超重磅！FDA批准美国市场首个阿达木单抗生物仿制药Amjevita

2016年09月26日讯 美国生物技术巨头安进（Amgen）生物仿制药管线近日在美国监管方面迎来重大喜讯。美国食品和药物管理局（FDA）已批准生物仿制药Amjevita（adalimumab-atto，阿达木单抗）用于艾伯维品牌药Humira（修美乐，通用名：adalimumab，阿达木单抗）全部的适应症。

此次批准，使Amjevita成为美国市场首个Humira生物仿制药，将用于全部7种炎症性疾病的治疗，包括：中度至重度类风湿性关节炎（RA）、中度至重度多关节型幼年特发性关节炎（pJIA）、银屑病关节炎（PS）、强直性脊柱炎（AS）、中度至重度慢性斑块型银屑病、成人中度至重度克罗恩病和中度至重度溃疡性结肠炎。

目前，尽管安进自身的几个重磅生物药也正面临着仿制威胁，但该公司也有着雄心勃勃的计划。去年，安进宣布正在开发9个重磅生物药的仿制药，并计划在2017年开始将产品推向市场。安进表示，这些产品最终将带来超过30亿美元的年销售额。

Amjevita便是9个资产中首个获得监管批准的产品，这也标志着该公司作为生物技术领域全球领导者在生物仿制药领域开启的新篇章。

Humira（阿达木单抗）是艾伯维的旗舰产品，该药是全球最畅销的处方药，年销售额接近150亿美元。目前有多家制药公司都在争相开发Humira的生物仿制药。安进于2015年11月底向FDA提交了Amjevita（ABP 501）的生物制品许可申请（BLA）。

Amjevita（ABP 501）的活性成分是一种抗TNF-α单克隆抗体，与adalimumab（阿达木单抗）具有相同的氨基酸序列。ABP 501具有adalimumab相同的药物剂型和剂量。

安进所提交的BLA，纳入了ABP 501的分析、临床及药代动力学数据。在中度至重度斑块型银屑病和中度至重度类风湿性关节炎中开展的III期比较性疗效和安全性研究，将ABP 501与Humira进行了对比。研究结果达到了ABP 501与Humira临床等效性的主要终点，ABP 501的安全性和免疫原性也与Humira相当。支持患者由Humira过渡至ABP 501的数据也已纳入所提交的BLA中。

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重组药物最大的一类是重组人促红细胞生成素，近5年销售总额近430亿美元；以后依次是重组胰岛素（除“重磅炸弹”外，总销售额用Novo Nordisk的相应产品销售额进行调整，因为该公司占有胰岛素市场的近50%份额）、β干扰素、GM-CSF、融合蛋白Enbrel以及α干扰素（图2）。由于重组血浆蛋白中没有单一“重磅炸弹”，所以没有列入“重磅炸弹”中进行比较，但其在2005年的总销售额已达到30亿美元[18，21-23]。

图2：2001-2005年“重磅炸弹”重组药物按类的销售情况。

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时隔5年，占市场前3位的重组药物名次没有发生变化，只是由于Enbrel的快速增长导致各自的份额有所下降，Enbrel在2005年已上升至与GM-CSF并列第四名，α干扰素降至第六位。重组人促红细胞生成素的适应症已经从肾衰性贫血扩大至癌症或癌症化疗引起的贫血，并已有大量临床证据说明重组人促红细胞生成素能够促进癌症病人的生活质量[26]，其领头羊位置在未来5年将更加稳固。重组胰岛素占市场份额下降，但今年上市的肺吸入型胰岛素以及长效胰岛素和基础胰岛素等会支持市场不会下滑。β干扰素治疗MS将受到抗体药物和小分子药物的挑战，发展可能会受到抑制。GM-CSF在临床使用中能够有效降低癌症化疗导致的中性粒细胞下降引发的感染，长效GM-CSF Neulasta一个化疗疗程使用一次，医生和患者接受程度很高，市场份额增长将一步加快。Enbrel近5年增长幅度较大，但会受到抗体药物的有力挑战。α干扰素与利巴韦林联合治疗慢性病毒性肝炎疗效显著[10，12]，在获得肝炎大国日本批准后，其必会有更大的增长空间。明年，NovoSeven可望成为“重磅炸弹”，会带领重组血浆蛋白使整体市场份额格局有较大调整。其他类重组药物近5年内不会形成很大市场。

