研究发现修改血液干细胞基因可治疗黑色素瘤

据美国物理学家组织网报道，美国科学家首次通过实验证明，可以在活的生物体体内对血液干细胞进行基因修改，让其变成“癌症杀手”――t细胞，使用该方法治疗人类黑色素瘤的治愈率高达40%。研究发表在近日出版的《美国国家科学院院刊》上。

加州大学洛杉矶分校癌症和干细胞研究中心的科学家在该校医学、微生物学、分子遗传学教授杰罗姆?扎克的领导下，从一位黑色素瘤病患体内提取出t细胞受体（其能找出被黑色素瘤表达的抗原）的基因，并用一个病毒载体将该基因引入人体血液干细胞的细胞核中，对血液干细胞进行了遗传修改。随后，他们将经过遗传修改的血液干细胞置于人的胸腺组织中，并将其移入老鼠体内，以便研究在一个活的生物体内人的免疫系统对黑色素瘤的反应。结果发现，大约6周后，经过遗传修改的血液干细胞发育为大量成熟的能有效对付黑色素瘤的t细胞。

该研究的第一作者、扎克实验室的研究员迪米特里奥斯?凡塔克斯表示，这些基因会同细胞的dna（脱氧核糖核酸）合为一体并永久并入血液干细胞中，从理论上来说，这意味着这些血液干细胞能在需要时产生无限多的t细胞来对抗黑色素瘤。而且，少许干细胞就能变为一个t细胞“军队”，在黑色素瘤出现时作出反击。

科学家们将两种黑色素瘤移入9只实验老鼠体内：一种能表达可吸引经过遗传修改的t细胞的抗原；另一种则不能表达该抗原。随后，他们观察了肿瘤大小的变化，并使用正电子放射断层造影术（pet）监测了癌症的代谢活动，结果发现，有4只老鼠体内表达抗原的黑色素瘤被完全清除，其它5只老鼠体内表达抗原的黑色素瘤也变小了。

扎克表示，科学家们可以对t细胞进行遗传修改来对抗疾病，但在多数情况下，t细胞的功效并不持久，需要源源不断地提供更多经过遗传修改的t细胞。而最新方法则通过对血液干细胞进行遗传修改来产生t细胞，可以在需要的时候产生大量“新鲜”的抗癌细胞，也有望确保癌症不复发，因此，这种对免疫系统进行遗传修改的方法意义重大。

该研究团队接下来准备进行临床试验以测试这种方法的效果。一个可能的方法是对周边t细胞和能够产生t细胞的血液干细胞同时进行遗传修改，让周边t细胞作为抗癌的“先锋官”，血液干细胞则作为第二波“勇士”，在前线t细胞慢慢失效时，接手进行战斗。扎克也希望这种对免疫系统进行遗传的方法可用于治疗乳腺癌等其他癌症。

研究：黑色素瘤与帕金森氏症两者互为因果关系？

《梅奥中心杂志》《Mayo Clinic Proceedings》的研究报告指出，黑色素瘤病人患帕金森病的机率较常人约高出4倍；而帕金森病人罹患黑色素瘤皮肤癌的机率也比一般人约高出4倍…..

学者利用医疗纪录资料库　大数据比对黑色素瘤与帕金森氏症的关系

黑色素瘤与帕金森氏症

黑色素瘤是皮肤癌的一种，它比其他形式的皮肤癌发病率要低很多，但却在皮肤癌死亡人数中占最大比例。黑色素瘤的最初症状是皮肤上的新斑点，或是痣在大小、形状或颜色上发生明显变化；而帕金森症是一种进行性脑功能障碍疾病，症状包括震颤、僵硬和行走困难。

研究人员透过特流行病学的医疗记录资料库分别比较黑色素瘤患者中罹患帕金森氏症的风险，及帕金森氏症患者中罹患黑色素瘤的风险。

黑色素瘤病人罹患帕金森氏症的风险

研究人员收集了1976年至2014年间，共3088受试者的资料；其中有半数为黑色素瘤患者，另一半则是没有黑色素瘤的常人，后来有43名黑色素瘤患者罹患帕金森氏症，另一组则是14例，经过生物统计研究，使用Cox的风险统计模型，发现与常人相比，黑色素瘤病人罹患帕金森氏症的风险增加了4.2倍。

