了面上的调查外,还应突出重点,注意那些经济价值和医疗价值较大的种类,注意挖掘该地区内药用植物的独到使用经验(如民间秘方、验方等),为新药开发创造良好条件。

二、野生资源的保护及更新

通过调查,对一些野生资源数量较大的重要种类(例如甘草、黄芩、刺五加、穿龙薯芋等),需要采用人工保护措施及制订政策,促进这些药用植物的繁殖和更新能力,防止有繁衍能力的个体大量覆灭和生长地点生态环境的骤然破坏,可采取合理和有计划地采收、分片轮流封山以保证个体的恢复与发展,采用人工措施扩大个体的繁殖系数等。总起来说,这些技术措施应纳入地区的总体规划中去,以保证其顺利实施。

三、药用植物的引种、驯化及栽培

这是资源开发利用中保证资源数量及质量的最有效的一项措施。一批重要中药,例如人参、三七、黄连、当归、附子等,通过人工栽培,已逐步满足需求。近年来,通过摸清天麻的生活史和蜜环菌、共生萌发菌间的共生规律,使野生天麻的引种变为家栽获得了巨大的成功;通过对重要进口南药白豆蔻在我国云南、海南的引种驯化和大量栽培,已取得明显的经济与社会效益。尚有一些重要野生药用植物如肉苁蓉、锁阳、猪苓等,需要对它们的生活史、生物学特性、生态条件等做深入细致的调查和研究,促进人工大量栽培能够取得成功。

四、药用资源的扩大与利用

目前较广泛采用的方法,是以能代表该植物疗效的主要有效成分或部分作为指标,从亲缘相近而且资源丰富的植物类群去扩大资源,或从扩大药用部位着手使资源能够得到充分利用。

前者如从进口药的同科属相近的国产植物中,通过植物、生药、化学、药理以及临床等多学科的比较研究,已成功地从我国植物区系中找到了安息香、马钱子、沉香、胡黄连、大风子、蛇根木等进口药的国产资源。

又如对生产激素的甾体原料植物,以薯蓣皂甙元等甾体皂甙元为指标,从我国植物区系中,找到薯蓣属(Dioscorea)根茎组(Sect.Stenophora)多种植物的根茎含有高含量的甾体皂甙元,其中盾叶薯蓣(D.zingiberensis)的含量为1.05—16.15%,穿龙薯蓣(D.nipponica)为1.36—4.60%,三角叶薯蓣(D.deltoidea)为1.80—5.40%,均可作为制造激素类药物的理想原料。

这方面的需求也促进了对药用类群的深入研究,如对莨菪类、人参属、乌头属、大黄属、丹参属、元胡属、细辛属等的研究。

扩大药用部位和药用植物原料的综合利用,使资源能够物尽其用。前者如已开展从利用钩藤(Uncaria rhynchophylla)的钩扩大利用到茎,从仅利用砂仁(Amomum villosum)的果实扩大利用到叶以提制砂仁挥发油。后者如对山莨菪(Scopolia tangutica),已开始综合利用阿托品、东莨菪碱、樟柳碱、后马托品及红古豆碱等多种成分;细叶小檗(Berberis poiretii)除利用小檗碱(berberine)外,也已开始利用另一种含量很高的成分——小檗胺(berbamine)。

五、通过半合成途径来扩大药用资源

这是资源利用中比较年轻但却具有广阔前途的领域。

一是用有机合成的方法,将植物中的某一成分改变为需要的药物。如元胡(Corydalis yanhusuo)中含镇痛有效成分延胡索乙素仅0.1—0.2%,如从黄藤(Fibraurea recisa)的茎提出巴马汀,再经氢化为延胡索乙素则可大大提高生产量并降低成本。

二是用有机合成并结合药理和临床,改造植物中某些有效成分的结构,以获得高效、低毒或生物利用度更高的药物。如从丹参(Salvia miltiorrhiza)中提取的丹参酮ⅡA,经过磺化后,可以大大增加水溶性,从而可获得更好疗效。又如秋水仙碱(colchicine)经氢氧化铵水解得到秋水仙酰胺(colchicine amide),毒性降低,抗癌谱更广而且安全范围也较大。

六、资源开发中生物技术的应用

例如药用植物的组织培养,是用植物的组织或细胞,通过无菌离体培养产生愈伤组织,经诱导分化成完整的植株或产生有效成分的方法。由于它具有生长迅速、生产周期短,而且可以采用工业化的大生产,所以日益受到重视。贵重中药人参和常用中药紫草等,通过组织培养,已能获得较大数量的人参皂甙及紫草素等,可望进入实际大生产的实用阶段。

通过采用快速繁殖、细胞融合、杂交选育等生物技术,将能产生许多疗效更好、毒副作用更小而且产量和质量都较传统生产方法高得多的药用植物新品种。

我国在生物新技术的应用方面,起步稍晚,但这个领域将有十分光明的前景。

七、药用植物资源的二级开发

当我们采用生物及农业的方法将药用植物个体的产量和质量获得大幅度增长的一级开发取得成功后,必须同步积极开展以工业手段为主的二级开发,促使药用原料植物和药材能再次加工制造为适宜的成药、药品或其它制成品(如保健食品、保健饮料及美容品等)。

八、新药用植物资源的开发和研究

药用植物资源利用中的一个极为重要的内容,便是要从本地的植物区系中,不断去发现具有卓效的新药用植物资源。

我国是使用中草药历史悠久的国家,在长期实践中积累了丰富的传统药物学方面的知识,有计划地调查总结这方面的经验,并采用多学科、现代科学手段加以发扬、提高,这不但对开发药用植物资源具有现实意义,而且对创造我国的新医药学也有重大价值。这方面我国已有不少成功的例子。

例如通过系统研究生长在青藏高原的藏药山莨菪(Scopolia tangutica),发现了两种新药山莨菪碱(anisodamine)和樟柳碱(anisodine)。它们除了具有明显的抗胆碱作用外,最近还发现具有良好的促进微循环方面的作用,已广泛地在临床上使用。

我国长白山区民间一位老农使用仙鹤草(Agrimonia pilosa)的冬芽驱除绦虫,疗效很好,经系统研究后,挖掘出驱绦作用很好的新药——鹤草酚(Agrimophol)。

又如从我国传统抗疟中药青蒿(Artemisia annua)中研制出一种抗疟有效成分和新药青蒿素,具有很好的抗疟效果,受到了国际上的重视。

九、药用植物资源开发的基础工作

这方面除了需建立药用植物标本馆、药用植物园以及药用植物数据库等工作外,还应特别强调对药用植物种质资源的保护与管理,因为种质的损失是不可挽回的,同时它又是未来育种工作所必不可少的物质基础。特别是珍贵中药材,不少是属于濒危种或渐危种,因此必须加强各植物园和自然保护区等在这方面的工作,如建立药用植物种子库和基因库等。

十、药用植物亲缘学在资源开发中的应用

为了更有效地开发利用药用植物资源,需要用多学科综合手段和基础理论指导,药用植物亲缘学在这方面可以发挥巨大的作用。它的主要任务是探索某一植物群中的植物亲缘关系,化学成分和疗效之间存在的内在规律,用以指导今后的实践。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/jiankang/142092.html.

声明: 我们致力于保护作者版权,注重分享,被刊用文章因无法核实真实出处,未能及时与作者取得联系,或有版权异议的,请联系管理员,我们会立即处理,本站部分文字与图片资源来自于网络,转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益,请立即通知我们(管理员邮箱:douchuanxin@foxmail.com),情况属实,我们会第一时间予以删除,并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇:

下一篇:

相关文章