图3：2001和2005年重组药物分布比例的变化（左图为2001年）。

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二、研发趋势

重组药物的迅速发展有着必然性，但要持续发展，有几个问题必须解决或优化，包括生产载体与产量、基因工程改造和翻译后修饰以及用药途径。

1、生产载体与产量
生产能力不足已经成为重组药物发展的瓶颈。以Enbrel为例，在1998年上市6个月内仅美国销售就超过对全球整年需求的预计[27]，生产规模缺口很大。又如，HIV蛋白微球（microbicides）在局部使用可以防止HIV传播，但至今未进入临床研究，原因也是生产量不够 [28]。还有很多药物不仅发展中国家用不上，即便是发达国家也难以使用，估计有80%的血友病患者无药可用，主要是生产能力不足。生产能力不足也导致其价格不菲。
哺乳动物细胞和大肠杆菌（E.coli）是上市重组药物最主要的生产载体（见图4）。E.coli用于表达不需要翻译后修饰的重组药物，如胰岛素、生长激素、β干扰素和白细胞介素等。糖蛋白重组药物除刚批准上市的ATryn以外，全部在哺乳动物细胞中表达。Activase是第一个由哺乳动物细胞表达的上市重组药物，Epogen是第一个由哺乳动物细胞表达的“重磅炸弹”药。CHO细胞是最为常用的生产载体之一，其糖基化最近似人的糖基化结构，但糖基化产物是不均一的混合物。BHK细胞是第二常用的，另外，NSO、HEK-293和人视网膜细胞表达的蛋白也获得过批准。目前，哺乳动物细胞的产量亟待提高。上个世纪80年代，培养细胞密度最大达到2X106/ml，生产期7天，特异产物量为50mg/L。2004年的数据显示，细胞密度最大可达到10X106/ml，有效表达时间达到3周，表达量接近5g/L，是1980s的100倍[29]，现在世界上最大的细胞发酵罐达到2万升。哺乳动物细胞生产体系还需要解决的其他问题包括无血清培养基、延迟细胞凋亡和糖基化改进等[30]。酵母细胞虽然能够糖基化，但是与人的糖基化有很大差别，为高度木糖醇型，表达的重组药物在体内半衰期很短并有潜在的免疫反应。因此，该领域最可能取得的突破是“人源化”P.pastoris酵母[31]，能生产均一、与人糖基化相同的糖蛋白，靶蛋白的产量可达到15g/L，是哺乳细胞的3倍，对哺乳动物细胞表达体系形成有力挑战。

图4：上市重组药物生产载体的比例。

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另一个正在取得突破的是植物表达体系（molecular farming），植物糖基化免疫原性低，不易诱发过敏，但有可能改变一些糖蛋白的功能。目前已用于10多个重组药物候选者的表达，其中1个已进入II期临床[28]。该体系尚需解决的问题有，进一步提高表达产量、通过“人源化”改造糖基化结构以及评价生产体系对环境的影响。已经有了突破的转基因动物生产方式至少在近期不会成为主流，其问题在于转基因高等哺乳动物乳液蛋白糖基化仍有别于人，可能导致抗原性的变化。欧盟人用医学制品委员会（CHMP）曾对ATryn上市提出过反对意见，理由是临床例数太少。另外，美国Genzyme公司重组人酸性α-葡萄糖酶（商品名Myozyme），原本在转基因兔奶中生产，最终换为CHO细胞生产并获得FDA批准上市[20]。转基因鸡的蛋青也可高水平表达重组药物，但目前尚无任何一个转基因鸡制备的药物被批准，主要问题仍是糖基化问题。当然，如果药物是口服和局部使用，抗原性问题将可能被忽视。