帕金森氏症病人罹患黑色素瘤的风险

此外，研究人员也收集了1976年至2014年间，共3896名受试者的资料；其中有974位帕金森氏患者，另外2922位则无帕金森氏症。后来发现在帕金森氏患者中，有32人罹患黑色素瘤(其中的26个病例被发现，是先出现黑色素瘤再出现帕金森氏症)；在正常人中发现有63人罹患黑色素瘤。经过生物统计，Logistic回归分析模型后，发现与常人相比，帕金森氏患者罹患黑色素瘤的风险增加了3.8倍。

研究的第一作者Lauren Dalvin博士表示：「未来的研究，会聚焦在两种疾病的共同基因、免疫机制和环境风险。」

结果否定帕金森氏症药物左旋多巴胺(levodopa)引发黑色素瘤

研究人员指出，由于黑色素瘤及帕金森氏症之间有很强的关联性，所以，医师对其中一种疾病的治疗，需要注意是否引起另一种疾病的症状发生。因此，还建议医师向病人说明两疾病的关联性。

在10几年前，医学专家就推测黑色素瘤与帕金森氏症的关联性，有一些研究指出治疗帕金森氏症的药物-左旋多巴(levodopa)，可能会诱发恶性黑色素瘤的产生，但此次的研究则发现无论帕金森氏患者是否有使用左旋多巴治疗疾病，都会引起黑色素瘤，推翻过去的结果。

Lauren Dalvin博士：「如果我们能够确定帕金森氏病和黑色素瘤之间的联系的原因，我们将能够替患者和家属提供更有效的评估，疾病及用药之间所产生的风险。」

肿瘤3大研究方向之 纯粹肿瘤异质性探索

DOI: 10.1126/science.1254257

Broad研究所和麻省总医院(MGH)于2014年6月12日发表在Science上： Single-cell RNA-seq highlights intratumoral heterogeneity in primary glioblastoma

目前将胶质母细胞瘤分为4个亚型，在单细胞水平对不同分型的脑胶质瘤细胞进行瘤内异质性检测是本文的重点。

这是第一次对获取胶质母细胞瘤中的单个细胞展开大规模的研究 ，当时单细胞转录组还是相对较新的办法。利用流式细胞术的方法，对来自5位患者的脑胶质瘤细胞进行分选，检测了430个细胞的基因表达模式，揭示了：每个胶质母细胞瘤都包含来自多种癌症亚型的细胞，肿瘤之间这些细胞的分布各不相同。

doi: 10.1126/science.aad0501.

Broad研究所于2016年4月8日在Science上发表： Dissecting the multicellular ecosystem of metastatic melanoma by single-cell RNA-seq

对19名黑色素瘤病人的单细胞样本进行测序，共计4645个不同的肿瘤细胞；类型包括了恶性肿瘤细胞，免疫细胞，间质细胞和内皮细胞。发现：在同种肿瘤中的恶性细胞，其转录的异质性与细胞周期，空间分布和抗药性相关。单细胞转录组表达矩阵：GSE72056

doi: 10.1016/j.cell.2017.10.044

2017年12月发表在CELL杂志上，题目是： Single-Cell Transcriptomic Analysis of Primary and Metastatic Tumor Ecosystems in Head and Neck Cancer 。通讯作者为Itay Tirosh 、Derrick T. Lin 、 Aviv Regev、Bradley E. Bernstein

HNSCC 头颈部鳞状细胞癌是最常见的十大癌症之一，是一种与酒精和烟草暴露密切相关的具有异质性的上皮肿瘤，患者往往在晚期出现的淋巴结转移（LN)。实验使用 Smart-seq2 方法得到了：研究者对 18个头颈部鳞癌（HNSCC）患者（ 其中包含5对原发性肿瘤和淋巴结节转移配对样本）中分离得到的 6000个单细胞 进行大规模scRNA-seq分析【数据公布在 GSE103322】。实验验证用的是细胞系 Oral cavity HNSCC cell lines (Cal-27, SCC9, SCC4, SCC25, and JHU-006; all derived from male patients) 做了RNA-seq 数据。 创造了头颈部肿瘤的第一个细胞图谱，揭示了头颈部肿瘤及其转移的许多不同类型的细胞。