2、重组药物的基因工程改造和翻译后修饰
高度纯化的重组蛋白与人内源蛋白相同或高度相似，能避免出现免疫反应。但有30%左右重组药物是经过基因工程改变或经过其他手段进行翻译后修饰的（图5），也有文献指出现有上市重组蛋白药物种基因改造率达38%。改变蛋白的结构的目的是为了优化其药代动力学，但又不能弱化其生物功能及产生新的抗原性。

图5：上市重组药物的基因改造或翻译后修饰的比例

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以重组人胰岛素为例，有多种基因工程改变序列的产品，主要是B28、B29和B30位的氨基酸改变。第一个经基因工程改变的重组人胰岛素为Lispro，是B28、B29之间的颠换，使产生双聚体和多聚体的可能性比野生型降低300倍[32]，可以更快地释放入机体，起到速效的作用。缺失突变体也比较常见，ReFacto（重组凝血因子VIII，2005年销售额2.5亿美元）就是缺失突变体[33]，对体内出现因子VIII抑制物的血友病患者有较好疗效。最近研究表明，Ankyrin重复（出现在erythrocytes等中，由33个氨基酸组成，有β折角反向平行和α螺旋）有助于加强重组药物靶标识别、膜蛋白的朝向性和稳定性[34]。但是，基因工程改变序列应非常谨慎，一些很小的变化就可能导致蛋白构象较大变化，从而诱发免疫反应。翻译后修饰主要包括脂化和PEG化。脂化是指将脂肪酸共价定点连接在蛋白上，从而增加药物与血清白蛋白的亲和力，延长在血清中的循环时间，发挥长效作用。PEG化分为单一PEG化和多点PEG化，通过降低血浆清除率、降低降解和受体介导的摄入，也能达到长效的目的，同时屏蔽抗原表位提高药物的安全性。PEG-干扰素α（Pegasys和PEG-Intron）和PEG-GCSF都是PEG化成功例子[35]。融合蛋白是指不同蛋白的不同功能域通过基因工程手段构建成一个蛋白，希望具有双功能或新的功能。虽然在这方面进行了大量的尝试，但是，25年来仅有3个被批准，提示其难度之大。外源蛋白更是只有1个成功例子。

3、给药途径的变革
绝大多数重组药物是注射给药或静脉途径，仅有2个是喷雾剂，如Pulmozyme即是一种液体喷雾剂。有些疾病如糖尿病、肾衰性贫血等都需要长期使用药物，注射或静脉途径的方式非常不便利，从而人们在给药途径上进行了大量的尝试。2006年，终于有了重大突破，Pfizre和Avents的肺吸入型胰岛素Exubera获得批准在美国和欧洲上市。作为干粉，肺吸入性剂型比液体喷雾剂稳定，剂量也好掌握。当然，Exubera 价格昂贵，以至英国有关部门拒绝使用，因为每周每个病人为此要多付出18美元。无论怎样，这将改变众多糖尿病患者的治疗方式，减除他们的痛苦，也激发了其它药物替代注射途径的研究热潮。我国有几家科研机构和公司研究透皮给药和肺吸入给药方式已经取得了可喜的进展。但是，应该指出，肺吸入型胰岛素在1999年就已经进入III期临床研究[36]，至今才获得批准，难度可想而知。在这方面，最大的技术难点是给药剂量的精确度和药物稳定性等。

三、重组药物面临的问题和挑战

有分析家把重组药物市场喻为美丽的蝴蝶。但是，蝴蝶能飞多久呢？又会如何演变？换句话，重组药物市场是否进入了成熟期？近10年再没有出现对市场有较大影响的新产品类别，R&D投入相对稳定（生物公司2002-2004年连续3年的R&D总额均稳定在150亿美元[37]）都是市场过于成熟的表现，将使持续发展受到限制，这是来自其自身的挑战。客观分析其他治疗技术的发展，我们认为重组药物市场在近期不会遇上真正意义上的挑战，但潜在的威胁确实存在。

1、其他治疗药物或方法对重组药物市场的挑战
重组药物的很多适应症是由于单基因或明确的简单原因造成的某个蛋白的缺乏或功能丧失，如血友病和I型糖尿病，非常适合基因治疗。设想一下，如果能在人体内可调控地表达重组药物的基因，重组药物市场将走向何处？基因治疗在短期内是否会较大地影响重组药物市场？事实是，从1989年起，约1140个基因治疗产品进入临床研究，仅有少数几个进入临床III期研究[20]，而且没有1个在美国和欧洲上市，并有许多因为临床研究出现意外死亡而终止。目前，世界上只有我国2003年11月批准上市了以人p53基因为基础的基因治疗“今又生”。美国同类产品早已进入3期临床，迟迟未能上市的原因是美国FDA批准的基础是5年存活率的变化，而我国是以肿瘤变小为批准依据的。基因治疗要在以下关键领域取得突破才可能大批量的进入市场：目标基因传送的特异性、稳定性、可控性和抗原性。可以预见，5-10年内基因治疗难以对重组药物形成有力挑战。干细胞诱导生成胰岛（样）细胞的方法也没有得到预期的进展，走向临床的路可能比基因治疗更为遥远。抗体药物或aptamer是以特异靶向结合和抑制被结合物为作用机理的，而绝大多数重组药物是以补充蛋白（功能）为作用机理的，所以无论是抗体药物还是aptamer仅会对抑制作用为机理的重组药物产生严重挑战，如Enbrel和β干扰素。

2、重组药物仿制药时代对重组药物市场格局的影响
目前药物市场的规则是：新药专利保护期过后，将有通用名药物上市，其价格是新药的15%左右，极大影响药物利润。如，连续5年的处方药销售亚军Zocor（小分子降血脂药）的专利保护今年到期，其通用名药将不仅影响Zocor的价格也将使降血脂药物整体价格下滑。有几种在1980s的重组药物已经丧失或即将丧失专利保护，预计未来5年将有价值100亿美元以上的重组药物将失去专利，会不会涌现出一批重组药物仿制药颠覆重组药物市场？欧洲在2006年首次批准了2个重组药物仿制药上市，为人生长激素的2个不同版本，Omnitrope和Valtropin，这是否预示重组药物仿制药时代的到来？实际上，重组药物的情况远比小分子药物复杂。欧洲有生长激素、Epo、GM-CSF和胰岛素仿制药物的指导原则，但是对结构和加工较为复杂的PEG蛋白和凝血因子还没有考虑。美国如何发展重组药物仿制药还存在很大争议，美FDA还没有发布有关的指导原则。最主要的考虑是安全性，与小分子药物不同，即使是同一个基因在同种细胞中表达并使用类似的加工方式，重组药物仿制药也难以保证与原创药完全相同。考虑生产成本和加工的复杂性，重组药物仿制药对现有市场的影响还不明显。但是，重组药物仿制药时代一定会到来，并会对重组药物市场格局产生重大影响。

3、临床安全存在风险因素
如同其他药物一样，重组药物也存在引发副作用的风险。首先，重组药物的功能并不是单一的，或者其作用程度很难精确控制，有可能导致严重的副作用。例如，有专家认为用重组促人红细胞生成素纠正癌症病人贫血的同时可能促进肿瘤的生长[26]。类似的，重组人生长激素会刺激肿瘤生长、增加血脂升高和糖尿病发病的风险。而应用tPA治疗“中风”会引起出血倾向，有研究提示与血清基质代谢蛋白酶9（MMP9）关系密切[33]。其次，患者出现针对重组药物抗体，原因主要是糖基化差异和改构产生的新抗原表位(尤其是T细胞表位)，其临床表现类型和程度难以预料。最为常见的是造成治疗效果不好甚至无效，严重时会出现致命合并症，如抗重组促人红细胞生成素抗体导致红细胞再障（RBCA）[6]，原因不明。临床安全风险是影响新药审批速度的直接因素，也势必会影响市场发展。