DOI: 10.1126/science.aai8478

美国麻省总院和Broad研究所合作，于2017年3月31日发表在Science上： Decoupling genetics, lineages, and microenvironment in IDH-mutant gliomas by single-cell RNA-seq

对 10例星形胶质瘤 样本中的9800个细胞和 6例少突胶质瘤 样本中的4300个细胞进行了单细胞RNA测序。再结合癌症基因组Atlas中的165例转录组数据。两种肿瘤都含有3种癌症细胞：非增殖性细胞（nonproliferating cells）、类神经干细胞（resemble neural stem）和祖细胞（progenitor cells）。结果表明两种脑肿瘤亚型起源于神经祖细胞的相同类型，由基因突变模式和其微环境的组成分而区分开。结果重新定义了两种密切相关胶质瘤的细胞组成，它们是以IDH基因突变为特征的星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤。

doi: 10.1002/hep.29778.

美国国家癌症中心Zheng H, Pomyen Y, Hernandez M O等于2018年7月发表在Hepatology上： Single‐cell analysis reveals cancer stem cell heterogeneity in hepatocellular carcinoma

肝细胞癌（HCC，hepatocellularcarcinoma）的肿瘤内分子异质性部分归因于肝癌干细胞（CSC，hepatic cancer stem cells）的存在。研究人员在 单细胞水平 （10X Chromium、SMART-seq）上 整合转录组学和功能分析 用以评估CSC的异质性程度。结果表明， CSC在单细胞水平上的表型、功能和转录均存在异质性，不同的CSC亚群具有不同的分子特征 。而且不同CSC亚群内的不同基因与HCC预后相关，并且彼此相互独立，表明 CSC异质性影响肿瘤内异质性和肿瘤进展 。

DOI: 10.1126/science.aat1699.

2018年8月英国剑桥大学、桑格研究所等在Science上发表： Single-cell transcriptomes from human kidneys reveal the cellular identity of renal tumors

探究了来自胎儿、儿童和成人肾脏的 72,501 个人肾肿瘤和正常组织的单细胞转录组，将儿童期Wilms肿瘤与特定的胎儿细胞类型相匹配，从而为Wilms肿瘤细胞是异常胎儿细胞的假设提供证据。在成人肾细胞癌中，对肿瘤组成的分析定义了癌症相关的正常细胞，并描绘了复杂的血管内皮生长因子（VEGF）信号转导通路。结果揭示了人类肾脏肿瘤的确切细胞特征和组成。

doi：10.1038/s41586-019-1373-2

2019年8月发表在nature上： A human liver cell atlas reveals heterogeneity and epithelial progenitors.

对来自9个人类捐赠者的正常肝脏组织内约10,000个单细胞进行了RNA测序,并构建了人类肝细胞图谱。首次揭示了未知的内皮细胞、Kupffer细胞和肝细胞的亚型，并对其中一些群体进行了转录区划分。证实了EPCAM+ 种群是异质的。EPCAM+ 种群包括肝细胞偏置种群、胆囊素种群以及具有强大双能性肝脏类器官转化潜力的TROP2int 祖细胞群体。单细胞转录组表达矩阵，数据公布在GSE124395

doi: 10.1016/j.cell.2019.06.024

哈佛医学院、博得研究所2019年8月8日 发表在cell上，题目是： An Integrative Model of Cellular States, Plasticity, and Genetics for Glioblastoma.

采用了包括 28个肿瘤的单细胞RNA测序 、 401个肿瘤基因组图谱(TCGA) 标本的大量遗传和表达分析、功能方法和单细胞谱系追踪的整合方法获得了胶质母细胞瘤细胞状态和遗传多样性的统一模型。发现胶质母细胞瘤中的恶性细胞 以四种主要的细胞状态存在 ，这些细胞状态概括了不同的神经细胞类型，受肿瘤微环境的影响。胶质母细胞瘤不同状态下细胞的相对频率不同，受CDK 4、EGFR和PDGFRA基因拷贝数扩增和NF1位点突变的影响。作者整合了胶质母细胞瘤恶性细胞程序，其可塑性以及其通过遗传驱动因素的调节，为胶质母细胞瘤研究提供了一个模型。

doi: 10.1158/2159-8290.CD-19-0094

2019年7月13日冷泉港实验室发表在Cancer Discov： Cross-species single-cell analysis of pancreatic ductal adenocarcinoma reveals antigen-presenting cancer-associated fibroblasts