四、几点思考

虽然重组药物的发展面临挑战，但近期仍将以较快的速度发展，2020年前后有可能成为重组药物发展的分水岭，具体时间取决于自身的瓶颈问题是否能解决，替代疗法是否能够出现。无论如何，我们现在面临的可能是最后的发展机遇。我国重组蛋白研究非常普遍，任何一个有规模的研究机构都有基因克隆和突变的平台。许多制药企业也都有大规模细胞培养和纯化的体系，具备研发和生产重组药物的条件。但是，要抓住这次机会，必须冷静地分析形势，高起点地开展工作。

1、客观选择重组药物种类作为研发起点
重组人促红细胞生成素、胰岛素、β干扰素、GM-CSF、α干扰素、某些重组血浆蛋白等占领了重组药物绝大部分市场，近10年仅有Enbrel突破了上述蛋白种类。应该强调的是，重组药物的特征决定了这些蛋白种类是市场的主宰，是临床疗效和安全性以及市场潜力和规模的集中体现，“重磅炸药”的销售额占有重组药物市场的比重连年增大就是佐证。所以，要想得到市场的较大份额，选择上述类别的蛋白作为药物研究起点是合理的。重组人蛋白酶也有较好的发展机会。融合蛋白是重组药物中少有以特异靶向结合以及抑制为作用机理的，符合癌症、免疫性疾病的治疗发展趋势，然而，25年的经验告诉我们，融合蛋白成为治疗性蛋白的难度较大。外源蛋白由于抗原性问题要等待给药途径的突破，否则机会很小。

2、以基因工程或其他修饰方法改造现有重磅炸弹为突破口
我们不难发现，“重磅炸弹”中一半以上是经过改造的，“重磅炸弹”存在新旧产品的转变，比如，Neupogen向Neulasta转变；PEG-Intron A正在迅速取代Intron A，而Pegasys很快地遏制了PEG-Intron A的发展势头。这提示我们，尽管在市场相对成熟及饱和的情况下，“重磅炸弹”的突变体仍然有很大的机会。当然，这种机会源于我们对发病机理、蛋白质化学和生理功能的透彻理解，也必须有很好的技术平台对改变后的蛋白进行系统、准确的功能和安全评价。无疑的，改变“重磅炸弹”的给药途径，将站在重组药物市场的前沿，也会为未来的抗体药物市场提供平台。

3、在生产方式和效率上取得突破参与国际竞争
只有足够的生产能力才能够占领市场和使生产成本下降。但是，建一个大型哺乳动物细胞的生产基地，大约需要5年时间和2-4亿美元投资。所以，根据我国的具体条件，可以建立中等规模哺乳动物细胞培养基地，承包国际上“重磅炸弹”的生产，目前，承包加工占总生产能力的25%，也是一个大市场。同时，从酵母的糖基化改造、植物和转基因动物的表达体系构建入手，快速形成我国特有的优势，在国际竞争中脱颖而出。即使2020年前后重组药物被其他来疗法所取代或部分取代，所建立的生产平台仍可用于新抗体药物和重组疫苗的生产，整体效益是显著的。

最好卖的10个新药（附名单）

来源/医药经济报

作者/宋一宁

一文盘点销售强劲的重磅新药

上市的新药中，有些一经推出便备受市场欢迎，甚至改写竞争格局，而有些则出师不利，在日渐激烈的市场竞争中“哑火”。

根据麦肯锡（McKinsey＆Co.）2014年对2003-2009年上市新药所做的分析，大约2/3的新药在上市后第一年未能达到销售预期。发现新的安全问题、制造与供应遇到困难、医生不愿尝试新的选择、竞争对手获取先发优势、营销低效、公司动荡造成管理出现混乱，或者仅仅是上市时机不好，都有可能造成新药初战不顺，进而令其市场前景黯淡无光。