癌症相关的成纤维细胞(CAFs)是胰腺导管腺癌(PDAC)进展和耐药的主要因素。文章对人和小鼠使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）将CAFs分为三个不同的亚群（myCAFs、iCAFs、apCAFs），确定每个亚群的特定功能和特征。证实了肌纤维母细胞CAFs(myCAFs)和炎症性CAFs(iCAFs)的存在，并定义了它们在体内的独特基因特征。描述了一种表达MHCⅡ类基因和CD 74基因、但不表达经典的共刺激分子的新的CAFs（抗原呈递CAFs），在模型系统中以抗原特异性方式激活CD4 + T细胞，证实了它们被推测的免疫调节能力。

DOI：10.1038/s41422-019-0195-y

Chinese Academy of Medical Science & Peking Union Medical College于2019年7月4日发表在Cell Research： Single-cell RNA-seq highlights intra-tumoral heterogeneity and malignant progression in pancreatic ductal adenocarcinoma

使用10× scRNA技术测序：【Case】 24例胰腺导管腺癌 （PDAC）（41986个细胞）；【Control】 胆管肿瘤和十二指肠肿瘤共3例，8例非恶性胰腺肿瘤患者 （15444个细胞），揭示了导管腺癌肿瘤微环境图谱特征；比较了实验组和对照组之间以及不同细胞类型之间细胞CNV水平的差异，发现相对于1型导管来说，2型导管是恶化程度较高的导管细胞；另外对两种导管细胞的marker进行免疫组化，发现通过单细胞测序鉴定出的marker基因可以作为临床中导管腺癌进程的分子标志物；伴随着导管的恶性化进程，导管高表达细胞增殖和细胞迁移相关的基因；基于上述挖掘到的恶性导管细胞的marker基因，作者进行TCGA数据挖掘，将178个PAAD病人分为4种类型；通过不同的靶点抑制剂作用实验发现CDK1可以作为一个比较好的潜在治疗靶点；增殖性导管细胞伴随着T细胞活化的缺失预示着较差的预后

doi: 10.1038/s41586-019-1434-6

美国圣犹大儿童研究医院和麻省总医院于2019年7月25日在Nature上发表： Resolving medulloblastoma cellular architechture by single-cell genomics 。

髓母细胞瘤是最为常见的恶性儿童脑瘤。2012年，国际上将髓母细胞瘤分为4种分子亚型：WNT型、SHH型、三型和四型。WNT和SHH的肿瘤也有较为确定的细胞起源，但是三型和四型的细胞起源却仍是个未知之谜。从目前的存活率来看，WNT亚型患者存活期较长，而三型和四型的存活期却明显偏短。通过将肿瘤细胞和发表的成熟脑细胞单细胞图谱进行比较，作者发现SHH型肿瘤和其已知的起源细胞，小脑颗粒神经祖细胞（GNP ）最为类似，而四型肿瘤和单极刷细胞（UBC）最为类似。

单细胞转录组测序技术检测了25个儿童髓母细胞瘤样品。 发现三型和四型的主要差异在于不同类型的细胞比例，并通过计算推测出三型和四型肿瘤的可能起源和致癌通路。

doi: 10.1038/s41467-019-11738-0.

美国杜克大学医学院的Jason W. Locasale、Ziwei Dai和Zhengtao Xiao于2019年8月21日发表在Nature Communications上： Metabolic landscape of the tumor microenvironment at single cell resolution

分析了来自两种代表性人类肿瘤的 9000多个单细胞 的代谢基因表达谱，包括 黑色素瘤和头颈癌 ，然后为评估该研究中单个肿瘤细胞的转录组图谱是否与常用组织样本的转录组图谱一致，研究人员将测序数据 与来自TCGA的RNA-seq数据进行了比较 。研究发现，该单细胞RNA-seq研究中的肿瘤样本与TCGA中的肿瘤样本大致相当。

首次在单细胞水平解析了肿瘤微环境中的细胞代谢基因表达谱，揭示了肿瘤代谢异质性在单细胞和组织水平上的显著差异。在肿瘤微环境中， 不同患者来源的肿瘤细胞拥有不同的代谢基因表达特征，但不同类型非肿瘤细胞的代谢基因表达并不受患者来源的影响 ，且不同细胞类型具有各自独特的基因表达特征。

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