FiercePharma根据获批上市后前4个完整季度的销售额高低，汇总出2017年以来上市后开局最强的十大“最猛”新药。

需要注意的是，较高的初始速度并不能确保最远的射程，比如吉利德（Gilead）的丙肝（HCV）药物Epclusa，作为首个治疗6种主要形式HCV的抗病毒药，自2016年6月获批上市后6个月，其销售额就高达17.5亿美元，但随着整个HCV市场萎缩，Epclusa在2019年仅实现了19.7亿美元收入，与上年持平，较上市后头一年的势头相去甚远。

同样，上市后前4个季度表现平平的药物也可能随着市场的发展和业内认知的变化，产生极强的“后劲”。例如诺华（Novartis）的心力衰竭药物Entresto，甫一上市就遭到怀疑，医生亦不愿开具处方，所以尽管该药销售额预期高达数十亿美元，但在上市后第一个全年（2016年）仅收入1.7亿美元。但到了2019年，其销售额达到17.3亿美元，同比增长超70％。

01、Mavyret：

搭上丙肝市场高增长末班车

Mavyret全疗程仅需8周治疗，而其他同类丙肝药需要12周。为了进一步凸显竞争优势，艾伯维（AbbVie）为Mavyret定价时显著低于竞争对手7万～8万美元，仅为26400美元。

这使得Mavyret初期的销售增长十分顺利。仅在2018年第一季度，Mavyret便创造了8.94亿美元销售额，比预期高出60%。当时艾伯维首席执行官认为该增长势头将持续很长一段时间，会帮助其填补因阿达木单抗（Humira）销售滑坡而产生的缺口。

然而事不尽人愿，Mavyret所搭上的是丙肝领域快速增长的最后一列火车。随着现有患者迅速康复，该用药领域在2015年达到顶峰，全球销售额约为230亿美元，此后一直呈下降趋势。Mavyret销售额也在2018年后三季度出现销售滑坡。2019年，Mavyret全球销售额为28.9亿美元，同比下降16％。

与此同时，2019年吉利德针对其丙肝药推出了授权的仿制药，标价为24000美元，直接对标Mavyret，抢回了一部分市场份额。去年5月，Mavyret在中国获批，进入1000万丙肝患者的蓝海市场，或许会获得新的增长机会。

02、Biktarvy：

最成功的抗HIV新药

吉利德的抗HIV三合一复方新药Biktarvy在上市后的第2个完整季度中，便迅速成为美国抗HIV治疗领域的领跑者。从前4个完整季度的销售情况来看，Biktarvy是最成功的抗HIV新药，销售额达到19.4亿美元。

吉利德采用突破性的小包装，使该药总重量仅为275毫克，大大减轻患者服药的心理负担。与此相比，来自葛兰素史克（GSK）的竞争者Triumeq为每片950毫克。并且，Biktarvy显示出高耐药性屏障，几乎没有药物相互作用信号，且在临床试验中显示出比Triumeq更低的副作用发生率。

但是，Biktarvy真正的竞争对手不是传统的三药或四药组合。2017年底，美国FDA批准了GSK的首款两药HIV合剂Juluca（多替拉韦/利匹韦林），随后在2019年4月，GSK另一款针对新诊断患者的两药合剂Dovato（度鲁特韦/拉米呋啶）获批上市。GSK认为两药疗法可减少患者长期接触多种药物成分而发生潜在的药物相互作用和副作用，并长期保持较高的病毒抑制作用。

关于“两药”和“三药”孰优孰劣，目前还缺乏长期大样本临床证据支持。在市场表现上，2019年Juluca和Dovato的总销售额为5.26亿美元，而Biktarvy高达47.4亿美元，且仍在快速增长。

03、Ocrevus：

增势强劲 将遇强敌

多发性硬化症（MS）药物奥瑞珠单抗（Ocrevus）被誉为罗氏 历史 上最成功的药物，上市第一年就在该领域取得了一席之地。这是首个用于难以治疗的原发性MS药物，其在复发性MS头对头试验中击败过默沙东（MSD）的Rebif，且比后者定价低25%。

罗氏的低价策略得到了回报，Ocrevus上市后前12个月就已获得7%的市场份额，其中约70%来自使用其他药物的患者的替换用药。

进入2019年，尽管有新的竞争者进入市场，例如诺华的西尼莫德（Siponimod）和默沙东的克拉屈滨（Cladribin），但罗氏的Ocrevus增长势头依然强劲。其全年销售额比2018年增长57%，达到37.1亿瑞士法郎。

未来，Ocrevus很快会面临诺华（Novartis）奥法木单抗（ofatumumab）的竞争，后者在降低复发率和减缓疾病复发以及致残方面超过赛诺菲（Sanofi）的Aubagio，并且口服给药的方式便于患者自我管理，这相对于注射给药的Ocrevus来说，或形成一定优势。

04、Shingrix：

太畅销以致产能不足

2017年以前，默沙东的Zostavax在带状疱疹预防方面占据了市场主导地位，而GSK的Shingrix一经推出，便打破了原有的市场格局。在上市12个月内便近乎跨过“重磅炸弹”门槛，且此后一直保持增长势头。

2018年3月中旬，即上市后仅5个月，Shingrix已经占据美国带状疱疹疫苗90%以上的市场。根据GSK的数据，到2018年底其市场占有率已经达到98%。

Shingrix巨大的市场需求不仅令业界备感惊讶，甚至GSK也措手不及。在2018年中期，Shingrix开始供不应求，GSK不得不限制订单并暂停其广告宣传。在产能严重拖后腿的情况下，Shingrix 2019年第四季度销售额同比增长一倍以上，达5.32亿英镑。

GSK目前正在着手建造新的生产基地，其透露，在新产能投入市场之前，Shingrix在2020年进一步销售增长的空间有限。

05、Spinraza：

与基因疗法争夺SMA市场

Spinraza用于治疗脊髓性肌萎缩症（SMA），尽管每次注射价格高达12.5万美元，且患者在一开始需要隔14天、30天分别注射第一和第二针，然后每四个月注射一次，这样昂贵的定价引发了外界争议。但到2017年第二季度，该药销售额达到2.03亿美元，几乎是业内预测的3倍。

而随着参与治疗的患者纷纷进入剂量维持阶段，Spinraza的热度明显消退，在2017年第三季度销售额微跌至1.98亿美元。随后，该药受到诺华基因疗法Zolgensma的挤压，后者虽然更是“天价”，但一次给药即可终生治愈。

06、Skyrizi：

即将跻身“重磅炸弹”

虽然艾伯维的银屑病药物Skyrizi并非首款进入市场的IL-23抑制剂，但对强生（Johnson & Johnson）的IL-12/23双抗特诺雅（Tremfya）与诺华的IL-17A抑制剂可善挺（Cosentyx）“后发制人”。Skyrizi在市场上快速上量，无疑对于艾伯维填补因Humira销售下滑造成的缺口有着重要意义。

Skyrizi的市场竞争优势之一是给药频率较低，只需在治疗开始时每隔一个月给药，两次后即可每隔12周注射一次。其临床数据亦令人信服，在Ⅲ期临床研究中，80%的患者身上90%的病变皮肤可在一年内恢复正常，60%的患者全身皮肤都会恢复 健康 。在长期的追踪研究中，发现72%的患者全身病变皮肤会在两年内恢复正常。

在2020年第一季度，Skyrizi销售额达到3亿美元，今年全年销售额或轻松超过10亿美元，一举进入“重磅炸弹”行列。艾伯维如今在致力于扩展Skyrizi的适应症标签，持续打开市场。

07、Zolgensma：

创新支付方式的“天价药”

诺华单剂200万美元的Zolgensma是目前最贵的药物，上市后该药也遭到涉嫌数据操作的指控，且诺华迟迟不能报告其内部调查结果，又加上相关高管陆续离职，令整个事件变得扑朔迷离。FDA也因此推迟了对Zolgensma部分临床试验的批准。

虽然出现波折，但许多患者证实了Zolgensma是一种极为有效的疗法，仅需一次注射即可使其在运动能力方面出现显著改善。诺华也为药品支付方提供了基于治疗结果的协议，当且仅当药物起作用，支付方才需要在5年间完成总治疗费用的支付。目前该协议已经覆盖90%的商业医疗保险患者。Zolgensma的销售额也高于分析师预期，2019年6个月总收入就达到3.61亿美元。

08、Ozempic：

欲改写GLP-1药物市场格局

对于老牌糖尿病药物生产企业诺和诺德（Novo Nordisk）来说，索马鲁肽（Ozempic）是一个“承前启后”的产品，它承担者夺回老药GLP-1激动剂利拉鲁肽（Victoza）所失去的市场份额，以及为新上市的口服索马鲁肽（Rybelsus）争取市场的任务。在Ozempic上市之前，GLP-1激动剂市场主要被礼来（Eli Lilly）每周注射一次的度拉鲁肽（Trulicity）把持。

临床数据显示，Ozempic不仅可以降低血糖水平，比默沙东的DPP-4抑制剂西他列汀（Januvia）、阿斯利康的GLP-1激动剂艾塞那肽（Bydureon）效果更为明显，还有帮助患者减轻体重的作用。数据还显示Ozempic令患者中风风险降低39%，心血管事件总体风险降低26%，有望成为新一代的治疗标准。

2018年第三季度，Ozempic在美国2型糖尿病处方药领域获得主导地位，到2018年底，其销量正式超过Victoza。到了2019年，Ozempic在美国的市场占有率达到37%，目前，诺和诺德正在将营销重点放在市场上首款口服GLP-1激动剂Rybelsus上。

09、Tremfya：

数据优异助销售上量

强生本身拥有TNF抗体药物英夫利西单抗（Remicade）和IL-12/23抑制剂乌司奴单抗（Stelara），但尽管如此，Tremfya还是在皮肤抗炎领域发挥出了极大经济效益，可见该领域空间依旧巨大。

相关数据显示，Tremfya治疗中度至重度斑块性牛皮癣具有显著疗效，到第16周时，10例经治疗患者中至少有7例获得至少90%的 健康 皮肤，效果优于艾伯维的Humira。并且在一项头对头试验中，击败了诺华牛皮癣药物苏金单抗（Cosentyx）。得益于这些良好数据，Tremfya上市一年便获得4.16亿美元的收入。

不过，在礼来的一项治疗中度至重度斑块型银屑病的临床试验中，其银屑病药物Taltz击败了Tremfya，在用药12周内获得了更好的全身治疗效果，达到了其主要研究重点，或在今年获得FDA和EMA的扩适应症批准。

10、Dupixent：

“良心价”快速开发患者群

Dupixent是一种全人源化单克隆抗体，可抑制IL-4和IL-13的信号传导，也是唯一被批准用于6~11岁中度至重度特应性皮炎儿童群体的生物制剂。该药上市定价为37000美元，低于药物经济学研究所计算的成本效益阈值，受到外界好评。Dupixent上市后短短5周内，便获得了3500名临床患者，其增速远快于其他成功的皮肤科药物。在2017年第二季度，即上市后第一个完整季度中，Dupixent便获得了8500名患者买单，销售额超过1.18亿欧元。

到2019年底，Dupixent的销售额同比增长151％，达到20.7亿欧元（23.2亿美元）。据EvaluatePharma预测，2020年其销售额可能达到34亿美元。

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